Способ получения n @ -(1-адамантил)-n @ -(2,4-динитрофенил)- 3-бром-4-(п-r-фенил)-2,4-диоксобутанамидразонов

 

Изобретение касается амидразонов, в частности получения М -(1-адамантил)- М г(2,4-динитрофенил)-3-бром-4-(п-Р-фенил) -n-R-C6H4C(-0) CH(Br)C(-0)C(-N-NH-2,4-flnнитро-СеНз-1МН-адамантил ), где R СНз. CI, которые обладают противомикробной активностью и могут быть использованы в качестве лекарственных средств. Цель - разработка способа получения вышеуказанных амидразонов, обладающих высокой противомикробной активностью. Процесс ведут выдержкой смеси эквимолекулярных количеств (1-адамантил)имино -4- бром-5-(п-Р-фенил)-2,3-дигидро-3-фуранона и 2,4-динитрофенилгидразина в диоксане при комнатной температуре в течение 1,5-2 ч с последующим выделением целевого продукта . Выход 76%, Т.пл. 152-153° С для C27H28BrNs06, выход 71%, Т.пл. 132-133 для C26H25BrCINs06. Новые соединения обладают противомикробной активностью, в 2-4 раза превышающей активность этакридино лактата. 3 табл. (Л С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛ ИСТИ Ч Е С К ИХ

РЕСПУБЛИК (si)s С 07 С 257/22

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTKPbiTVIRM

ПРИ ГКНТ СССР

g,0Ug, ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

gùñ: к: н, -: ° н

I 2 Я2:(Фй м

Pi1 0 NH снЗ н,с ма, И Наг

MH сь, н,н-Qo

Ph 0" Н

NO> н-с сн 4

О (21) 4804972/04 (22) 23.03.90 (43) 23.04.92. Бюл. М 15 (71) Пермский фармацевтический институт и

Институт органической химии Уральского отделения АН СССР (72) Т.Н.Янборисов, Ю.С.Андрейчиков, С.Н.Шуров и В,Г.Баклыков (53) 547.298.5.07(088.8) (56) Сариапо L„Tammer Т, Chem. Вег„114, М 2, 1981, с. 456-467. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N -(1-АДАМАНТИЛ)-N -(2,4-ДИНИТРОФ ЕНИЛ)-3-БРОМ4-(n-R-ФЕНИЛ)-2,4- ДИОКСОБУТАНАМИДРАЗОНОВ (57) Изобретение касается амидразонов, в ч аст ности и олуч е н и я N --(1-адамантил)N (2,4-ди н итрофе н ил)-З-бром-4 (n-R-фен ил)

-n-R-С6Н4С(-О) СН(Вr)C(-0)C(-N-NH-2,4-диИзобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения

N -(1-адамантил)-N .-(2,4-динитрофенил)3-бром-4-(n-R-фенил)-2,4- -диоксобутанамидразонов формулы ц) — M0

R C 11 C GH- .G M Nlk ин

0 0 где R = СНз (1 а); R = CI (16).

Известен способ получения 1-(2,6-диметилфенил)-2-(2,4-динитрофенил гидразоно)

-1,2-ди гидро-4,5-ди фен ил-ЗН-п иррол-3-она, заключающийся во взаимодействии эквимолярных количеств 2-(N-(2,6-диметилфенил)имино -4,5-дифенил-2,3-дигидро-3-фуранона и 2,4-динитрофенилгидразина в этаноле

„„. Ж „„1728234 А1 нитро-С6Нз-NH-адамантил), где R = СНз. CI, которые обладают противомикробной активностью и могут быть использованы в качестве лекарственных средств. Цель— разработка способа получения вышеуказанных амидразонов, обладающих высокой противомикробной активностью. Процесс ведут выдержкой смеси эквимолекулярных количеств 2-(N-(1-адамантил)имино)-4бром-5-(n-R-фенил)-2,3-дигидро-3-фуранона и 2,4-динитрофенилгидразина в диоксане при комнатной температуре в течение 1,5 — 2 ч с последующим выделением целевого продукта. Выход 767ь, Т.пл. = 152 — 153 С для

С27Н28ВГИ506, выход 71 >,, Т,пл. 132 — 133 для С26Н2БВГС!ИБОЯ. Новые соединения о6ладают противомикробной активностью, в

2 — 4 раза превышающей активность этакридино лактата, 3 табл. в течение 15 ч при комнатной температуре по схеме ин, i

1728234

Указано на образование амидразона А, который не был выделен в виду легкости его рециклизации в производное пиррола и поэтому охарактеризован как "гипотетический" амидразон. 5

Целью изобретения является разработка способа получения N «1-адамантил)-N -(2,4ди н итрофенил)-3-бром-4-(и-R-фенил) — 2,4-диоксобутанамидразонов, обладающих высокой антимикробной активностью. 10

Указанная цель достигается тем, что смесь эквимолекулярных количеств 2-(Щ1адама нтил)ими но)-4-бром-5-(п-R-фенил)-2,3дигидро-3-фуранов и 2,4-динитрофенилгидразина в диоксане выдерживают при комнат- 15 ной температуре в течение 1,5-2 ч с последующим выделением продукта по схеме

ИН, I

XH

lI.0(N02

Исходный 2-(N-(1-адамантил)имино)-4бром-5-(п-толил)-2,3-дигидро-3-фуранон об- 35 разуется с высоким выходом при взаимодействии эквимолекулярных количеств 4-бром-5-(п-толил)-2,3-дигидро-2,3фурандиона и 1-адамантилизоцианида в ксилоле при температуре кипения в течение 40

1 — 2 ч. 2-(N-(1-Адамантил)имино)-4-бром-5(n-хлорфенил)-2,3-дигидро-3-фуранон получен по аналогичной методике.

Полученные соединения представляют собой светло-оранжевые кристаллические 45 вещества, хорошо растворимые в хлороформе, бензоле, ДМФА и ДМСО, Пример 1, N -(1-Адамантил)-ЬР(2,4-дин итрофе н ил)-3-бром-4-п-тол ил-2,4-дио ксобутанамидразон. 50

В раствор 0,8 г (0,002 М) 2-(N-(1-адамантил) имино)-4- бром-5-(n-толил)-2,3- -дигидро-3-фуранона в 15 мл абс. диоксана вливают раствор 0,40 г (0,002 М) 2,4-динитрофенилгидразина (2,4-ДНФГ) в 15 мл абс. 55 диоксана. Через 1,5 ч растворитель упаривают, остаток кристаллизуют из смеси диэтилового эфира и гексана (2:1), получают

0,90 г (76%) целевого продукта с Т,пл. 152—

153 С, Найдено, %: С 54,53; Н 4,35; Br 13,83; N

11,98.

С27Н28Вгй506

Вычислено, %: С 54,18; Н 4,68, Br 13,38;

N 11,71, Пример 2. N -(1-Адамантил)-N=(2,4дин итроф ен ил)-3-бром-4-(n-хл орфе н ил)-2,4-диоксобутанамидразон.

В раствор 0,84 r (0,002 M) 2-(N-(1-адамантил)имино)-4-бром-5-(n-хлорфенил)-2,3

-дигидро-3-фуранона в 15 мл абс. диоксана вливают раствор 0,40 r (0,002 M) 2,4-ДНФГ в 15 мл. абс, диоксана. Через 2 ч растворитель упаривают, остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получают 0,87 г (71%) целевого продукта с Т.пл, 132-133 С, Найдено, %: С 50,84; Н 4,39; N 11,02.

Cz6H25BrCIN506

Вычислено, %. С 50 44. Н 4,04; N 11,32, Уменьшение времени проведения реакции ведет к понижению выхода целевых продуктов.

Пример 3, В раствор 0,8 г (0,002 М)

2-(N (1-адамантил)имино)-4-бром-5-(n-толил)

-2,3-дигидро-3-фуранона в 15 мл абс, диоксана вливают раствор 0,40 г (0,002 M) 2,4ДНФГ в 15 мл абс. диоксана. Через 1 ч растворитель упаривают, остаток кристаллизуют из смеси диэтилового эфира и гексана (2;1), получают 0,83 г (70%) целевого продукта с Т,пл. 152 — 153 С, Увеличение времени проведения реакции не ведет к увеличению выхода целевых продуктов.

Пример 4. В раствор 0,84 г (0,002 M)

2-(N-(1-адама нтил)ими но)-4-бром-5-(и-хлорфенил)-2,3-дигидро-3-фуранона в 15 мл абс. диоксана вливают раствор 0,40 г (0,002 M)

2,4-ДНФГ в 15 абс. диоксана, Через 3 ч растворитель упаривают, остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получают 0,87 г (71%) целевого продукта с Т,пл. 132-133 С, Замена диоксана на неполярный растворител ь — бензол — является нецелесообразной, так как 2,4-ДНФГ труднорастворим в последнем.

Замена диосксана на метанол или этанол не представляется возможным, так как имеющиеся экспериментальные данные указывают на протекание химического взаимодействия между 2-(N-(1-адамантил)имино)-4-гал о ген-5-(n-R-фен ил)-2,3-.ди гидро-3фуранонами и алифатическими спиртами.

В ИК-спектрах полученных соединений, снятых на приборе UR-20 в вазелиновом масле, присутствуют две полосы поглощения при 3300-3298 и 3290-3275 см относящиеся к валентным колебаниям групп

-N-NH и -NH-; полосы валентных колебаний карбонильных групп: С2-О при 1720 — 1718

1728234

50

55 см и С4=0 при 1685 — 1680 см, Поглощение

-1 -1 в области 1615 — 1610 см обусловлено наложением валентных колебаний С-N связи и нормальных колебаний ароматического кольца. Поглощение в области 1595 — 1590 см обусловлено деформационными колебаниями группы NH. Характеристики ИКспектров приведены в табл. 1.

В ПМР-спектрах, снятых на приборе РЯ2310 в СОС1з с ГМДС в качестве внутреннего стандарта, присутствуют: два уширенных сигнала пятнадцати протонов адамантильного радикала при 1,58 — 1,60 м,д. и 1,75 — 1,78 м.д., синглет метильной группы при 2,41 м.д. (соединение 1а), синглет метилового протона (Сз-Н) при 6,51 — 6,53 м,д., группа ароматических сигналов на которые наложен сигнал группы -NH4-Ad с центром в области 7,31 — 7,45 м.д., сигнал обусловленный протоном при Сз ароматического кольца 2,4-ДНФГ при 8,89 — 8,91 м.д. и слабопольный уширенный сигнал при

11,55 — 11,58 м.д„обусловленный протоном амино группы NH-СБНз(М02)2. Характеристики ПМР спектров приведены в табл. 2.

В масс-спектре соединения (1а), снятом на масс-спектрометре МАТ-311 А Varian при энергии ионизирующих электронов 70 эВ и температуре испарителя 150 С, обнаружены пики со значениями (m/z): 196 (8)

)+

ltG;

182 (4),,, 167 (6)

„т

161 (7) " 160 (12)

135 (100) - " 132 (6), .4«9 (92) При выдерживании амидразона (1а) в

ДМФА при 140 — 150 С в течение 30 мин происходит его циклиэация в производное пирролона по схеме:

40 что подтверждается данными ИК-спектроскопии и масс-спектроскопии.

Соединения (1а) и (1б) испытаны на противомикробную активность, которая определялась методом пОследовательного разведения раствора исследуемого соединения в ДМФА по отношению к эталонным штаммам золотистого стафилококка и кишечной палочки. За действующую дозу принимают минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) соединения, при которой наблюдалась задержка роста бактериальной культуры. В виду отсутствия аналога по структуре антимикробную активность сравнивают с широко применяемыми в медицине лекарственным средством этакридином лактатом. Результаты испытаний представлены в табл. 3.

Соединение (1а) подавляет рост золотистого стафилококка будучи взятым в концентрации 125 мкг/мл, соединение (1б) — a концентрации 250 мкг/мл, что превышает антистафилококковую активность этакридина лактата соответственно в 4 и 2 раза, в тоже время не действуя на кишечную палочку.

Таким образом, предлагаемый способ получения позволяет быстро и с высокими выходами получать N (1-адамантил)-N -(2,41 а динитрофенил)-3-бром-4-(п-R-фенил)2,4-диоксобутанамидразоны, которые могут быть использованы в качестве веществ, обладающих антистафилококковой активностью, а также в научно-исследовательской работе для получения на их основе потенциальнобиологических активных веществ и их изучения, Формула изобретения

Способ получения N -(1-адамантил)-К (2,4-ди н итрофен ил)-3-бром-4-(n-R-фен ил)-2, 4-диоксобутанамидразонов формулы где R — СНз, CI, заключающийся в том, что смесь эквимолекулярных количеств 2-(N-(1-адамантил)имино)-4-бром-5-(п-R-фен ил)-2,3-ди гидро-3фуранона и 2,4-динитрофенилгидразина в диоксане выдерживают при комнатной температуре в течение 1,5 — 2 ч с последующим выделением целевого продукта, 1728234

Таблица1

Таблица2

Таблица3

15

Составитель Т.Янборисов

Техред М, Моргентал Корректор Л.Патай

Редактор Н.Бобкова

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 1378 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5