Способ получения карбоксиалкеновых кислот

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению карбоксиалкеновых кислот ф-лы R200C CH2-CH-CR-COOR1, где R - фенил, тиенил, гиззолил или аминоизоксазолил, аминогиадолил, лминотиадиазолил, причем аминогруппа г.щищена бензилоксикарбонилом, трет-f угокси-карбонилом, формилом, хлор. шыилом; Ri, R2 одинаковые или разные - И. метил, этил, трет-бутил, бензил, дифенилметил, которые обладают антибактериальными свойствами. Цель - разработка способа получения соединений, обладающих указанным действием. Получение ведут из со единения ф-лы R-C(CHO)H-COORi. где R и Ri указаны выше, или его ацеталя и алкилиденфос- , форана ф-лы АгзР СН-СООР2, где Ra указано выше, в среде инертного растворителя при 50-120°С в течение 10 мин - 10 ч с последующим и случае необходимости снятием защитной для карбоксигруппы RI и R2 путем обработки кислотой.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ пО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

М

СР ф

«4

R6 g

R-C-COWV + ° -, в -соов (62) 3805283 / 04; 3935746/04 (21) 4028353/04 (22) 24.10.86 (23) 03.10.84; 06.08.85 (31) 186601/83; 18563/84 (32) 04.10.83; 03.02.84 (33) JP (46) 15.03.92. Ьюл. hh 10 (71) Сионоги Энд Ко. (J Р) (72) Есио Хамасима (J Р) (53) 547.794.3 (088.8) (56) Chemlsche Berlchte, 121, (2), 299, 1988.

Общая органическая химия. M.: Химия, 1983, т. 5. с. 114-124. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОКСИАЛКЕНОВЫХ КИСЛОТ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению карбоксиалкеновых кислот ф-лы

Изобретение касается способа получения новых карбоксиалкеновых кислот общей формулы

R-с — с ,.о и 0Rt ,.о снг-с ойг где R — фенил, тиенил, тиазолил или аминоизоксазолил, аминотиазолил, аминотиадиазолил, причем аминогруппа защищена бензилоксикарбонилом, трет-бутокси-карбонилом, формилом, хлорацетилом, Rq u Rz-одинаковые или разные и означают водород, метил, атил, трет-бутил, бензил, дифенилметил.,, ЯЦ,, 1720487 АЗ (я)з С 07 О 277/24, 285/08 () о,, 2

Rz00C СН2-СН=СК-СООВ1, где R — фенил, тиенил, гиазолил или аминоизоксазолил, аминотиазолил, аминотиадиазолил, причем аминогруппа з::.щищена бензилоксикарбонилом, трет-f угокси- карбонилом, формилом, хлораце илом; Вг, R2 — одинаковые или разные — Н, метил, атил, трет-бутил, бензил, дифенилметил, которые обладают энтибактериальными свойствами. Цель — разработка способа получения соединений, обладающих указанным действием. Получение ведут из соединения ф-лы R-C(CHO)H-СООН1. где R и Вг указаны выше, или его ацеталя и алкилиденфос-; форана ф-лы АгзР=СН-COÎR2, где R2 указано выше, в среде инертного растворителя при 50-120 С B течение 10 мин — 10 ч с последующим в случае необходимости снятием защитной для карбоксигруппы R t и В2 путем обрабо1ки кислотой.

Карбоксиалкеновые кислоты могут быть использованы в качестве промежуточного продукта для получения 7-бета-(карбоксиалконоиламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы

Цель изобретения — разработка удобного в препаративном отношении способа получения карбоксиалкеновых кислот общей формулы, используемых для получения новых антибактериальных средств, оказы1720487 силат (2) (2,13 г). Выход 87 . Данный продукт представляет собой смесь 39 цис и

61 транс геометрических изомеров, которые могут быть разделены после повторной

5 хроматографии.

Спектр И К (С Н С)з) т ;3410; 1730 см (транс), Спектр ИК (СНС!з) v;3400; 1730 см (цис).

10 (2) В раствор данного продукта (2) (1,16

r) в дихлорметане (10 ч) вводят анизол (2 ч.) и трифторуксусную кислоту (2 ч,), После перемешивания в течение 2 ч реакционная смесь концентрируется и остаточный про15 дукт концентрирования промывают смесью простого эфира и гексана, для удаления маточного раствора и в результате получают монобензиловый сложный эфир дикарбоновой кислоты (3), (6,76 г). Выход 89 . Эти

20 геометрические изомеры (цис:транс=1:3) могут быть разделены методом хроматографии с помощью Я!02 элюент Сбнб:е10Ас, 1;1, ЯМР-спектр (СОС)з — СОзОО) д:3.51

25 (д., J-7 Гц, 2Н); 5,13 (с., 2Н); 5,26 (с., 2Н);

7,06 (с„1Н); 7,0-7,5 (мс, 11Н) (транс).

ЯМР-спектр (СОС)з — СОэОО) д; 3,73 (д., !

=7 Гц, 2Н); 5,13 (с., 2Н); 7,10 (с., 1Н); 7,0 — 7,5 (м., 11H) (цис).

30 Аналогично примеру 1 сложный диэфир бутеновой кислоты, получают из соответствующего формилацетата с использованием тех же осложнений реагентов и растворителей при той же температуре при том же

35 времени реакции. Полученный сложный эфир, если это необходимо. полностью или частично деэтерифицируется с использованием обычных реагентов, например гидроокиси натрия для алкиловых сложных

40 эфиров и кислоты Льюиса (например, галогенида алюминия, титана, или олова) для трет-алкиловых или аралкиловых сложных эфиров, и в результате получают свободные кислоты.

45 Пример 2. 2-(5-бензилоксикарбониламино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)-4-бензилоксикарбонил-2-бутеновая кислота(7) )) С-СООН

3.9" с»а))н з СН-СНрСООСНрРЬ

50 (1) Раствор формилацетата (1) (1,94 г) и бензилоксикарбонилметилидентрифенилфосфорана (1,3 эквивалента) в диоксане или толуоле (8 ч) перемешивают в течение 1 ч или 6 ч при 80 или 120 С на водяной бане. 55

После охлаждения смесь концентрируют и остаточный продукт концентрирования очищают в хроматографической колонке с силикагелем, элюент СеН6:ЕтОАС,19:1, в результате чего получают пропендикарбок-)гCHzCOOCHPhz у

К

CbzNn З,„, Н -ССООСНР», ii I Ц сь2))н $ М СНОН (5)

) (; i — C- COOH

Sbz NH $ CHCH2COOCH2Ph (т) N CCOOCHP»z

A. ),(САИН $

CHzCOOCHzP» (6) вающих действие на аэробные граммположительные бактерии.

В описании данных примеров под "частями" имеют в виду весовые части и под

"эквивалентном" — молярный эквивалент бета-лактамового исходного материала, Символы "цис" и "транс" означают относительное положение амидных и карбоксильных заместителей, связанных с двойной связью боковой цепи. 1R (инфракрасный спектр, ИК) показывает величину см RMP (NMR) показывает д-величину, и J показывает константы взаимодействия в единицах

Герца. В спектре ЯМР смеси геометрического изомера сигналы, расщепляющиеся на два или более, показаны химическими сдвигами, разделенными запятой и разделяющим числом и "Х" перед отметкой многозначности.

Обычно реакционная смесь, если это необходимо, после ввода растворителя (например, воды, кислоты, дихлорметана) промывается, высушивается и концентрируется, и продукт отделяется.

Все концентрирования осуществляются при пониженном давлении. В описании приняты следующие сокращения: AOM— ацетоксиметил; BH — дифенилметил; Bu— бутил; ВОС вЂ” трет-бутоксикарбонил; BZI— бензил; CIZ — бензилоксикарбонил; окружность в гетерокольце структурной формулы — кольцо ароматическое; ехо — изомер с положением -3,4-двойной связи в ациле 7боковой цепи; Me —; МЕМ вЂ” метоксиэтоксиметил; Ph — фенил; РМВ пара-метоксибензил; PNB — пара-нитробенэил, и РОМ вЂ” пивалоилоксиметил.

Пример 1. 2-(2-бензилоксикарбониламинотиазол-4-ил)-4-бензилоксикарбонил-2

-бутеновая кислота

N CHCOOCHP»z К-.-)гС-СООСНР»

Л-- Л Jl„

Cb з СНО CbzNH з Н

Ю (,) СН,СООСН)Р» и-у-сн »;)Г нз

2 S П) СЬi)ав () CbzNH S ð) 1720487 (1) Амин (1) (6 г) амидирует(.я бенэилхлорфо рматом (1,2-эквивалента) в дихлорметане (120 мл), содержащем пиридий (2,5 эквивалента) при О С в течение 2 ч, и в результате получается карбамат (2, (11,2 г) с 5 т.пл, 157 — 158 С, Выход 94,60 . (2) В раствор диизобутиламина (25,2 мл) в тетрагидрофуране (125 мл), охлажденный до температуры от (— 30) до (— 5)" С, вводитс

1,6-нормальный гексановый раствор и-бу- 10 тиллития (112,3 мл) в течение 21 мин. После перемешивания в течение 1 ч 20 мин при о

О С смесь смешивают с раствором карбамата (2) (11,2 г) в тетрагидрофуране (150 мл) при температуре от (— 68) до (-64) С в течение 15

1 ч 20 мин, и перемешивание осуществляют при этой же температуре в течение 3 ч, Данную реакционную смесь резко охлаждают сухим льдом (200 г} и медленно нагревают до — 5 С, Данную реакционную смесь 20 разбавляют водой (150 мл), промывают этилацетатом, подкисляют 2- нормальной соляной кислотой до величины рН2, и экстрагируют дихлорметаном. Раствор экстракта промывают водой, высушивают, кон- 25 центрируют и разбавляют простым эфиром, и в результате получают уксусную кислоту (3) (6,33 г), т.пл, 172 — 173 С. (3) В раствор уксусной кислоты (3) (7 г) в метаноле (200 мл) вводится дифенилдиазо- 30 метан при комнатной температу")е до тех пор, пока не обнаруживается наличие уксусной кислоты (3). Смесь концентрируют и в результате получают сложный эфир (4). Т.пл.

144 — 146 С, 8,5 г. 35 (4) В раствор сложного эфира(4) (4,1 г) и дифенилметилформата (3,03 г) в тетрагидрофуране (41 мл), охлажденный до 0 С, вводится 60 гидрид натрия (1,1 r). После перемешивания в течение 2 ч 20 мин при 40

60 С смесь разбавляют водой, подкисляют

2-нормальной соляной к icfloTQA и экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют и в результате получают альдегид (5) (2,76 г), 45

Выход 63,5 .

ИК-спектр (СНС!з) д; 3140; 1720; 1610;

1540; 1280; 1080 см . (5) Раствор альдегида (5) (781 мг) и бенэилоксикарбонилметилиденфосфорана (985 50 мг) в диоксане (17 мл) нагревается с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрируют и в результате получают акрилат (6} (631 мг), Выход 63,5 >. Смесь цистранс-изомеров (4:6). 55

Спектр ИК(СНС!з) д: 31;50, 1730; 1545;

1280 см . (6) В раствор акрилата (6) (309 мг) в дихлорметане (4,5 мл) вводят анизол (0,3 мл) и трифторуксусную кислоту (0,6 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь разбавляют гексаном, и в результате получают полуэфир (7) (171 мг).

Выход 75,7o Данный сложный полуэфир представляет собой. смесь цис-транс-изомеров (1:6,45).

Спектр ИК(СНС!з) д: 1730; 1621; 1540;

1280 см

Пример 3. 2-2(Трет-бутоксикарбониламинотиаэол-4-ил)-3-бутоксикарбонилметокси-2-пропеновая кислота (7) Н (гСНрСООН и 7 СН2СООТСЕ

У.)

ВОСНН б BOCNH S (р) (!) Н,— (Т-С-СООТСЕ N — т-С-СООТСЕ ,(.) ((Л)()

B0CNH $ CHOH ВОСНН B CHCH>COOBu-t (3) (4) (1 GAS

N (ÑH-СООТСЕ i ()

BOC) Н S СНЗЬ (б) СН,СООВО-t

Н- (!-C(-COOOTCE

СН-СН2COOBu-t (б) CLS

CtS/trstfS Н- - Т СООН

ВОСН В

СН СООВи-t (1) В суспензию уксусной кислоты (1) (11 г) в дихлорметане (120 мл) вводится триэтиламин (90 мл). Смесь охлаждают при -78 С, смешивается с 2,2,2-трихлорзтилхлорформатом (4,87 мл} в N,!t!-диметиламинопиридином (432 мг), перемешивают при 0 С в течение 10 мин, при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляют этилацетатом, промывают водой, высушивают и концентрируют. Остаточный продукт очищают путем хроматографического разделения с использованием водного (10 ) силикагеля (при элюировании смесью бензол — этилацетат в отношении 9:1), и в результате получают трихлорэтиловый сложный эфир (2) (9, 10 r). Выход 66 .

ИК-спектр (СНС!з) и: 3400; 1760; 1720;

1150 см (2) В суспензию гидрида натрия (2,88 г) в тетрагидрофуране (80 мл) вводят по каплям раствор сложного трихлорэтилового эфира (2) (9,10 r) и 2,2,2-трихлорэтилформата (6,21 r) в тетрагидрофуране (34 мл), После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь разбавляют этилацетатом, подкисляют уксусной кислотой (5,3 мл), промывают водой, высушивают и концентрируют. Остаточный продукт кристаллизуют из петролейного эфира, в результате получают сложный эфир муравьиной кислоты (3) (4,49 r}. Выход 460 .

ИК-спектр (СНС!з)т: 3420: 1735:

1620 см

1720487 (3) В охлажденный льдом раствор сложного эфира муравьиной кислоты (3) (4,49 г) в

N,N-диметилформамиде (40 мл) вводят 6070 гидри@а натрия (426 мг). Смесь перемешивают до тех пор, пока не прекращается выделение газа, смешивают с третбутилбромацетатом (3,15 г), поддерживается при комнатной температуре в. течение ночи, разбавляют этилацетатом, промывают солевым раствором, высушивают, концентрируют и очищают путем хроматографического разделения на силикагеле (при элюировании смесью бензол-этилацетат в отношении 19:1 — 2:1) и в результате получается сложный диэфир (4) (3,03 r). Выход 53,(,, Спектр ИК (СНС!з) v: 3400; 1723; 1630;

1 !50; 1 t20 см (4) В раствор сложного диэфира (4) (3,03 г) в тетрагидрофуране (30 мл) вводят бензолтиол (0,70 мл) и триэтиламин (0,79 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3.5 ч, концентрируют и очищают путем хроматографического раз. деления на силикагеле (при использовании для элюирования: смеси бензол — этилацетат в отношении 9:1 — 8:2) и в результате получают фенил тиопропионат (5) (3.36 r) .

Выход 92 ь. Данный продукт представляет собой смесь двух геометрических изомеров в отношении 7;3.

Спектр ИК!СНС11) v. :3400; 1700; 1720;

1155; 1120 см (5) В раствор фенилтиопропионате (5) (3,15 г) в дихлорметане (35мл), охлажденный при — 40 С, вводят мета-хлорнадбензойная кислота (80, 1,07 r). Смесь перемешивают при — 40 С в течение 10 мин и при комнатной температуре и течение 10 мин, разбавляют этилацетатом, перемешивают 2о(,-ным водным раствором кислого сульфита натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, Органический слой извлекают, промывают 5 -ным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивают, концентрируют, растворяют в бензоле (150 мл) и нагревают.с обратным холодильником в течение 15 мин, Смесь промывают 57ь-ным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивают, концентрируют и очищают путем хроматографического разделения на силикагеле (при элюировании смесью бензол — этилацетат в соотношении 9:1 — 1:1) и в результате получают сложный диэфир (6) (1,13 г). Выход

45, Спектр ИК(СНС!з) v: 3420; 1730; !620;

1540; 1153, 1140 см (6) В раствор сложного диэфира (6) (0,80 r) в уксусной кислоте (8 мл) вводится

5 цинковый порошок(2,0r). После перемешивания при комнатной температуре в течение

1 ч смесь разбавляют дихлорэтаном, смешивают с 2 н.соляной кислотой, перемешивают в течение 10 мин при комнатной температу10 ре, фильтруют с целью удаления твердых веществ и органический слой извлекают.

Последний промывают водой, высушивают и концентрируют и в результате получают цис-изомер сложного монозфира (7) (605 мг).

15 Выход 1007.

ИК-спектр (СНС!з) v; 3400; 3550-2500;

1725; 1620; 1150 см

Транс-иэомер сложного моноэфира (7) (750 мг) извлекают из маточного раствора.

20 Выход 30, ИК-спект" (KBr) v; 3420: 1742; 1710:

1610; 1130 см

Пример 4. 2-(2-Бензилоксикарбониламинотиазол-4-ил)-4-бензилоксикарбонилп25 ентеновая кислота (3)

Р .р 1)

)4 — П-С СООСНР)12 )4 C-COOCHP)12 (1) ) " -fCH3

СООСН)РЬ . СН -")-CH

СООС))2РЛ . (1) Раствор оксиметилена (1) (1.46 r) и . бензилоксикарбонилэтилидентрифенилфо35 сфорана (2,5 r) в толуоле (20 мл) перемешивают при 80 С в течение 19 ч и при 110 С в течение 4 ч и затем концентрируется.

Остаточный продукт очищают путем хроматографического разделения на

40 силикагеле (элюент СбН6;EtOAC, 2:1) и в результате получают сложный диэфир (2) (0,808).

Выход 43 4 (Д ()/Д () = 1:1) Спектр ЯМР (СРС!з) д: 1,15 (д...) =- 7 Гц, 1,5 Н); 1,71(с., 1,5 Н); 4,90(д., = 9 Гц,0,5 Н). (2) В раствор сложного диэфира (2) в дихлорметане (20 мл) вводят анизол (3 мл) и трифторуксусная кислота (3 мл).

После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч смесь концентрируется и растирается в смеси гексана с простым этиловым эфиром, и в результате получают сложный моноэфир (3) (508 м г), B ы ход 85;(, (д2 (3) дэ (4 )

Спектр ИК(СНС!з) ): 3400: 1725 см

Пример 5, 2-(Тиазол-4-ил)-4-бензилоксикарбонил-2-бутеновая кислота(3) 1720487

) - - С-СOOH в 1

HgCOOCH+h

Й вЂ” т. С-СООСНРЬ М вЂ” С-COOQ1Ph ,УС- l, ГО

3 . слон н

1, НуCOOCH Ph (Ц В раствор сложного эфира муравьиной кислоты (1) (11,5 г) в бензоле (220 мл) 10 вводят бензилоксикарбонилметилиденфосфоран (19,5 г). После нагревания с обратным холодильником при 85ОС в течение 7 ч смесь концентрируют до тех пор, пока не остается от половины до одной трети объема, и очи- 15 щают путем хроматографического разделения на силикагеле (при элюировании с6есью бензола с этилацетатом в отношении 30:1), и в результате получают сложный диэфир (2) (15,5 r). Выход 97%, Данный про- 20 дукт представляет собой смесь цис- и трансгеометрических изомеров (1:1).

ИК-спектр (СНС!з) ); 1720 см, (2) В раствор сложного диэфира (2) (15,0 г) в дихлорметане (150 мл) вводят 25 трифторуксусную кислоту (32 мл) при 0 С.

После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч смесь концентрируют. Остаточный продукт перемешивают в гексане, разбавляют этилацетатом и экстра- 30 гируют насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия, Экстракт подкисляют 10 -ной соляной кислотой до вели. чины рН 3 — 4 и экстрагируют этилацетатом.

Экстракт высушивают, концентрируют и 35 растирают в смеси простого эфира с гексаном (в отношении 1:1) и в результате получают сложный моноэфир (3). Выход 55 ь, Данный продукт представляет собой смесь цис- и транс-(1:1) геометрических изомеров. 40

Спектр ЯМР (СОС!з — С0з00) д: 3,53;

3,76; (д.,J 8 Гц, 2Н); 5,13, 5,15 (2 х с., 2Н);

7,23; 7,38 (2 х т., 8 Гц, 1H); 7,35 (с., 5H); 7,57; 7,61 (д., J - 2 Гц, 1Н); 8,79: .8,82 (д,,! 2 Гц, 1Н) ч/млн. 45

Пример 6. 2-(3-Трет-бутоксикарбониламино-5-изоксазолил)-4-бензилоксикарбонил-2-.бутеновая кислота (7) Π— и-)4Нг — -ЮНВОС ))нвос 50 снз о" снзоо нооссн о (>) (г) (з)

„-„-ННВОС HOCH инвос

Г (rN л -н ток ооссн тссоосс о

55 (е) (5)

PhCHg0OCCHgCH (г-я-ННВОС PhCHg00CCHgCH, NHBOC

ll -й —; ll . н тсе оосс ноосс (6) (т) (1) Раствор 3-амино-5-метилизоксазола (1) (56 г) в ди-трет-бутил-пирокарбонате перемешивается при 105 — 110 С в течение

17 ч, Смесь концентрируют и разбавляют простым эфиром и водой. Органический слой извлекают, промывают водой, разбавляют соляной кислотой, водой и солевым раствором, высушивают и концентрируют.

Остаточный продукт концентрирования промывают петролейным эфиром и в результате получают трет-бутоксикарбониламин (2) (75 г), т.пл. 108 — 109"C. (2) В раствор диизопропиламина (23,4 мл) в атмосфере азота в тетрагидрофуране (90 мл), охлажденный при -20"С, вводят н-бутиллитий (1,6-нормальный гексановый раствор, 125 мл), После перемешивания в течение 15 мин смесь охлаждают до

-78 С, смешивают с раствором трет-бутоксикарбониламина (2) (8,3 г) в тетрагидрофуране (40 мл) в течение 2 мин, перемешиваются в течение 1 ч, резко охлаждают сухим льдом (20 r) и концентрируют;

Остаточный продукт концентрирования растворяют в воде, промывают простым эфиром, подкисляют соляной кислотой при охлаждении льдом и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют. Остаточный продукт концентрирования промывают простым эфиром и в результате получают уксусную кислоту (3) (4,35 r) Температура плавления

173 — 174" С (с разложением). (3) В раствор уксусной кислоты (3) в дихлорметане (200 мл) вводят триэтиламин (8,63 мл) при 0 С. Данную смесь охлаждают до — 78 С, смешивают с трихлорэтилхлорформатом (13,1 г) и 4-диметиламинопиридином (0,76 г) и перемешивают в течение

15 мин. Смесь нагревают до комнатной температуры, выдерживают в течение ночи, концентрируют, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают разбавленной соляной кислотой, водным раствором кислого карбоната натрия, водой и солевым раствором, концентрируют и очищают путем хроматографического разделения на силикагеле (при элюировании смесью бензол — этилацетат s отношении

3;1) и в результате получают сложный трихлорэтиловый эфир (4) с т.пл. 146 — 147 С. (4) В суспенэию 60 Д-ного гидрида натрия (6,72 г) в тетрагидрофуране (220 мл) при температуре от (— 30) до (— 10) С вводится раствор сложного трихлорэтилового эфира (4) и трихлорэтилформата. (14,4 мл) в тетрагидрофуране (100 мл) в течение 48 мин. После перемешивания в течение 1,5 ч смесь вливают в ледяную соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промы1720487

Ph-C-COONPh

1 . CH CH7COOCH7Ph (73

Pb-C-COOCHPh7 я снон (!1

Ph-С-СООН

II

CH C H7 C OO C H 7 P h (1) В раствор дифенилметилового сложного эфира 2-формилфенилуксусной кислоты (1) {1,94 г) в диоксане (20 мл) вводят бенэилоксикарбонилметилидентрифенилфосфоран (3,16 г) и ри комнатной температуре, После перемешивания при 60 — 65ОС в течение 50 мин смесь концентрируют и очищают путем хроматографического разделения на силикагеле (при элюировании вают водой и солевым раствором, высушивают, концентрируют и промывают пе ролейным эфиром и в результате получают оксиметилиденовое соединение (5) {17,45 r) с т,пл. 210 С. (5) Раствор оксиметилиденового соединения (5) (8,06 г) и бензилоксикарбонилметилидентрифенилфосфорана (11,1 г) в диоксане (350 мл) перемешивают при 55ОС в течение 9 ч. Смесь концентрируют, растворяют в воде и этилацвтате, промывают разбавленной соляной кислотой, водным раствором кислого карбоната натрия, водой и солевым раствором, высушивают, концентрируют и очищают путем хроматографического разделения на силикагеле (при

* элюировании смесью бензола с этилацета том в отношении 1:Π— 15;1) и в результате получают сложный диэфир (6) (6,35 г), ИК-спектр (СНС!з) v: 3410; 2950; 1607;

1585 см (6) В раствор сложного диэфира (6) (1,85 г) в дихлорметане (20 мл) вводят цинк (5 г) и уксусную кислоту (20 мл) при О" С. Г!осле перемешивания в течение 40 мин смесь вливают в дихлорметан и разбавленную соляную кислоту, фильтруют с целью удаления твердых веществ и экстрагируют дихлорчетаном. Экстракт промывают водой и солевым раствором, высушивают, концентрируют и очищают путем хромато рафического разделения на силикагеле (ри элюировании смесью бензол — этилацстаг в отношении 3;1), и в результате получак.т монокарбоновую кислоту (7) (0,25 г).

Спектр ИК (KBI) v: 3400; 3250; 2960;

1736; 1618 см

Продукты (6) и (7) являются чистыми изомерами. Они не определены. но вероятней всего относятся к транс-изомерам.

Пример 7, 2-Фенил-4-бензилоксикарбонил-2-бутеновая кислота (3) дихлорметаном) и в результате получают сложный диэфир (2) (1,81 r), Выход 61 g,.

ЯМР-спектр (С0С!з) д; 3,18; 3,58 (2 к д.,J = 8 Гц, 2Н), 5,12; 5 24 (2 х с., 2Hj, 6 93

5 (с., 1Н) ч/млн, (2) В раствор сложного диэфира (2) (1, 79 г! в дихлорметане (40 мл) вводят анизол (4 мл) и трифгоруксуснуюкислоту (4 мл) при ООС.

После перемешивания в течение 2,5 ч смесь

10 концентрируют и растирают в гексане и в результате получают .ложный моноэфир (3) (0,84 г). Выход 73 j j: нный продукт представляет собой гжесь цис - и транс-(17:83) геометрических изочсрпв

15 ИК-спектр (СНС!;) v !730; 1690 см

Пример 8. (2-(2 Гиенил-4-бензилоксиклрбонил-2-бу1еновая кислота (2)

Ii Il, : ки.НРИ, - С-COOH

II

ЩО „,, -.CII7COOCH7Ph <>>CHCH7COOCH7Рп

Сложный диэфир (1) (3,3 r), полученный аналогич.<о препарату А-16, растворяют в дихгорметане (60 мл), смешивают с анизо25 лом (7 мл) и трифторуксусной кислотой (7 мл) при О С, перемешивают в течение 2,5ч, концентрируют и растирают в гексане. Полученное твердое вещество очищают в смеси гексан -- простой эфир и в результате пол30 учают сложный моноэфир (2) (1,19 г), Выход гбо(Сложный диэфир (1).

ИК-спектр (СНС!з) v: 1730 узкий; 1722;

1165 см

35 Сложный моноэфио (2): ИК-спектр (СНС!з) и;1730; 1695 см

Формула изобретения

Способ получения карбоксиалкеновых кислот общей формулы

40 я-с — с

II OH сн

О сн;с,,>

45 где R — фенил, тиенил, тиазолил или аминоизоксазолил, аминотиазолил, аминотиадиазолил, причем аминогруппа защищена бенэилоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом, формилом, хлорацетилом;

50 R> и Rz, одинаковые или разные — водород, метил, атил, трет-бутил, бензил, дифенил метил, от л и ч а ю щи йс я тем, что соединение общей формулы

R-сн-соотг

CHO где R u RI имеют укаэанные значения, 13

1720487

Составитель Т. Раевская

Редактор M. Недолуженко Техред М.Моргентал Корректор С. Черни

Заказ 779 Тираж Подписное . ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 101 или его ацеталь подвергают взаимодействию с алкилиденфосфораном общей формулы

АгзР = СН вЂ” COORS, где Rz имеет указанные значения, 5 в среде инертного растворителя при 50120 С в течение от 10 мин до 10 ч с последующим, в случае необходимости, снятием защитной для карбоксигруппы группы R> и

Rz путем обработки кислотой. 10

Приоритет по признакам

04.10.83.при R — аминотиазолил, причем аминогруппа защищена бензилоксикарбонилом, трет-бутоксика рбонилом, формилом, хлорацетилом, 03.02.84 при R — фенил, тиенил, тиазолил или аминоизоксазолил, аминотиадиэзолил, причем аминогруппа защищена бензилоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом, формилом, хлорацетилом,

Способ получения карбоксиалкеновых кислот Способ получения карбоксиалкеновых кислот Способ получения карбоксиалкеновых кислот Способ получения карбоксиалкеновых кислот Способ получения карбоксиалкеновых кислот Способ получения карбоксиалкеновых кислот Способ получения карбоксиалкеновых кислот 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к сукцинату 3,5-диамино-1,2,4-тиадизола, который проявляет противогипоксическую активность

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиазола ф-лы @ где R<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">8</SB>-алкил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксикарбонил, фенил или фенил, замещенный атомом галогена, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксирадикалом или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксикарбонилом R<SB POS="POST">2</SB>- H или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">8</SB>-алкил, или R<SB POS="POST">1</SB>+R<SB POS="POST">2</SB> - тетраметиленовая группа, соответствующая конденсированному циклогексановому кольцу, или бутадиениленовая группа, незамещенная или замещенная атомом галогена, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксильным радикалом или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксикарбонилом, соответствующая конденсированному бензольному кольцу R<SB POS="POST">3</SB>-H или галоген, гидрокси-или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксигруппа R<SB POS="POST">4</SB>-H или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">5</SB>-алкил A-C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкилен, где одна метиленовая группа может быть замещена на атом кислорода или группу NH, винилен, карбоамидо-или виниламидогруппа B - простая химическая связь или двухвалентная углеводородная группа, содержащая 1 - 3 атома углерода в связующей цепи, или в случае, если R<SB POS="POST">4</SB>-H, их солей с щелочными металлами, которые обладают антагонистическим действием в отношении лейкотриена
Наверх