Способ получения производных 5 @ -дезокси-5-фторцитидина

 

Изобретение касается производных 5 -дезокси-5 фторцитидина и, в частности, получения соединений общей ф-лы vTffil H-vpо н sllJ W ад т где R2, (независимы) Н (неодновременно ) или группа Р$-С(0)-, или R5-0-C(0)-, или R6-S-C(0)- при R 4 - -алкил, -циклоалкил, C-j-алкенил, бензил, фенэтил, фенил (он м.б, замещен СЭ, F, СН, моно-, диили триметокси-, N02 -, ацетоксигруппой, тиометилом), фенилвинил, 3-индолилметил, пиридил, фурил, тиенил, нафтил, пиперонил, нитрофурил, Rg-- C rg-алкил, бензил, R6 - - алкил, обладающих противоопухолевым действием, что может быть использовано в медицине. Синтез ведут реакцией соединений ф-лы №, oV § X-C(0)-R4, Hal-C(0)-R9, где R7 и Re - защитная группа, Х - OH, CCO-R., галоген, R - R50. или R60, Hat - галоген, с последующим удалением защитных групп и выделением целевого продукта. Новые вещества имеют лучший в 2 раза терапевтический индекс, чем 5 -дезокси- -5-фторуридин, при токсичности ЛД50 2000 мг/кг. 10 табл. 00 О) со Ј ю см

СОЮЗ СОЮЕТСНИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 Н 19/06

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Q. яг F.

0+3.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

flO ИЭОИЧГТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

1ТРИ fHH7 СССР

1 (21) 4356869/04 (22) 16,11,88 (31) 87116926,4 (32) 17,11,87 (33) ЕР (46) 23.05.92, Бюл. r 19 (71) Ф,Хоффманн-ля Рош АГ (СН) (72) Марио Фуджию, Хидео Ишитсука, Иасанори Иива, Исао Умеда и Казутеру Иокосе (Jp) (53) 54?,854.07 (088,8) .(56) Заявка ЕПВ Г 0055085, кл. С 07 и 19/06, 1982.

Патент ФРГ 1." 2264640, кл, С 07 Н 19/06, 1982, Заявка ЕПВ Р 0060099, кл. С 07 Н 19/06 1982.

Патент США И 4071680, кл. C:07 H 19/06, 1985, (5Ц СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

5 -ДЕЗОКСИ"5"ФТОРЦИТИДИНА (57) Изобретение касается производных 5 -дезокси-5"фторцитидина и, в частности, получения соединений общей Ф"лы, SUÄÄ 1736342 А 3

4 2 где Р, Rz, R (независимы) Н (неодновременно) или группа R<-С(0) -, или Кв-О-С(0)-, или К6-S-С(0)- при

R y - Сг «т -алкил, С о -циклоалкил, Сз-алкенил, бензил, фенэтил, фенил (он м.б, замещен С1., F, CH>, моно-, ди- или триметокси-, NO ", ацетоксигруппой, тиометилом), фенилвинил, 3-индолилметил, пиридил, фурил, тиенил, нафтил, пиперонил, нитрофурил, R<- С1 8 -алкил, бензил, R6 - С алкил, обладающих противоопухолевым действием, uio может быть использовано.в медицине. Синтез ведут реакцией соединений ф-лы

Х-С(0} К4 : На1=С(0)-R где R7 и R8 - защитная группа, Х "

ОН, C(0)-Ry, галоген, или К60, Hat - галоген, с последующим удалением защитных групп и выделением целевого продукта. Новые вещества имеют лучший в 2 раза терапевтический индекс, чем 5 -дезокси-5«фторуридин, при токсичности

ЛД 2000 мг/кг. 10 табл, 36342

3 17

Изобретение относится к способу получения новых производных 5-фтор" цитидина, именно 5 -дезокеи"5"фторцитидина общей формулы

OR) где R<, R< и К независймо друг от

I друга радикал, К+СО- или Кф)СОили RqSC0 —, где.R - алкил С -С ф, циклоалкил

3 1о

С - алкенил, бензил, этенфенил, фенил, воможно замещенный атомом хлора или фтора, метильной группой, одной, двумя или тремя метоксигруппами, нитрсгруппой, ацетоксигруппой, тиометильной группой, или R -фенилвинил,."

3-индолилметил, пиридил, фурил, тиенил, нафтил, пиперонил, нитрофурил"

К вЂ” алкил С -Са, бензил

Р— алкил С -С,1, при условии, что один из Rg, Rz u Rg не является водородом,.обладающих противоопухолевыми свойствами, Известен ряд производных 5-фторцитидина (1-5),. обладающих например

5 -дезокси-5-фторуридин, противоопухолевыми свойствами, Цель изобретения - получение новых производных 5-фторцитидина, облада" ющих преимуществами в фармакологи" ческом отношении перед известными структурными аналогами подобного действия.

Цель достигается описываемым способом, заключающимся в том, что соединение общей формулы где R и R - защитная группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

5 XCOR<, где Х вЂ” ОН-группа, C00R или галоген, а Ry имеет указанные значения, или с соединением общей формулы

Ha

R и Р6 имеют указанные значения, с последующим удалением защитных групп.

Пример (известный).

А), В .1,5 мл диметилформамида ра-. створяют 245 мг 5 -дезокси-5-фтор20 цитидина, 354 мг трет-бутилдиметилсилил-хлорида и 284 мг имидазола.

Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционную смесь

2 выливают в воду и экстрагируют этилацетатоМ. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая 431 мг 2,3 -бис-О. -(трет -бутилдиметилсилил)-5 --дезокси-5-фторцитидина, (масс-спектроскопия. .473 (И ).

E). Раствор 490 мг 5 -дезокси-5-фторцитидина, 418 мг моногидрата паратолуолсульфоновой кислоты и 984 мкл

З5 2,2-диметоксипропана в 10 мл ацетона перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. К раствору добавляют 900 мг гидрокарбоната натрия и смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, Выпадающий осадок отфильтровывают и промывают ацетоном, Объединенный фильтрат концентрируют при пониженном. давлении.

Остаток очищают колоночной хромато" графией над силикагелью (дихлорметан " метанол), чтобы получить 570 мг 5 -деt зокси-5-фтор-2,3 -О-изопропилиденцитидина, масс-спектраскопия 286 (Yh ), т, пл, пикрата 169-171ОС.

Пример 1, А. В150млдихлорметана растворяют 9,46 г 2,3 -.бис-О-(трет-бутилдиметилсилил)-5 -дезокси"5-фторцитидина, полученного по известному примеру.(А), 3,48 г ангид рида н-масляной кислоты в 2,93 r 4-диметиламинопиридина, Смесь. перемешивают в течение ночи, затем промывают водой, высушивают над безвод5 17 ным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить 9 75 г N -бутирил-2 3 -бис-О> r

-(трет-бутилдиметилсилил)-5 -дезокси-5-фторцитидина, масс-спектроскопия

544 (мн ), Б, Продукт реакции по примеру 1 (А) (9,75 r) растворяют в 80 мл тетрагидрофурана, содержащего 80 ммоль фтористого тетрабутиламмония, Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя при .пониженном давлении остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелью (этилацетат - метанол), за .которой следует перекристаллизация из метанола, чтобы получить 4,5 r

Н+-бутирил-5 -дезокси"5-фторцитидина

/» о т, пл. 156- l57 С, масс-спектроскопия

316. (МН ),.

Следующие соединения были получены по способу, аналогичному примеру 1 (табл.l), Пример 4, А, В .150 мл сухого пиридина растворяют 14, 19 г 2!,3 !-бис"О-(трет-бутилдиметилсилил)-5 -дезокси-5-фторцитидина, полученного по известному примеру,(А), К раствору добавляют по каплям при перемеши. вании 3,84 r хлорангидрида н-масляной кислоты, Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Пиридин удаляют при пониженном давлении и остаток разделяют на части между водой и этил ацетатом, Этилацетатный слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при. пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелью (н-гексан-этилацетат), чтобы получить N+-бутирил-2! 3 -бис"0-(трет-бутилдиметил-!

> / силил)"5 -дезокси-5-фторцитидин (25,82 г).

Б. Продукт реакции по примеру 4 (А) обрабатывают по способу, аналогичному примеру 1 (Б), чтобы получить сцветные кристаллы N -бутирил-5-дезокси-5-фторцитидина.

Следующие соединения получают по способу, аналогичному примеру 4 .(табл. 2), Пример 43, В 20 мл 753-ного водного диоксана растворяют 735 мг

5 "дезокси-5-.фторцитидина и 1,04 г ангидрида масляной кислоты. Смесь

36342 6 перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, После удаления растворителя остаток очищают в

5 с помощью колоночной хроматографии .над силикагелем, чтобы получить бесцветные кристаллы 420 мг N --бутирил=

-5 -дезокси-5-фторцитидина, т. пл. !

»

156-157 С> масс-спектроскопия

10 316 (МН+), Пример 44, А, В 50 мл сухого пиридина растворяют 4,9 г 5 -дезокси-5-фторцитидина. и 5,58 мл хлористого триметилсилила. Смесь перемешивают в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют 2,09 мл этилового эфира хлортиомуравьиной кислоты, После перемешивания смеси в течение 2,5 ч пиридин выпаривают при

20 пониженном давлении. Остаток разделяют затем на части между водой и этилацетатом, Органический слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют

2g при пониженном давлении. К остатку добавляют 5 г лимонной кислоты и

80 мл метанола, Смесь перемешивают в течение 1 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелью (метанол-дихлорметан), за который следует перекристаллизация из дихлорметана, чтобы получить 2,66 г 5 -дезокси-И - (этилтио)-карбонил) -5-фторци35 тидина, т. пл..138-1390С (разл.), масс-спектроскопия 334 (NH ).

Б. К перемешиваемому раствору 1 г

5 -дезокси-5-фтор-2,3 -,О-изопропили-. ! > денцитидина, полученного по извест40 ному примеру, в 8 мл пиридина добавляют при 0 С 365 мкл этилового эфира хлортиомуравьиной кислоты, а затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Ре45 акционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток раз". деляют на части между этилацетатом и водой. Органический слой промывают раствором гидрокарбоната натрия и 0 водой и высушивают над безводным сульфатом натрия, После удаления растворителя остаток очищают с помощью ко-,. лоночной хроматографии над силикагелью

Ф» . (СНС1 ) чтобы получить 510 мг 5 " у -дезокси-N -/.(этилтио)-.карбонил1-5-фтор-2,3 -О-изопропилиденцитина, масс-спектроскопия 374 (МН+), В. K раствору продукта реакции по примеру 44 (Б) (150 мг) в 503-ном вод36342 8

10 !

7 17 ном этаноле добавляют Дауэкс 50 (Н+) (150 мг), а затем смесь нагревают при 50-60 С с перемешиванием в тече- ние 4 ч, Дауэкс 50 отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении, Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелью (CHCF - ацетон), за которой следует перекристаллизация из дихлорметана, чтобы получить 5 -дезок си-N+-((этилтио)-карбойил)-5-фтор- . цитидин, т, пл, 13S-139 С (разл.), масс"спектроскопия 334 (МН+).

Следующие соединения получают по способу> аналогичному примеру 44 (табл, 3), Пример 48, Раствор 0,42 г пиперониловой кислоты в 5 мл сухого ацетонитрила, содержащего 0,36 мл триэтиламина, обрабатывают 0,37 мл диэтилОВОГО эфира хлорфосфОрнОй кис» лоты в течение 1 ч, К реакционной смеси добавляют 2,3 "бис-0- (трет-бутилдиметилсилил)-5 »дезокси-5-фтор"

f» цитидина (1,0 r), полученного по известному примеру (А), 0,36 мл триэтиламина и 0,05 г 4-диметиламинопиридина. После перемешивания смеси . в течение 12 ч при комнатной, температуре, ацетонитрил выпаривают йри пониженном давлении. Остаток разделяют на части между водой и диэтило" вым эфиром, Органический слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении..Полученный порошок растворяют в 6,3 мл тетрагидрофурана, содержащего 1,65 r Фторис" того тетрабутиламмония и реакционную смесь. перемешивают в течение 1 ч.

После удаления растворителя при по.ниженном давлении остаток очищают с помощью колоно4ной хроматографии над силикагелем (изопропанол"дихлорметан), за которой следует перекристаллизация из этилацетата, чтобы получить 0,5 г 5 "äåçîêñè-5-фтор-N4-пи" перонилоилцитидина, т,пл, 1241250С, масс-спектроскопия 394 (ИН+), Следующее соединение получают rio способу, аналогичному в примере 48 (табл, 4), П р и .м е р 50. В 5 л сухого пиридина растворяют 0,355 г 3-фуранкарбоновой кислоты и 0 96 г 2 4 6-три1 1 1 изопропилбензолсульфонила хлористого.

Смесь перемешивают в течение 1 ч.

К смеси добавляют 1,0 г 2 1,3 -бис-0-(трет-бутилдиметилсилил)-5 -дезокси-5-фторцитидина, полученного по известному примеру (А), и 0,80 r

4-диметиламинопиридина ° После перемешивания смеси в течение !2 ч при комнатной. температуре, пиридин выпаривают при пониженном давлении. Затем остаток обрабатывают, как в примере 48, чтобы получить. 0,55 г 5 -дезокси-5-фтор-Ф-(3-фуроил)-цитидина> т,пл. 173-174 С (этанол), массспектроскопия 340 (МН+), Следующие соединения получают по способу, аналогичному в примере 50 (табл. 5).

Пример 57. А. К перемешиваемому раствору 24,5 г 5 1-дезокси-5"Фторуридина в t50 мл сухого пиридина добавляют по каплям 24,5 мл хлористого бензоила в течение 10 мин при о

0 С и смесь перемешивают в течение

5 ч при комнатной температуре. После удаления пиридина при пониженном давлении остаток разделяют на. части между водой и этилацетатом. Органический слой промЫвают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и во.дой, высушивают над безводным суль"

З0 фатом натрия и концентрируют npvi пониженном давлении, Остаток перекристаллизовывают из этилацетата вместе с н"гексаном, чтобы получить 38,9 г

2113>"ди-О-бензоил-5 -дезокси-53 -Фторуридина, масс-спектроскопия

455 (ИН )>

Б, К:смеси О,с мл N-метилимидазола и 0,28 мл хлористого фосфорила в

20 мл ацетонитрила добавляют 500 мг .

40 2,3 -ди-О-бензоил-5 "дизокси-5ю

-Фторуридина, полученного при 0 С.

После перемешивания реакционной смеси. в течение 1,5 ч при комнатной температуре к смеси добавляют при

gg 0 С 2,5 мл 284-ной гидроокиси аммония, а затем смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре.

Ацетонитрил и аммиак удаляют при пониженном давлений, Остаток подкисщ ляют с помощью 1 М раствора НС1, а затем экстрагируют этилацетатом. Ор" ганический слой промывают водой, вы. сушивают над безводным сульфатом нат" рия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовы1 вают из этилацетата, чтобы получить

155 мг 2,3 -ди-О"бензоил-5 -дезокси-5-фторцитидина, т, пл. 192-194 С, . масс-спектроскопия 476 (MH+Na)+ . а

9 1 73

Пример 58. А, К охлаждаемому льдом уксусному ангидриду (0,57 мл) добавляют по каплям 286 мкл 994-ной муравьиной кислоты. Раствор перемешивают в течение 15 мин при 0 С и в течение 50 мин при 50 С, а затем охо лаждают до О С. К раствору добавляют 473 мг 2,3 -бис-С-(трет-бутилдиметилсилил)-5 -дезокси-5-фторцитидина, полученного по известному примеру (А), в 5 мл сухого пиридина при 0 С, Реакционную смесь перемеши6 вают в течение 10 мин при 0 С и в о течение 26 ч при комнатной температуре, После удаления растворителя при пониженном давлении остаток разделяют на части между водой и этилацетатом, Органический слой промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой, а затем высушивают над безводным сульфатом натрия, Этилацетат выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелью (н-гексан-этилацетат), за которой следует перекристаллизация из смеси н-гексана и этилацетата, чтобы получить 144 мг 2,3 -бис-ОI 1

-(трет-бутилдиметилсилил)-5 -дезокси-5-фтор-N -формилцитидина, т, пл, tI I88 С (разл,), масс-спектроскопия

502 (ИН ), Б. Продукт реакции по примеру

58 (А) обрабатывают по способу, аналогичному в примере 1 (Б), чтобы получить аморфный порошок 5"-дезокси-5-фтор-N -формилцитидина, массспектроскопия 274 (MH+), Il р и м е р 59, B 5 мл сухого .пиридина растворяют 245 мг 5 -дезок-, си-5-фторцитидина, K раствору добавляют 130 мкл хлористого бензоила с перемешиванием при 0 С, Реакционную о смесь перемешивают в течение 1 ч при

0 С, После удаления растворителя при

О пониженном давлении остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелью (дихлорметан-метанол), за которой следует перекристаллизация из этилацетата, чтобы получить

5.1 мг бесцветных кристаллов 3 -О-бензоил-5 -дезокси-5-фторцитидина, т,пл.

127-129 С, масс-спектроскопия

350 (MH ).

Пример 60, В 0,5 мл сухого пиридина растворяют 35 мг продукта. реакции по примеру 59,. К раствору добавляют 13,8 мкл хлористого триме-

6342

5

10 тилсилила, После перемешивания в те" чение 2 ч при комнатной температуре добавляют 12,6 мкл хлористого бензоила. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток растворяют в 0,5 мл сухого метанола. К раствору добавляют 15 мг карбоната калия и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при

0 С, После удаления растворителя при о пониженном давлении остаток разделяют на части между водой и этилацетатом, Органический слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном дав лении, Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелью (дихлорметанметанол), чтобы получить 15 мг аморфного порошка

N +,3 -О-дибензоил-5 -дезокси-5-фторцитидина, масс-спектроскопия

454 (MH ).

Пример 61, В 5 мл сухого пиридина растворяют 245 мг 5 -дезокси-5-фторцитидина, 400 мкл хлорис

Toro бензоила и 122 мг 4-диметиламинопиридина, После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре удаляют пиридин при пониженном давлении, Остаток разделяют на части между этилацетатом и водой.

Этилацетатный слой высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, Остаток перекристаллизовывают из метанола, чтобы получить 280.мг N,2 -0,3-01

-трибензоил-5 -дезокси-5-фторцитидина, т, пл, 15с-160 С, масс-спекто роскопия 558 (МН ), Противоопухолевые активности предлагаемых соединений представляются следующим образом, Противоопухолевое испытание против

Саркомы 180.

Клетки Саркомы 180 (2 )t 1 06 клеток) имплантируются подкожнр мышам (2022 г) в нулевой день. Соединения изобретения вводятся ежедневно. орально от первого дня по 7-й день включительно, Животные приносятся в жертву на 14-й день и опухоли вырезаются и взвешиваются. Процент ингибирования роста опухоли, представ» ленный в табл, 6, вычисляется по формуле (1 - тес) 100, 173634 где T - вес опухолей от обработанной группы, C - вес опухолей от контрольной группы.

Противоопухолевое испытание против фибросаркомы Метха А, . Клетки фибросаркомы Метха А (2 g 105 клеток) имплантируются подкожно мышам (21-22 г), Испытание против фибросаркомы Метха А и вычис- ление процента ингибирования роста опухоли осуществляются по способу, аналогичному способу испытания против Саркомы 180, Результаты представлены в табл. 7.

Сравнительное исследование противоопухолевой активности характерного соединения (пример 3) изобретения вместе с 9 -дезокси-5-фторуридином щ осуществляется по методу, аналогичному, таковому противоопухолевого испытания против фибросаркомы Метха А, Результаты этого эксперимента и фекального наблюдения на 8-й день представлены в табл ° 8 и показывают, что соединение примера 3 является более сильно действующим по противоопухолевой активности; но менее токсичным, чем 5 -дезокси-5-фторуридин.

8 таком же эксперименте соединение примера 3 не вызывает диарею (поноса), которая является ограничивающим дозу фактором 5 -дезокси-5-фторуридина. .Сравнительное противоопухолевое испытание против карциномы легких

Льюиса..

Противоопухолевая активность ха.рактерного соединения (пример 1) изобретения сравнивается с таковой

5 -дезокси-5-фторуридина и сочета-! ния лекарства, UFT (тегафур: урация = 1:4). Мышей заражают подкожно карциномой легких Льюиса (106 клеток) в нулевой день.

Соединения вводятся ежедневно

14 раз, начиная с первого дня пероральным путем. Эффективная доза (ЭД 0) ° при которои росТ опухоли ингибируется на 501, а также токсические дозы определяются. Терапевтические индексы (токсические дозы /

/ЭД O), полученные из экспериментов, представлены в табл. 9. Соединение изобретения имеет более высокие терапевтические индексы, чем . типичные пролекарства 5-фторурацила, 5 -дезокси-5-фторуридина .и UFT. CoeS

2 12 динение вызывает меньшую токсичность кишечных трактов (диарею) и иммуновосприимчивых органов (тимуса и костного мозга). Эти данные показывают, что целевое соединение имеет более высокий потенциал безопасности, Сравнительное противоопухолевое испытание против Саркомы 180 фибросаркомы Метха А и фибросаркомы

UV2237.

Противоопухолевая эффективность характерного соединения (пример 1) изобретения на трех моделях созреваемой (murine) опухоли сравнивается с таковой 5 -.дезокси-5-фторуридина и 5 »-дезокси-5-фторцитидина. Мыши заряжаются подкожно Саркомой 180 фибросаркомой Метха А и вибросаркомой

2237 в нулевой день. Затем мышам ежедневно вводятся орально соединения до 7 раз, начиная с первого дня.

Эффективность выражается: в виде терапевтических индексов (ЭДдц„с/ЭД Р), измеряемых на 14-й день после заряжения ойухолью, где ЭДмд„ является дозой, показывающей максимальное ингибирование роста опухоли. Результаты, полученные из экспериментов, представлены в табл, 10, Острая токсичность (LD . ) предлагаемого соединения (примеры 1, 5, 9, 24, 34, 46 и 47) изучается путемч орального ввода мышам. Соответствующие БР О - вЕличины, полученные из экспериментов, составляют более чем 2,000 мг/кг.

Формула изобретения

Способ получения производных 5 -дезокси-5-фторцитидина общей фор" мулы где Rf, ; и R > независимо друг от друга Радикал R CO- или R

1 П

Кф

R) Таблица

Масс"спектроскопия, МН+

Растворитель для перекристаллизации

Температура плавления, 0С

К2-Н

R -Н

Пример

R) 288

157 - 159 Этиловый спирт

2 -СОСН

440

Этилацетатэтиловый эфир

170-171

Таблица 2

Температура плавлео ния, С

Растворитель для перекрис-. таллизаПример

R ) R -Н

К -Н

Массспектроскопия, МН+ ции

Этиловый эфир

s -C0(CH» (К

-C()(CK»qCHg

106-107

-HE-372

Получается 386 в виде аморфйого порошка

-CO(CH» (Н

-ю(()(»„(к, -Ин(()4), 484

65-66

65-66

Метанол

То же

512 ки, 3 СО O ОСа> осц

736342 где R > и Rg защи™ая группа подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

5 XCOR<, где Х вЂ” OH группа, -COOR@ или галоген, R+ имеет указанные значения, 10 или с соединением общей формулы

HalCOR где НаР— галоген, .

R — радикал R<0, или R

R имеют указанные значения с последующим удалением защитных групп, Получается 316 в виде аморфного порошка l6

1736342

Продолжение табл.2

1 2, 3 4 5

То же 330

-ИИЩН,1, -00-к) Этилаце- 314 татметанол

168" 170

12 -oo-Q

Получает- 356 ся в виде аморфного порошка

То же 408

13 -00

-oo-йа-©

Получает- 364 ся в виде аморфного порошка

Этилаце- 376 тат

169-171

1

165-166

То же 350

18

364

187-190 То же

20

384

164-165 То же

-к-©-г

24 -Co coo-ooK) „©

-co-©

-со-©=се, -CO О сн, -co-ф

m>

-и-©-

-М-Цо

-щ- з)

Ct;

158-159 Метанол 363

140-142 Этанол 364

143-145 Этилаце- 384 тат

182-184 Метанол . 384 разлагается

161-163 Иетанол 368

166-167 Этилаце- 379 тат

1736342

Продолжение табл. 2

107"109 Этиловый 402 эфир

150-151 Метанол 380

Таблица 3

Пример

45 -сОсн2сн

119-120 Этилацетатэтиловый эфир

302

46 -со(сн ) сн 150-151 Этилацетат

330

47 -COCHзсн(СН ) 142-143 То же

330

Таблица 4

При- R мер

49 - сосн сн=сн2

137"138 Этилацетат.314

Таблица 5

Масс-спектроскопия, МН+

Растворитель для перекристаллизации

При- К н -H мер R -Н

-СОСН,-©-ОСН

Получается в 394. виде аморфного порошка

62 CO(CNg)g © 146-148 этанол

53 $p Q Сд 161-162 To me сн

378

378

СОО(СК 1уCN)

42 -COOCN(QO I

Температура плавления, С

Температура плавления, С о

Температура плавления, С

Растворитель Масс-спектдля перекрис- роскопия, таллизации МН+

Растворитель Масс-спектдля перекрис- роскопия, таллизации МН

22

Продолжение табл. 5

1736342

Получается в 403 виде аморфного порошка

162-163 Этанол

К02

55 — СО

385

392

176- I78 Этилацетат а 6

Т а б л и ц

КВЪ ав в

Доза х 7, Ингибиммоль/кг/день рование, ° o 2О

Соединение по примеру

1>3

2,6

2. 24

1>5.

3,0

63

56

1,1

2,2

0 5

1„5

-18

1,5

3,0

42

0,5

1,5

36

1,1

2,2

62

82 Оэ5

1,5

28

Соединение Доза х 7, 3S по примеру ммоль/кг/день

1 . 2

Ингибирование, :1,4

2,7

57

1,4"

2,7.

1 5

3,0

7.6

1,4

2 ° 7

86

1,5

3,0

1;5

3,0

74

45 14

66

1,5

3,0

69

0,8

1,5

0,8

1 5

38

7.3

0,8

1,5

1э5 3,0

51

28

0,8

1,5

1,5

3,0

64

) 20

0,8.

1,5

47

53

1,5

3,0

s -COCI4 ip

ss -CO OCOCKg

Продолжение табл. 6

Таблица 7

1, 0,8

1,5

17

41

40

0,8

1 5

1,5

3,0

42

38

1,5

3,0

0,8

1,5

49

45

1 5

3,0

-6.34

1,5

3,0

1 5

3,0

51

26

37

1,5

3,0

1,5

3,0

29

58

1 5.

3,0

42

0,8

1,5

»13

-13

1,5

3,0

1,5

3,0

58

49

29

1,5

3,0

0,8

1,5

41

52

1,5

3,0. 55

58." 53

48

Е5

I 5

3,0

1,5

3,0

1,5

3,0

92

53

34

1,3

1,5

3,0

1,5

3,0

2Я

36

1 5

3,0

23

59

1,5 ,3,0

Ингибирование, Ф

Соединение по примеру

N

5 -Резокс си-5=фторуридин

23

1736342

Продолжение табл.7

Доза х7, ммоль/кг/день

0,4

0,8

1 5

3,0

0,4

0,8

27

86

79

34

Продолжение табл.

М Ю

Таблица 8 фекальное наблюдение

1736342

26

1.

Продолжение табл. 8

3 4.

66 1 5

L-D

Токсично

55

3,0

П р и м е ч а н и е, N - нормальные фекалии, L — неплотные Фекалии, D - -диаррея (понос).

Таблица 9

М.

Терапевтические индексы - токсические дозы / ЭД „

Соединение по примеру .

Максимальная доза,не вызывающая диарею, на 10-й день

10 7

)13

» 3

5 6,4 . 5-10 . 5-10

1,5 1,1 1 5-2,9

«е

/ соединения по примеру 1 5 "дезокси-5-фторуридина и UFT, 15-й день после заражения опухолью, составляют соответ0„20 и 0,086 ммоль/кг/день, 1

2,5

UFT

Величины ЭД О измеренные на ственно 0,15, Таблица 10

Соединение по примеру

Терапевтические индексы

S180 Иетх А UV2237

4 8

2,0

2 3

5 -лезокси-5-.Фторцитидин

5 -Дезокси-5-фторуридин

1,0

1,2

2,0

1,6

2,4

Составитель И,федосеева

Редактор Л,Гратиллов Техред А.Кравчук Корректор И.Эрдейи

Заказ 1825 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35,. Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина,101 1

5 .-ДезоксиI»

-5-фторуридин

3,0

0,4

0,8

1,5

Прирост живого веса: 103-ное восстановление, на 7-й день

54

503-ное сокращение тимуса на 14-" день

50ь-ное восстановление количества клеток костного мозга. на 14-й день