Способ получения производных диазепинона

 

Изобретение касается производных диазепинона, в частности, получения его N-замещенного группой , - .-CHj.-A-N-CCH -chr,, где А алкилен, который не разветвлен и может иметь тройную связь R Н, низший алкил, замещенный ди/низший/алкшгаминогруппой, обладающих антимускариновым действием, что может быть использовано в медицине. Цель - созда ние новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут алкилированием дилитиевой соли соответствующего диазепинона с помощью 1-бром- 6-(1-пиперидинил)гексаном в среде инертного органического растворителя. Новые вещества ингибируют действие экзогенно подаваемых агонистов или ацетилхолина, выделяющегося из холинергических нервных окончаний, например задерживают секрецию слюны,, снижают вагальную брадикардию либо повышают кровяное давление, т.е. имеют повышенную активность и селективность действия. 3 табл СО с

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) О!) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И 01 КРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4614115/04 (22) 15.05.89

1 (31) P 3818299..8 (32) 30.05.88 (33) DE (46) 30.04.92. Вюл. В 16 (71) Др.Карл Томэ ГмбХ (DE) (72) Вольфгард Энгель, Вольфганг

Эберлейн, Герхард Мим, Гюнтер Трумм литц (DE), Норберт Майер (AT) и Анд риаан Де Ионге (NL) (53) 547.895.07(088.8) (56) Заявка Японии В 62-16952, кл. С 07 0 47/04, 1987.."

Патент США N 3660380, xm. С 07 D 53/02, 1974. - (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ДИАЗЕПИНОНА (57) Изобретение касается производ ных диазепинона, в частности, получения его Н-замещенного группой

Изобретение относится к способу

1 получения новых производных диазепинона общей формулы

: (51) С 07 Р 471/04» А 61 К 31/55//

//(С 07 D 471/04» 243224, 213 ° 02

-СН -А-N-(СН ) -CllR<, где А = С талкилен, который не разветвлен и может иметь тройную связь R - =H, низший алкил, замещенный ди/низший/алкиламиногруппой, обладающих антимускариновым действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут алкилированием дилитиевой соли соответствующего диазепинона с помощью 1-бром6-(1-пиперидинил)гексаном в среде инертного органического растворителя.

Новые вещества ингибируют действие зкзогенно подаваемых агонистов или ацетилхолина, выделяющегося из холинергических нервных окончаний, например задерживают секрецию слюны снижают вагальную брадикардию либо повышают кровяное давление, т..е. имеют повышенную активность и селективность действия. 3 табл. где А — неразветвленная алкиленовая цепь, содержащая от 3 до 7 атомов углерода и, в случае необходимости, тройную связь;

R< — водород, низший,алкилрадикал, замещенный ди(низший) алкиламиногруппой, обладающих антимускариновым действием.

Известны замещенные в положении 11 64 производные 5 11-дигидро-6Н- пиридо/

/2, 3-Ь/ /1,4/бензодиазепин-б-она, об ладающие противоязвенным действием.

Наиболее близким к изобретению яв ляется 5,11-дигидро-11-/(4-метил-1-; ривают, остаток дигерируют 10 мл кипящего простого диэтилового эфира и горячим фильтруют. Получаемый после удаления простого эфира остаток подвергают очистке путем хроматографии на силикагеле 0,2 — 0,5 мм с использованием в качестве элюента дихлор-.

/ метана(метанола)циклогексана (сложного этилового эфира уксусной кислоты) концентрированного аммиака и объемном соотношении 59/ 7, 5/ 7, 5/25/1.

Путем упаривания пригодных фракций

3 173 пиперазинип)ацетил/-6Н-пиридо/2,3-Ь/

/1,4/бензодиазепин-6-он ("Пирензепи ").

Цель изобретения - получение новых производных диазепинона с улучшенными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных диазепинона общей формулы (1) ° получаемую на месте дилитиевую соль общей формулы

1057 4 рагируют. Дихлорметановые экстракты после сушки над сульфатом натрия упа° Ц (r.1) подвергают алкилированию соединением общей формулы ф (Ттт) где А" и R имеют вышеуказанные значеф ния, в среде инертного органического растворителя.

Пример 1. 5,11 äèãèäðo-11-/

/6-(1-пиперидинил)гексил/-6Н-пиридо-/

/2„3-b/-/1,4/бензодиазепин-6-он (соединение А).

К суспензии 33,2 r (0,157 моль)

5,11-дигидро-6Н-пиридо/2,3-b/ /1,4/

/бензодиазепин-6-она в 875 мл безводного диоксана каплями добавляют при комнатной температуре 173 мл (приблизительно 0,45 моль) 2,6 мол. раствора н-бутиллития в н-гексане и перемешивают в течение 60 мин при этой же температуре. Затем нагревают до 7РС и при температуре реакции максимально

75ОС каплями прибавляют 83,0 г (0,034 моль) 1-бром-6-(i-пиперидинил)гексана, далее для завершения реакции в течение 4 ч перемешивают при 80 С. После охлаждения в получаемом с помощью водоструйного насоса вакууме отгоняют растворитель, остаток доводят до рН=7 добавлением разбавленной водой соляной кислоты и смесь затем фильтруют. Фильтрат добавлением концентрированного водного калийного щелока подщелачивают и с по мощью дихлорметана исчерпывающе экст50! ной стабильности к гидролизу, высокой селективности и хорошей реэорбции после оральной дачи они, в частности, имеют благоприятный эффект на частоту сердечных биений и благодаря отсутствию задержки секреции кислоты желудочного сока, саливации и мидриатических действий являются пригодными для применения в качестве вагальиого регулятора ритма при лечении брадикав" и последующей перекристаллизации из ацетонитрила получают 11,29 г (19% теории) бесцветного кристаллического целевого продукта с точкой плавления

131 — 132 С. Гидрохлорид имеет точку плавления 223 С (этанол).

Пример 2. 11-/4-/2-/(диэтиламино)метил/-1-пиперидинил/бутил/

/-5, 11-дигидро-6Н-пиридо/2,3-b/ / 1,4/

/бензодиазепин-6-он (соединение Б).

Получается аналогично примеру 1 с использованием 5, 11-дигидРо-6Н-пиридо/2,3-Ъ/ /1,4/бензодиазепин-6-она, и-бутиллития и 1-бром-4-/2-/(диэтилЗО амино)метил/пиперидин-1-ил/бутана.

Выход: 20% теории бесцветных кристаллов.

Точка плавления 112 С. о

Пример 3. 11-/4-/2-/(диэтиламино) метил/-1-пиперидинил/-2-бути35 нил/-5,11-дигидро-6Н-пиридо/2,3-b/

/1,4/бензодиазепин-6-он (соединение

В).

Получается аналогично примеру 1 с

40 использованием 5 11-дигидро-6Н-пириУ до/2,3-Ь/ / 1,4/бензодиазепин-б-она, н-бутиллития и 1-бром-4-/2-/(диэтиламино)метил/пиперидин-1-ил/-2-бутина.

Выход: 18% теории бесцветных крис45 . таллов.

Точка плавления 132 - 134 С.

Производные диазепинона общей формулы (I) и их кислотно-аддитивные соли имеют ценные свойства. Кроме полвия.

45 мускариновых средств.

5 17 дии и брадиаритмии в медицине и вете"э ринарии. Часть соединений имеет также спазмолитические действи на периферические органы. в частности на толстую кишку и мочевой пузырь. БлаЪ годаря антирвотным свойствам часть соединения общей формулы (I) пригодна также для профилактики дорожной и морской болезни и, благодаря благоприятным действиям на мозговое кровоснабжение, - для применения в гериатрии и при мигрени.

Кроме того, вследствие высокой лопифилии соединения, как правило, показывают хорошую проходимость в центральной нервной системе и за счет этого применяются для терапии заболеваний центральной нервной системы, в.частности паркинзонизма и болезни

Альцгеймера. В случае болезни Альцгеймера соединения влияют на ауторегуляторную функцию пресинаптических рецепторов мускарина на выделение ацетилхолина и таким образом приводят к усилению картины импульсов еще имеющихся холинергических волокон, При паркинзонизме преимущественно использования соединений общей формулы (I) вместо обычных до сих пор неселективных антимускариновых веществ заключается в отсутствии недопустимых периферических и центральных атропиноподобных побочных действий.

Особенное значение для терапевтического применения веществ (I) имеет благоприятное соотношение между тахикардическими действиями-с одной стороны и имеющимися у терапевтических средств с антихолинергетическим актив ным компонентом нежелательными действиями на ширину зрачков, слезную секрецию, выделение слюны и кислоты желудочного сока с другой стороны. Нижеописанные опыты подтверждают, что новые соединения обеспечивают в этом . отношении неожиданно благоприятное соотношение.

Ъ

Исследования по связыванию с мускариновыми рецепторами.

А. Определение концентрации торможения (далее "КТ") в пробирке.

В качестве доноров органов служили самки-крысы рода Sprague-Dawley с весом 180 - 220 r. После отбора сердца, нижней челюсти и коры головного мозга все дальнейшие операции осуществлялись в ледяном НС1-буфере Нерея (рН = 7,4;

100 мМ, NaCl, !0 мИ М С1 ). Сердце

31057 б измельчалось ножницами. Все органы затем гомогенизировались.

Для опыта по связыванию гомогенаты органов разбавлялись следующим образом:.

Сердце 1 : 400

Кора головного мозга 1 : 3000

Нижняя челюсть 1 : 400.

Инкубирование гомогенатов органов осуществлялось при определенной концентрации радиолигандов и серии концентраций нерадиоактивных испытуемых веществ в центрифужных пробирках Эппендорфера при 30 С. Период инкубирования составлял 45 мин. В качестве радиолиганда использовался 0,3 нИ

Н-N-метилскополамина (Н-НМС1. Инкубирование заканчивалось добавлением

20 холодного как лед буфера с последующей вакуумной фильтрацией. Фильтры промывались холодным буфером и .onpel делялась их радиоактивность, которая представляет собой сумму специфической д и неспецифической связи Н-NMC. Часть

3 неспецифической связи определялась как та радиоактивность, которая связывалась в присутствии 1 мкМ хинуклидинилбензилата. Всегда осуществлялась серия 4 определений. Значения КТ „ немаркированных испытуемых веществ определялись графически. Они представляют собой концентрацию испытуемого вещества, при которой специфическая связь Н-NNC с мускариновыми рецепторами в разных органах задерживалась на 50%. Результаты сведены в табл. 1.

Б. Исследование функциональной селективности антимускаринового дейстВещества с антимускариновыми свойствами ингибируют действия экзогенно подаваемых агонистов или ацетилхолина, который высвобождается из холинергических нервных окончаний.

Ниже описаны методы, пригодные для определения кардиоселективных антиМетоды на живом организме.

Упомянутые методы быпи направлены на подтверждение селективности антимускаринового действия. Выбранные в результате исследований в пробирке вещества исследовались относительно селективности И /М< на крысах; задерживающего секрецию слюны действия на крысах; задержки действия ацетилхолина на мочевой пузырь, бронхии и частоту биений сердца у морских свинок.

31057 8 ней. Это следует из значительно сниженных значений КТ @ в результате исУО следований препаратов сердца.по срав5 нению с препаратами иэ коры головного

I мозга и подчелюсти. Кроме того, по сравнению с пирензепином соединения

А и Б имеют. значительно повышенную активность при лучшей селективности.

Н 0

I II

Сх

7 17 г

Селективность M< jM на крысе. Применялся метод, описанный Гаммером и

Жакетти в Life Sciences 31 с. 299 1

1998, 1982. Через 5 мин после внутривенной инъекции вещества в повышающихся дозах либо электрически стимулировался правый вагус (частота 25 Гц; длительность импульса 2 м/с; продолжительность стимуляции 30 с; вольтное число. супрамаксиально) либо крьсам-самкам вида ТНОМ внутривенно ннъицировались 0,3 мг/кг McIЧ-А-343.

Определялись вызванные стимуляцией вагуса брадикардия и иньицированием

McN-А-343 повышение кровяного давления. Графически определялась доза вещества, уменьшающая на 50% либо вагальную брадикардию (M<), либо повы" шение кровяного давления (Mz) ° Результаты сведены в табл.2.

Задерживающее секрецию слюны действие на крысе. В соответствии с методом Леви и Мульдера (Arch.1.nr.

Pharmacod. 178 437-445, 1969 r.) наркотизированным с помощью 1,2 г уретана/кг крысам-самкам вида. ТНОМ внутривенно давались повышающиеся дозы вещества. Секреция слюны вызывалась подкожной дачей 2 мг/кг пилокарпина.

Слюна всасывалась пропускной бумагой, занятая ею площадь каждые 5 мин планиметрически определялась. Графически определялась доза вещества, уменьшающая на 50% объем вьщеленной слюны.

Результаты сведены в табл.2.

Задержка действия ацетилхолина на моченой пузырь, бронхии и частоту биений сердца морских свинок, По истечении 5 мин после дачи испытуемого вещества наркотизированным морским свинкам внутривенно и одновременно и внутриартериально иньицировались 10 мкг/кг ацетилхолина. При этом непосредственно регистрировались частота сердечных биений путем экстракорпорального отведения электрокардиограммы, сопротивление вьщыханию согласно методу Концетта - Ресслера и сокращение обнаженного мочевого пузыря. Для задержки действия ацетилхолина на исследуемые органы были составлены кривые по дозам и действиям и по ним определялись - log значения

ЭД, . Результаты сведены в табл.3.

Данные вышеуказанной таблицы подтверждают, что новые соединения общей формулы (I) хорошо различают среди мускариновых рецепторов разных ткаИз фармакологических данных табл,2 и 3 видно, что в соответствии с исследованиями по связыванию с рецепторами частота биений сердца повышается при даче новых соединений уже в дозах, при которых уменьшение секреции слюны еще не наблкдается.

Кроме того, фармакологические данные табл.3 .подтверждают то, что новые

20 соединения имеют выраженную способность различать между сердцем и гладкой мускулатурой.

По сравнению с известным соединением указанные выщества проявляют значительно повышенную интенсивность действия, причем терапевтически полезная селективность сохраняется. Это приводит к уменьшению нагрузки пациента веществом без риска мускариновых побочных действий.

Новые соединения относятся к категории малотоксичных веществ.

Ф о р м у л а изобретения

Способ получения производных диазе пинона общей формулы (T) gp где А - неразветвленная алкиленовая цепь, содержащая от 3 до 7 атомов углерода и, в случае необходимости, тройную связь;

R — водород, низший алкилради55 кал, замещенный ди(низший) алкиламиногруппой, отличающийся тем, что получаемую на месте дилитиевую соль формулы

1731057

О

Вг -СН -А - и г

° ZLi

А 4

Б 20 Пирензепин 100

0,6 10

2 80

1500 200

16,7

0,13

6,7

0,07 " нМ вЂ” наномолярно.

Т а б л и ц а 2

Селективность M1/Ì и задержка секреции слюны на крысе

6,35

5,50

5,12

6,53

6,17

5,96

7Э96

7,40

7,52

6,22

6,94

5,60

Таблица 3

Задержка действия ацетилхолина на мочевой пузырь, бронхии и частоту биений сердца морский свинок

7,07 5,89

6,19 (5,00

5,80 а5,64

7, 1 8

6,33

6,61

5,36

6,57

5,85

Составитель Г.С.Коннова

Техред М.Моргентал Корректор B.Гирняк

Редактор M.Áàíäóðà

Заказ 1519 Тираж Подписное

РЧИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101 подвергают алкилированию соединением общей формулы

I

Тест по связыванию к

А

Б

В Пиренэепин

А

Б

В

Пирензепин где А и R имеют приведенные выше значения, в среде инертного органического раст- ворителя. л Таблица рецептору, в пробирке