Способ получения производных флавоноида

 

союз советских

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (1% (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 1 99 2

ЗФ Ъу- -. !

° n .I

К .IlATEHTV

R2 Q (Т) N

QY (и1

H0-(o)c

CA 1

COOH

ГОсудАРстВенный НОмитет

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4613889/04,, (22) 05.04Л9 (31) 178.315 (32) 06.04.88 (33) (46) 07.06..92. Бюл. Р 21 (71) Лифа-Лионнэз Эндюстриель

Фармасетик (FR) (72) Филипп Брие, Жан-Жак Бертелон и Франсуа Коллонж (FR) (53) 547.814.07 (088.8) (56) Патент СИА Р" 460?034, кл. А 61 K 31/35, опублик. 1986, (54) спосоБ полуцвния производкых

ФЛАВОНОИДА (57) Изобретение относится к гете. роциклическим соединениям, в частности к.получению производных флавоноида ф-лы

Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных флавоноида формулы где Х - кислород или сера;

R(" Фенил, незамещенный или замещенный группой; Щ

N ! (51)5 С 0..7 D 311/ 311/30, 3Я/06//

/35, 31/38 где Х - 0 или S; К(— Фенил, неэамещенный или замещенный группой ф-лы

II-, R — Н или гидроксигруппа, которые обладают противораковой активностью. Цель - разработка способа получения соединений, обладающих укаэанной активностью. Получение ведут реакцией соответствующего бромпроизводногo с производным цианида в среде органического растворителя Я при 20-120 С в течение 4-24 ч. Полую ченный цианид гидролизуют соляной или серной кислотой в смеси уксусная кислота - вода при кипячении в течение 4-80 ч, Ю%

К вЂ” водород или гидроксигруппа, которые обладают противораковой активностью и могут быть использованы в медицине.

Известны производные Флавоноида, например Флавон-8-уксусная кислота, обладающие противоопухолевой активностью, Однако противораковая активность этих соединений ограничивается Р388 лейкемией лимфоцитов и карциномой

38 кишечной палочки.

Целью изобретения является получение новых производных Флавоноида, обладающих, кроме указанных действий, R20

ВГ

820 (ХХ?) 1 активностью, направленной против рака поджелудочной железы и иммуномодуляторными свойст вами.

Цель достигается тем, что соглас" но способу получения соединений фор" мулы I соединение формулы где Х, R» и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с производ" ным цианида, например тетраэтиламмонийцианидом или цианидом калия, в среде органического растворителя, такого как хлороформ или дихлорэтан, о при температуре 20-120 С в течение

4-24 ч и полученный цианид Формулы

CN

rAe X, R» " RZ имеют указанные значения, гидролизуют солянои или серной кис" лотой в смеси уксусная кислота. вода при кипячении в течение 4-8 ч.

Пример 1. 1-Оксо-3-Фенил-1Ннафто(2,1-Ь)пиран-5-ацетонитрил.

С » Н» ИО у мол.ме 31 1 у344о

Смесь 8,2 r (0,0224 моль) 5-броматил-3-фенил-(1Н) -нафто(2,1-Ь) пира;ла-1, 4,9 r (0,031 моль) тетраэтиламмонийцианида в 250 мл дихлорэтана перемешивают 18 ч при комнатной температуре, используя воду, образовавшийся твердый продукт отфильтровыва" ют и сушат. Получают 6,9 r (выход

983), т.пл. 260ОС.:

NK-спектр, см" : 1 „о 7039; ) c g

2160 и 2220.

1-Оксо«3-фенил-lН-нафто(2, 1-Ь)пиран-5-уксусная кислота.

С24Н»404, мол.м. 330,34 (соединение 1) ..

Смесь 6,9 r (0,022 моль) 1 "оксо"

3-фенил-(1Н).-нафто(2,1-Ь)пиран-5ацетонитрила, 50 мл уксусной кислоты, 50 мл воды и 50 мл концентрированной серной кислоты кипятят с об ратным холодильником. Смесь затем выливают в воду и охлаждают, образо-, 739846 вавшййся при этом твердый продукт центрифугируют, сушат и перекристаллизовывают из уксусной кислоты. Получают 2,1 г (выход 28В), т,пл. 2912939 С

ИК-спектр, см, с=о(кислота)

1700; ) co (пирон) 1638.

ЯМР-спектр (ДИСО) 8, ррш по отноше10 нию к ТМС: 4,03 (с, 2Н) р,7,1 (с, 1Н), 7,3-8,3 (н, 9Н); 12,5 (рбменивающийся, 1Н) .

Вычислено,Ж: С 76,35; Н 4,27;

О 19,37.

Найдено,Ф: С 78,85; Н 4,01.

Ilo этой методике получают следу" ющие соединения.

4-Оксо-2-фенил-4Н-нафто(2,3-Ь)пиран-1-уксусная кислота.

С<4Н <0<, мол.м. 330,34 (соеДи" о

T.пл. 276-288 С.

ИК-спектр, см : » с о (кислота)

1720; т c=». (пирон) 7610.

ЯИР"спектр (ЛИСО)о, ppm по отношению к ТМС: 4,4 (c, 2Н) р 6,97 (c, 1Н); 7,2-8,5 (м, 9Н) р 8,62 (с, 1Н);

12,5 (обменивающийся, 1Н) .

Вычислено, Ф: С 76,39; Н 4, 27; О 19,38.

Найдено,Ж! С 79,89; H 4,39.

4-Оксо"2-фенил-4Н-наФто(1,2-Ь)пиран-10-уксусная кислота.

С » H»q04, мол.м. 330,34 (соединение 3) °

Т.пл. 259-261 С,.

ИК-спектр, см : 1с о (кислота)

1710; 4 с-о (пирон) 7630.

ЯИР"спектр (ДИСО) о, ppm по отношению к ТИС: 4,45 (с, 2Н); 6,9 (с, 1H);

46. 7,3-8,3 (м, 10Н); 12,2 (обменивающийся, 1Н).

Вычислено,»: С 76,39; Н 4,27;

О 19 38.

Найдено,Ф: С 76,24; Н 4,07.

3-Иетокси-4-оксо-2"фенил-Н- (1)бензопиран-8-уксусная кислота.

С»»»Н»40, мол.м. 310,292(соединение 4). у) Т.пл. 187-192 С.

ИК-спектр, см : »jco (кислота)

1720; 0»;0 (пирон) 1610.

ЯИР-спектр (1MCO) f ppm по .отношению к ТИС; 3,8 (с, 3Н),: 4(с, 2Н);

7,4-8,3 (м, 8Н); 11,9 (обменивающий" ся, 1Н) .

Вычислено,Ф: С 69,67; Н 4,55;

О 23 78.

Найдено,Ъ; С 69,90; M 4,55.!

5-Мет окси -4-оксо-2- фенил -4Н- (1 )бензопиран-8-уксусная кислота.

Сq!! Н <<О<, мол.м. 310,292 (соединение 5).

Т.пл. 245-248 С.

ИК"спектр, см : !c=o (кислота)

1720i c=o (пирон) 1640.

ЯМР-спектр (ДМСО)о ppm по отноше" нию к ТМС: 4(с, 5Н),: 7,2 (с, !Н);

7,7-8,7 (м, 7Н); 12,2 (обменивающийся, 1Н).

Вычислено,3: С 69,67» Н 4,55;

О 29,78

Найдено,Ф; С 69,50; Н 4,57.

2-(2-Метоксифенил)-4-оксо-4Н(1)-бензопиран-8-уксусная кислота, С щ Н! 0 q, мол.м. 310, ?92 (соединение 6). . Т.пл. 203-205 С.

ИК-спектр, см : 1 с О (кислота)

1730; Qg o (пирон) 1610.

ЯМР-спектр (ДМСО) 8, ppm по отношению к ТМС: 4 (с, 5Н) 7 (с, 1H)!;

7,1-8,1 (м, 7Н); 12,8 (обмениваемый, 1Н) .

Вычислено, iт :С 69, 67; Н 4, 55;

О 25,78.

Найдено, : С 69,72; Н 4,39.

4-Окси-4-оксо-2-фенил-4Н- (1) -бензопиран-8-уксусная кислота, С, Н! 0, мол.м. 296,266, (соединение 8) т.пл. - 233-23 "

Т.пл. 2?1-??3 С °

ИК-спектр, см: 1с О (кислота)

1700! ;9 q o (пирон) 16! О.

ЯМР-спектр (ДМСО) 3, ppm по отношению к TMC: 4 (с, ?H); 7,3"Р,4 (м, 8Н); 9,6 (обмениваемый, 1Н); 12,3 (обмениваемый, 1Н) °

Вычислено,4: С 68,92; Н 4,08;

О 27,00.

Найдено,Ж: С 68,86; Н 4,01.

5-Окси-4-оксо-2-фенил-4Н-(1Н)-бензопиран-8-уксусная кислота.

С1 Н Оу, мол,м. 296, 266, (соеди. нение 8), т.пл. 233-238 С.

ИК-спектр, см : >(кислота)

1700 . (пирон) 1680.

ЯМР-сйектр (ДМСО), ppm по отношению к ТМС: 3,8 (с, 2Н)! 6,8 (д, 1Н); 7,1 (с, 1H); 7,4-8,2 (м, 6Н)!

42,4 (обмениваемый, 1Н).

Вычислено,4: С 68,92; Н 4,08;

О 27,00.

Найдено,g: С 68,85; Н 4,22.

7-Окси-4-оксо-2-фенил-4Н-(1)-бен,зопиран"8-уксусная кислота, I

Cq7Hig0g, мол.м. 296,?66 (соединение 9).

39846

T.ïë. 227-238 С,.

ИК-спектр, см : ) q g (кислота)

1700; 4с.о (пирон) 1630.

ЯМР-спектр (ДМСО)У, ррах по отно" шению к ТМС: 3,8 (с, 2Н); 6,8-8,2 (м, 8Н); 10,8-11,1 (обмениваемый, 2Н)

Вычислено, : С 68,9 ?; Н 4,08;

9 27,00.

10 Найдено,Ф: С 68,92; Н 4,00.

2-(2-Оксифенил)-4-оксо-4Н-(1)бензопиран-8-уксусная кислота.

Сi7H z0g, мол.м.. 296,266 (соединение 10) .

Т.пл. 288-292 С.

ИК-спектр, см : ) „о (кислота)

1700; ) c o (пирон! 1640,.

ЯМР-спектр (ДМСО)о, ppm rio отношению к TMC: 4 (с, 1Н); 7 (с, 1Н):

7,2-3,2 (м, 7Н)., 10,8-12,9 (обмениваемый, 2Н).

Вычислено,4: С 68,92; Н 4,08;

0 27,00.

Найдено,Ж. С 68 75; H 3 88.

2-(3-Оксифенил) 4-оксо-4Н-(1)-бен" зопиран-8-уксусная кислота.

С g7 Н gz 0g, мол,м, 296 ° 266 (соединение 11) .

T. пл. 259-288 С.

ИК-спектр, см с о (кислота) 1720; с, (пирон) 1630.

ЯМР-спектр (ДМСО)а, ppm по отно" шению к ТМС: 4,1 (с, 2Н); 7 (с, IH)

7,1-8,2 (м, 7Н),: 10 (обмениваемый, 1Н); 12,8 (1Н).

3S Вычислено,Ж: С 68,92! Н 4,08;ð

О 27,00, Найдено,Ж: С 68,91; Н 4,21.

2-(4-Оксифенил)-4-оксо-4Н-(1)" бензопиран-8-уксусная кислота.

40 С (7 Ч 0, мо.м. 296, 266 (соединение 12) .

Т.пл. 26! -268 С.

ИК-спектр, см: с о (кислота)

1690, 1 с о (пирон) 1620.

45 ЯМР-спектр (ДМГО) g, ppm по отношению к ТМС: 3,8 (с, 2H); 6,7-8 (м, 8Н); 10,3 (обмениваемый, 1Н); 12,2 (обмениваемый, 1Н).

Вычислено,З: С 68,92; Н 4,08;

50 О 27,00.

Найдено,3: С 68,61; Н 4,20.

Хлоргидрат 2-(3-диэтиламиноэтоксифенил)-4-оксо-4Н-бензопиран-8-уксусной кислоты.

55 С ЗHд С1 !О, мол.м. 431,903 (соединение 13).

Т.пл. 176-179"Г.

ИК-спектр, см : 3 t:ð (кислота)

1720; 0 ро (пирон) 1640, 1739846

ЯМР-спектр (ДМСО) g, ppm по отно-. шению к ТМС: 1,4 (т, 3Й); 3-4,6 (м, «1Н, из которых «Н является заменимым), 7,1 (с, 1Н); 7,2-8,1 (м, 6Н);

«3,2 {заменяемый, 1Н).

Вычислено,1: С 63,96; Н 6,07;

Сl 8,21; Х 3,24; О 18,32.

Найдено,4: С 63,69; Н 5,88; C1 8,09; N 3,01.

2-(2-Феноксифенил) -4-оксо-4Н-(1)бензопиран-8-уксусная кислота .

Cg3H»»;О мол.м. 372,38 (соединение 14).

Т.пл. 218-?20 С.

ИК-спектр, см : 4 с (кислота)

1680; ) (пирон) 1640.

ЯМР-спектр (ДМСО} о, ppm no отношению к ТМС: 3,8 (с, 2Н),: 6,8-8.(м, 13Н); 12,6 (заменяемый, 1Н).

:Вычислено,Ж: С 74,19; Н 4>33;

21,48.

Найдено,3: C 73,88; H 4,56, 6-Фтор-4-оксо-2"фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-уксусная кислота.

С»тН»» РО, мол.м. 298,26 (соеди" нение 15) .

Т.пл. 225-239 С.

ИК-спектр, см : с» „ (кислота)

1720; 4 с о (пирон) 1640.

ЯМР-спектр (ДМСО) Д, ppm по отношению к ТМС: 3-4 (м, 3Н, из кото" рых 1Н является заменяемым); 7 (с, 1Н); 7 (7Н)« 8,4 (м, «Н).

Вычислено,4: С 68,40; Н 3,72;

F 6,37; О 21,46.

Найдено,3У С 68,42; H 3,92;

Р 6,?8.

2 -(2-фторфенил)"4-оксо-4Н-(1Н}бензопиран-8-уксусная кислота.

С,д Н»»ГО, мол.м. 298,26 (соединение 16), Т.пл. 193-199 C.

ИК-спектр, см : т се (киспрте)

1720; 4 (пирон) 1610.

ЯМР-спектр (ДМСО) 8, ppm по отношению к ТМС:: 4 (с, 2Н); 6,7 (с, 1Н);

7,2-8,4- (м, 7Н); 12,5 (заменяемый

«Й).

Вычислено,Ф: С 68,49; Н 3,72;

F 6,373 О 21,46.

Найдено,3: С 68,42; Н 3,92;

Р 6,28.

2-(4-фторфенил)-4.-оксо-4Н-(1)-бензопиран-8-уксусная кислота.

G»7Н цРО<, мол.м. 298,26 (соединение 17) .

T.пл. 215-217 С.

NK-спектр, см»: Фсо (кислота)

1720; ) .а (пирон) 1640.

ЯМР-спектр {CF>GOO««) d5, рртп по отношению к ТМС: 4 (с, 2Н), 7-9 (м, 8Н).

Вычислено,Ж: С 67,49; Н 3,72;

F á,37; О 24,46.

Найдено,3: С 68,54; Н 3,80;

F 6,33.

2-(3-Фторфенил}-4-оксо-4Н-(1)бензопиран-8"уксусная кислота.

С »т Н »» FO<,, мол.м. 297,26 (соединение 18).

Т.пл. 201-203 .С.

ИК-спектр, см : со (кислота)

1700; c=o (пирон) 1640.

ЯМР-спектр (ДМСО) g, рртп по пгношению к ТМС: 4 (с, 2Н); 7.,1 (с, 1H); 7,2-8 (м, 7Н); 12,6 (заменяемый, 1Н).

20 Вычислено,4: С 68,49; Н 3,72;

F 6,37; О 21, 46. . Йайдено,4: С 68,20; Н 3,69;

Р 6,28.

2-(4-Фенилфенил)-4-оксо-4Н-(1)2 бензопиран-8-уксусная кислота.

C >H»g0, мол.м. 356 36 (соединение 19).

Т.пл. 229-231. С.

ИК-спектр, см" : ) с о (кислота) 17«0; Ч с»о,(пирон) 1620.

ЯМР-спектр,(ДМСО) о, ppm по отношению к ТМС: 4 (с, 2Н); 7 (с, 1H);

7,2-8,4 (м, 12H); 12,6 (заменяемый

«Й). Вычислено,Ф: С 77,51; Н 4,53;

35 О 17,96.

Найдено,3: С 77,42; Н 4,4f.

2-(4-Хлорфенил)-4-оксо-4Н-(1)"бензопиран-8-уксусная кислота, Сц Н,»С10,«., мол.мр 314р71 (соеди"О нение 20) .

Т.пл. 238-242 C.

ИК-спектр, см : т с-о (кислота)

1720; 4 ». о (пирон) 1620.

ЯМР-спектр (ДМСО) g, ppm no отношению к ТМС: 4 (с, 2Н)р. 7 (с, 1Н);

7,2-8,2 (м, 7Н); 12,5 (заменяемый, 1Н) .

Вычислено,Ф: С 64,87; Н 3,52;

$g C1 11,27; 0 20,34.

Найдено,Ф: С 64,83; Н 3,37;

Cl 11,55.

2-(4-.Карбоксифенил)-4-оксо-4Н-(1) ° бензопиран-8-уксусная кислота.

5у С щН» О, мол.м. 324,27 (соединение 21).

Т.пл. 312-314 С, ИК-спектр см : у с-о (кислота)

1700"1720.: 3 с»«.(пирон) 1640. ; !

9 1739846 10

Вычислено,б: С 66,67; Н 3,73;

О 29,69.

Найдено,Ф: С 66,76; Н 3,73.

4-(2-Фторфенилфенил)-4-оксо-4Н(1)-бензопиран-8-уксусная кислота, С, Н, >О, мол.м. 374,35 (соеди, нение 22).

Т.пл. 226-?2Р, С.

ИК-спектр, см .: 1 с о (кислота)

1720; 4 с z (пирон) 1630.

ЯМР-спектр (ДМСО) Х, ррш по от" ношению к ТМС: 4 (с, ?Й)-, 7,-8,4 (м, 12H); 12,8 (обмениваемый, 1Н).

Вычислено,4: С 73,79; Н 4,04;

F 5,08; 0 17,01.

Найдено,4: С 73,80; Н 4,14; .F 4,87.

2- (2-Нитрофенил) -4 "оксо-4Н- (1)бензопиран-8-уксусная кислота.

С«ТН»» NO, мол.м. 325,28 (соединение 23).

Т.пл. 180-182 С, ИК-спектр, см « (кислота)

1700; ) „о (пирон) 1640.

ЯМР-спектр (ДМСО) g, ppm no отношению к ТМС: 4 (с, 2Н); 6,8 (с, 1Н); 7,3-8,3 (м, 7Н); 12,8 (обмениваемый, 1Н) .

Вычислено,В: С 62,77; Н 3,41;

N 4,31; 0 29,51.

Найдено,З: С 62,82; Н 3,47; и 4,20 °

2- (3-Нитрофенил) -4-оксо-4Н- (1:)" бензопиран-8-уксусная кислота, C»7 H ««NO6, мол.м. 325, 28 (соединение 24), Т.пл. 203-208 С.

ИК-спектр, см : с о(кислота)

1700; Э с О (пирон) 1630.

ЯМР-спектр (ДМСО) в, ppm по отношению к ТМС: 4 (с, 2Н) 1 7,3 (с, 1Н);

7,4-9 (м, 7Н); 12,6 (обмениваемый, 1Н).

ВычисленоД: С 62,77; Н 3,41;

N 4,31; 0 29,51.

Найдено,3: С 62,49; Н 3,40;

N 4,31.

2- (4-Нитрофенил) -4-оксо-4Н- (1)бензопиран-8-уксусная кислота.

C»7Н««N0g, мол.м. 325,28 (соединение 25).

Т.пл. 242-244 С.

ИК-спектр, см : ) «- о (кислота)

1720; 4 с о (пирон) 1620.

RHP-спектр (ДМСО) 3, ppm по отношению к ТМСг 4 (с, 2Н); 7 (с, lН);

7,2"8,3 (м, 7Н); 1?,5 (обмениваемый, 1Й).

Вычислено,Ф: С 62,77; Н 3,41;

N 4 31. 0 ?9,51.

Найдено,1: С 62,92; Н 3,38;

N 4,28.

2- (3-Аминофенил) -4-оксо-4Н- (1)бензопиран-8-уксусная кислота.

С,т Н,yNO4, мол.м. 295,28 (соединение 26), 10 Т.пл. 2?7-239 С, ИК-спектр, см : ) с о (кислота)

1720; с=о (пирон) 1630.

RAP-спектр (ЛМСО) 3, ррш по отношению к ТМС: 4 (с, 1Н); 6,8-8 (м, 9Н); 12,6 (заменяемый, 1Н).

Вычислено,З: С 69,14; Н 4,44;

N 4,74; 0 21,67.

Найдено,4: С 69,20; Н 4,70;

N 4,94.

2"(4-Аминофенил)-4-оксо-4Н-(1)бензопиран- 8-уксусная кислота.

С»> Н < YO4.:éîë.м. 295,28 (соединение 2?).

Т.пл. 189 С.

ИК-спектр, cM:4 с=«ъ (кислота)

1700; c=o (пирон) 1620.

Вычислено,3: С 69, 14; Н 4,44;

N 4,74; О 21,67.

Найдено,3: С 69,00; Н 4,48; Ы 4,66.

4-Оксо-2-фенил-4Н- (1 } -бензопира н8-уксусная кислота.

С „7 Н « О, мол.м. 280,?8 (соединение ?8), Т.пл . ?40-242 С.

35 ИК-спектр, см : т c (кислота)

1740; ) (пирон) 1640.

ЯМР-спектР (ДМСО) »«, ррш по отношению к ТМС: 4(с, 2Н),: 7 (с, 1Н)1.

7,2-8 4 (м, ОН); 12,6 (заменяемый, 40 1Й), Вычислено,4: С 72,85; Н 4,32;

0 22,83.

Найдено,3: С 73,00; Н 4,16.

4-Оксо-2-фенил-4Н- (1) -бензопиран7-уксусная .кислота.

С»7Н„ О, мол.w. 280,28 (co a" нение 29).

Т.пл. 237-239 С;

ИК-спектр, см : ) с О(кислота)

1740; 4«- д (пирон) 1620.

ЯМР-спектр (ДМСО) g ppm по отношению к Tt1C: 3,7 (c 2H); 6, (cý

1Н); 7, 2-8 (м, 7Н); 12,5 (заменяе1мый, 1Н) .

Вычислено,i: С 72,85; Н 4,32;

0 22,83.

Найдено,d: С 72,73; Н 4,33.

l1 1

2-Трифторметил-4-оксо-4Н-(1)-бензопиран-8-уксусная кислота.

С «H>F>0< мол.м ° 272,17 (соединение 30}.

Т.пл. 141-143 С.

ИК-спектр, см : 1 со (кислота)

1700; )с (пирон) 1650, Вычислено, ;". С 52,95; Н 2,59;

F 20,94; 0 23,52.

Найденов: С 52,72; Н 2,64;

F 20,35.

4-Оксо-2-фенил-.4Н-(1)-бензотиопиран-8-уксусная кислота.

С 7 Н 0 5, мол.м. 296,34 (соединение 31).

T.ïë. 198-209 С.

ИК-спектр, см : )с о (кислота)

1720; с (пирон) 1610.

ЯМР-спектр (ДМСО) 8, ppm no отно" шению к ТМС: 4 (с, 2Н); 7,3 (с, 1H)

7,3-8,4 (и, 7Н)р 12,5 (заменяемый, 1Й} .

Вычислено,3: С 68,40; Н 4,081;

0 16,20; S 10, 82.

Найдено,Ф: С 69,04; Н 4,29;

S 11,04.

4-Оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензотиопиран-8-уксусная кислота .

CI7H

Т.пл. 184-187 С.

ИК-спектр, см : )gp (кислота)

1700; } (пирон) 1660 °

ЯИР"спектр (ДИСО) 0, ppm no от" ношению к ТИСА 4 (с, 2H); 7 (с, 1Н);

7,2"8,2 (м, 7Н); 12,6 (заменяемый, IH) .

Вычислено,3: С 62,18; Н 3,68;

0 24,36; $ 9,77

Найдено,В: С 62,29; Н 3,68; . S 9,65.

4-Оксо-2-фенил"1,4-дигидрохинолин8-уксусная кислота.

СдН ИО, мол.м. 279,29 (соединение 33).

Т.пл. 236"238 С.

ИК-спектр, см : 4 с о (кислота)

16801 1 с-о (пирон) 16È.

ЯМР-спектр (ДМСО) 8 ppm по отношению к ТМС 4 (с, 2Н)р 7"8 3 (и

8Н); 8,5 (заменяемый, 1Н).

Вычислено,3: С 73,11; Н 4,69;

Н 5,01; 0 17 ° 18.

Найдено, 3: С 73,10; Н 4,62;

И 5,04.

4-Оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензоселе,нопиран-8-уксусная кислота.

С AH O Se, мол.м. 343,24 (соединение 34), 739846

12

Т.пл. 182-184 С.

ИК-спе ктр, см": ) (кислота)

1700; 4 с (пирон} 1600.

ЯМР"спектр (ДМСО) е, ррш по отношению к ТМС: 4 (с, 2Н); 7,4-8,6 (м, 8Н); 12,5 (заменяемый, 1Н).

Вычислено,Ф: С 59,49; Н 3,52;

0 13,98; Se 23,00.

Найдено,3: С 59,30; Н 3,26;

Se 22,91.

7-Оксо-7Н-бензо(с)ксантенил-11уксусная кислота.

С f9 Н „ О 4, мол.м. 304,31 (соедине15 ние 35) .

Т. пл. 270-272 С.

-!

ИК-спектр, см: ) с о (кислота)

t 720; ) (пирон) 1620.

ЯИР-спектр (ДИСО) о, ppm по от20 ношению к TMC: 4 (с, 2Н); 7,4-9,2 (м, 9Н); 12,5 (заменяемый, 1Н).

Вычислено,1: С 74,99; Н 3,97;

0 21,03.

Найдено,3: С 74,34; Н 3,93.

4-Оксо-7-7Н-дибензо(с,п)ксантенил-1-уксусная кислота.

С2 Н п., мол.м. 354,37 (соединение 36).

Т.пл. 276-278 С.

ИК-спектр, см: с о (кислота)

1700;, (пирон} 1620.

ЯИР-спектр (ДМСО), ppm no отношению к ТМС: 4 (с, 2Н); 7,4-8,8 (м, 11Н); 12,5 (заменяемый, 1H).

Вычислено,3: С 77,96; H 3,98.;

Э5 О 18,06.

Найдено,4: С 77,94, Н 3,97.

2-(4-Карбоксиметилфенил)-4Н-(1)бензопиранон-4.

C)7Hqz0q., мол.м. 280,17 (соедине-

40 ние 37) .

Т.пл. 204 С.

-1 .Л

ИК-спе ктр, см: v q о (кислота ) с=о (пирон) 1640.

Вычислено,З; С 72,84; Н 4,32;

45 0 22,84.

Найдено,3: С 72,08; Н 4,33.

2-(3"Карбоксиметилфенил)-4Н-(1)-. бензопиранон-4.

Сg7Н zОg мол.м. 280,27 (соеди50 нение 38}.

Т.пл. 181-1830С.

ИК-спектр, см : ф, (кислота)

1720; 3 с 0 (пирон) 1620.

SIMP-спектр (ДМСО) II, ppm по от" .

55 ношению к ТИС: 3,8 (с, 2Н); 7 (с, 1Н); 7,4-8,2 (м, RH) I2,4 (заменя емый, 1Н).

Вычислено,W: С 72,84; Н 4,32;

0 22,84.

13

Найдено, б: С 73,08; Н 4,41, 2- (2-Карбоксиметилфенил) -4Н- (1)бенэопиранон-4.

Сц Н О, мол.м. ?80,27 (соединение 39).

Т.пл, 179-1Р1,Г.

ИК-спектр „см: go (кислота)

1730; ) с (пирон) 1630.

ЯИР-спектр (ДМСО) g, ppm по от ношению к ТМС: 3,9 (с, ?H) 6,6 (с, 1Н); 7,?-Р>,2 (м, 8Н); 12,4 {заменяемый, 1Н).

Вычислено,3: С 72,84; Н 4,32;

О 22,84, Найдено,4: С 73,79; Н 4,34. (4-Оксо-3- енил-4Н-(1)-бензопиран-8-ил) метил фосфонатдиэтиловый эфир.

С Н g 0 Р, мол.м. 372, 39 (соединение 40) .

Т.пл. 107-109 С..

ИК-спектр, см : со(пирон) 1640.

ЯИР-спектр (CDC1> ) g, ppm по отношению к ТИС: 1,2 (д, Щ 3,57 (д, 2Н); 3,7-4,4 (м, 4Н); 6,85 (с, -1Н); 7,2-8,4 (м, 8Н).

Вычислено, 3: С 64,51; Н 5,69;

О 21,48; P 8,32.

Найдено,Ф: С 64,59; H 5,67;

РВ 17.

° ° (4-Оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопи аан-8-ил маткл1аос окоаая кислота.

С16 Н, О<, мол.м. 316, ?4 (соединение 41) .

Т.пл. 331-334 С, ИК-спектр,,см : ) „ 3200-7200; (пирон) 1620.

ЯИР"спектр (ДИСО) g, ppm по отно" шению к ТМС 3 45 (д 2Н)а 7,03 (с, 1H); 7,2-8,4 (м, 8Н); 9,7 (заменяемый, 2Н).

Вычислено,4: С 60,76; H 4,14;

О 29i30; P 9,80.

Найдено,4: С 60,77; Н 4,17;

P 9,83.

Пример 2. 2-(2-Фенил-4-оксо-4Н-. (1)-бензопиран-Ра-ил акриловая кислота, С 1В Н О, мол.м. 292,? 7 (соединение 42) .

Смешивают 8,4 г (0,03 моль) 4-оксо-2-фен ил-4Н- (4) - бен зоп иран-8-уксусной кислоты и 81 мл N,N,N N

i тетраметилдиаминометана. Затем прибавляют 81 мл уксусной кислоты к реакционной смеси, охлаждаемой. на ледяной бане. Повышают температуру до 65 С, затем понижают ее до 20 С.

Продолжают перемешивание в. течение

39846

14

1 ч, затем смесь выливают в воду.

Центрифугируют образовавшийся твердый продукт, сушат и переКристаллизовывают из уксусной кислоты. Получают 3,4 г продукта (выход 3Р,6ь), т.пл. 240-247ОС.

ИК-спектр, см 1: с (кислота)

1689 1 с=о (пирон) 1620.

ЯМР-спектр (ДМСО) g, ppm по отношению к TMC: 6,3 (д, 2Н)1 7 (с, 1Н);

7,3-8,2 (м, 8Н); 13 (заменяемый, 1Н) .

Вычислено,Ф: С 73,96; Н 4,14;

О 21,90.

Найдено,Ъ: С 74.21; Н 4.15.

Пример 3. 3-фенил-2-(?-фeнил4-оксо-4Н- (1) -бензопиран-8-ил)акриловая кислота.

С Н1 О, мол.м. 368,36 (соедине20 ние 43).

Смесь 9,2 г (0,087 моль) бензальдегида, 16,8 г (0,06 моль) 4-оксо 2фенил-4Н-(1)-бензопирануксусной кислоты, 30,9 мл уксусного ангидрида и

25 8,32 мл триэтиламина кипятят 10 мин с обратным холодильником, Затем ,смесь выливают в 30 мл воды. Центрифугируют образовавшийся осадок, сушат и перекристаллизовывают из

30 уксусной кислоты. Получают 9,8 г продукта (выход 44,3 ь), т.пл, 215220 С.

ИК-спектр, см: С о (кислота)

1680;. c=o (пирон) 1630.

ЯИР-спектр (ДИСО) о, ppm по отно35 шению к ТМС: 6,8 (м, 15Н), 12,5 .(за" меняемый).

Вычислено,й: С 78,25; Н 4,39;

О 17,31.

Найдено,Х: С 77,90; Н 4,11.

По этой методике получают следу" ющие соединения .

3- (2-Бромфенил) -3- 2-фенил-4-оксо-4Н- (1) -бензопиран-8 "ил акриловая кислота.

4> С 1Н, ВгО, мол.м. 447,27 (соединение 44).

Т.пл. 217-219 С.

ИК-спектр, см : 1 с о (кислота)

1680 4 j (пирон) 1640.

ЯЙР-спектр (ДМСО) о, ррш по отношению к ТМС: 6,8-8,1 (м, 14Н), 12,8 (заменяемый, 1Н).

Вычислено,4: С 64,44, Н Зу38;

Br f7,87; О 14,31.

55 Найдено,4: С 64,29; H 3,37;

Br 17,58.

3-(4-Пиридинил)-3-)2-фенил-4-оксо-4Н-(1)-бензопиран-8 - ил акриловая кислота.

С AH, НО,(, мол.м. 369 э 36 (соединение 45) °

T.пл. 272-283 .С.

ИК-спектр, см ": Я с о (кислота)

1700; 9 (пирон) 1640.

ЯМР-спектр (lHCO) 8, ppm no отношению к ТИС: 6,8-$,4 (и, 14Н); 12,8 (заменяемь|й, 1Н).

Вычислено,З: С 74,69; Н 4,09;

N 3,79; 0 17,33.

Найдено,Ф: С 74,54; Н 4,00;

N 3,79, 3-(3-Пиридил)-2 "фенил-4-оксо. 4Н- (1 ) бензопира н) а криловая кислота .

Cg3H .00,1, мол.м. 369„36.(соединейие 46), Т.пл. 118-124 С.

Nl(-спектр, см" . г о- (кислота)

1720; 0с о (пирон) 1630, ЯМР-сйектр, (ЯМСО) 3, ppm по от-: ношению к ТМС: 7-8,5 (м, 14Н),: 12,5 (заменяемый) .

Вычислено,Ф: С 74,79; Н 4,09;

Я 3,79; О 17,33.

Найдено,й: С 74,36; Н 4,09;

N 3,50.

ll р и м е р 4. Хлоргилрат б-((4метилпиперазинил)метил)-2-фенил4Н-(1) -бензопиранона-4.

С, Н >3C1NzO z, мол.м. 370,87 (соедйнение 47).

Кипятят с обратным холодильником

18,9 r (0,06 моль) 8-бромметил-4-оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопиранона, 6,57 г (0,066 моль) N-метилпиперазина и 8,3 r (0,06 моль) карбоната калия в 200 мл толуола в течение

8 ч. Отфильтровывают нерастворимые продукты и выпаривают растворитель в вакууме. Полученный твердый продукт перекристаллизовывают из гексана. Получают 9,69 г продукта, т.пл;

13) С °

ИК-спектр, см 4 со(пирон)

1640, После обработки НС1 в СНС13 получают хлоргидрат с т.пл. 244-246 С.

Вычислено,3: С 68,00; H 6,25;

Cl .9,56; N 7,56; 0 8,63.

Найдено,3: С 68,34; Н 5,86;

Сl 9,80; и 7,61.

По этой методике поМучают следующие соединения,Г т

° ° ° ° ° бромгидрат N-(имидазолил»2)-N(4-оксо- -фенил»4Н-(1)бензопиран

-vriJèåòèë ™2,б-дихпоранилина.

Cz0<, мол.м. 546, 26 (соедйнение 48) ..

Т.пл. 289-290 С.

1739846

16 .м

ИК"спектр, см : ) (пирон)

1640; ) й(2 3000-3200.

ЯИР-спектр (ЛИСО) Е, ррах „o отношению к ТИС: 3,4 (с, 4Н); 5,5 (с, 2Н); 7 (с, 1Н); 7,2-8,3 (м, 11Н);

8» 5-9,5 (заменяемый 2 2Н), Вычислено,3: С 55,06; Н 3,70;

Pr 14,66; Cl 13,00; N 7,71;

fP 0 5,87.

Найдено,Ф: С 55,14; Н 3,63;

Br 14 56; Cl 13,09; N 7,07.

4- (4-Оксо"2-ренин"4Й- (() -бенэопиран-Р;ип)метиламино)бенэойнал кис15 лота.

C 3Hy>NO<, мол,м. 371,396 (соединение 49).

Т.пл. 269-271 С, ИК-спектр, см : 1 с о (кислота)

Ю 1710; 9 с о (пирон) 1640, ЯИР-спектр (ДИСО) g, ppm по отно шению к ТМС: 4,8 (м, 2Й); .6,9-8,27 .(м, 13Н); 12,6 (заменяемый, 1Н) .

Вычислено,Ж: С 74,38; Н 4,61 °

25 N 3,77; 0 17,24.

Найдено,1: С 74,08; Н 4,59;

0 .3,91.

4-б-2(4-Оксо-2- еннл-4п - (1)-бензопиран-8-ил)метигп -й-метиламинобен3д зойная кислОа.

CzqH (qNOg, мол.м. 385,424 (соединение 50) .

Т.пл. 260"262 С.

ИК-спектр, см" : ) о (кислота) 1710; 4с о (пирон) 1640

ЯИР"спектр (ДМСО) g, ppm по отношению к ТИС: 3,2 (с, 3Н); 5 (с, 2H);

6,8-8,4 (м, 13Н); 12,6 (заменяемый

1H) .

Вычислено,3: С 74 79; Н 4,97; . 0 3,63 0 16,60.

Найдено,Ф: С 74,51; Н 4,81;

В 3,47.

3-j(,4-Оксо-2-бенно-4Н-(1)-бенэопиран-б-.ил)метиламино)-3-метилпро пандиол-1,3.

C< HqqNO, мол.м. 339,398 (соединение 51), 1

Т.пл. 150-1524С

Я ИК-спектр, см : с о (пирон)

1630; о (3380.

ЯИР-сйектр (ТИСО) ), ppm по отношению к ТИС: 1(с, 3H); 3,2 (д, 4Н); 4 (с, 2Н); 4,5 (т, заменяемый, щ 2H);э 7 (с, 1H);B 7,2-8,2 (м Ян).

Вычислено,Ф: С 70,78; Н 6,24; и 4,13; 0 18,25.

Найдено,+ .С 70,51; Н 6,42;

Н 4,37.

17

Хлоргидрат 8- (аминометил) -2-Фенил-4Н- (1) -бензопиранона-4.

С,) H 14С1И04., мол.м. 287,19 (соединение 52).

Т.пл. 275-279 С.

ИК-спектр, см : кц. (+) 31002600; c o (пирон) 16?0.

ЯЙР-спектр (ДМСО) 0, ppm по отношению к ТИС: 7,3-8,4 (м, ЯН);

8,8 (заменяемый, 3Н).

Вычислено,В: С 64,76; Н 5,1;

С1 11,95; N 4,72; 0 13,48.

Найдено,Ф: С 65,05; Н 4,73;

С1 12,08; N 4,46.

2-фенил-8-(3,4,5-триметоксифениламинометил)-4Н-(1)-бензопиранон-4.

С z< Н q>NO <, мол.м. 417, 47 (соединение 53) .

Т.пл. ?19-222 С.

ИК-спектр, см : gq 3350; Ч . (пирон) 1620.

ЯМР-спектр (CFCOOD ) о, ppm no отношению к ТМС: 3,15 (c, 6H) 3,35 (с, 3Н); 4,93 (с, ?H); 6,1 (с, 1Н);

7-8,3 (м, 11Н).

Вычислено,Ф: С 74,93; Н 5,55;

N335; 0 1916.

Найдено,4: С 71,65; Н 5,58;

N 3,35.

Пример 5. 8-(1-Ацетилоксиэтил)-2-фенил-4Н-(1) -бензопиранон-4.

С 1 Hgg A4, мол.м. 308,32 (соединение 5 ).

Смешивают 6,? г (0,186 моль)

8-(1-бромэтил)-2-Фенил-4Н-(1)-бензопиранона-4 и 20,1 г (0,20 моль).ацетата .калия в 290 мл ДМФ и нагревают при перемешивании до. 45 С наг.ревание прекращают и охлаждают ре" акционную смесь до комнатной температуры в течение 3 ч при, перемешивании. После выдерживания в течение ночи смесь выливают на лед. Отфильтровывают образовавшийся осадок и перекристаллизовывают его .из спирта. Получают 51 r продукта (выход

8Р,,9 ), т.пл. 137ОC.

ИК-спектр, см : у со (сложный эфир) 1740; 0 со (пирон) 1640.

ЯИР-спектр (CDC1 ) У, ppm по от" ношению к.TNC: 1,7 (д, 3H); 2,1 (c, 3H); 6,6 (д, 1Н); 6 8 (1H); 7,2-8,ч. (м, 8Н) .

Пример 6. 8-(1-Оксиэтил)-2фенил-4Н- (1) -бензопиранон-4, Сл H140з, мол.м. 266,3 (соединение 55).

Смешивают 194,3 г (0,63 моль)

8-(1"ацетилоксиэтил)-2-Фенил-4Н-(1)1739846

18 бензопиранона"4, 68,8 г (0,818 моль) бикарбоната натрия в 239 мл этанола и 1628 мл воды. Смесь кипятят с обратным холодильником, Фильтрат упаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой и перекристаллизовывают из толуола, Получают 152,9 .г продукта (выход 91 ), т.пл. 154-157 С.

ИК-спектр см )oH 3350 р C=O (пирон) 1620.

ЯМР-спектр (CDCly) в, ppm по отношению к ТМС: 1,62 (д, 3Н); 2,8 (заменяемый, 1Н) .

Вычислено, ь: С 76,67; Н 5,30;

0 18,03.

Найдено,1: С 76,50; Н 5,19.

Пример 7. 8-Ацетил-2-Фенил4Н-(1)-бензопиранон-4Сq7Н1zOg, мол,м. 264,28 (соединение 56! .

Помецают 59,5 г (A;.223 моль) 8-(1оксиэтил) -2-фенил-4Н- (1) -бензопиранона-4 в 670 мл диоксана. Смесь нагревают до получения раствора.

Затем ее охлаждают до 20 C и прибавляют по каплям реагентный раствор, приготовленный из 19,7 г (0,19 моль)

Cr0 50 мл воды и 13 6 мл концентрироЗО ванной серной кислоты. Эту смесь выдерживают 3 ч при комнатной температуре при перемешивании, отфильтровывают нерастворимые продукты, Фильтрат вы- . паривают в вакууме и полученный ос" таток перекристаллизовывают из метил35 изобутилкетона. Получают .43,3 г продукта (выход 73,43), т.пл. 125-126 С.

ИК-cnектр, см : у с о(кетон)

1675; 4 e=o (пирон) 16)0.

ЯИР-спектр (CDCl ) 6, ppm по от40 ношению.к ТМС: 2,8 (с, 3Н); 6,8 (с, 1H); 7,3-8,6 (м, 8Н).

Вычислено,Ф: С 77,26; Н 4,58;

0 18,16. . Найдено,l: С 77,23; Н 4,53.

45 Пример 8. 8-(Бромацетил)-2Фенил-4Н-(1)-бензопиранон-4.

C(y H «BrO>, мол.м. 343,18 (соединение 57).

К раствору 40 г (О, 19 моль) 850 ацетил-2-Фенил-4Н-(1)-бензопиранона4 в 750 мл диоксана прибавляют 56,9 r (0,151 моль) фенилтриэтиламмонийтрибромида. Смесь перемешивают 48 ч при комнатной температуре, Фильтруют и полученный осадок промывают водой

1 и перекристаллизовывают из ацетона.

Получают 42,9 г продукта (выход 82 ь), т.пл. 142 С, ИК-спектр. см : ) с=о 1630 °

9846

19

173 ЯИР-спектр (CDC1 ) g, ppm no отношению к ТИС: 4,64 (с, 2Н); 6 8 (с, 1Н); 7,2-8,6 (м, 8Н), Пример 9. 8-(2-Аминотиазол4-ил)-2-фенил-4Н-(1 )-бензопиранон-4.

С еН„ М О $, Моп.м. 320,37 (соединение 58).

Смесь 5 г (0,0146 моль) 8-(бромацетил)-2-фенил-4Н-(1)-бензопирано" на-4 и 2,22 r (0,029 моль) тиомочевины в 100 мл этанола кипятят 3 ч с обратным холодильником, затем выливают в 200 мл ледяной воды. Отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси воды и ДИФ. Получают

2,8 г продукта (выход 593).

ИК-спектр, см : р 3300-3350; с=о 1630.

ЯИР-спектр (CDC1 ) в, ppm по отношению к ТИС: 3,34 (заменяемый, 2Н), Вычислено,3: С 67,48; H 3,78;

N 8,74; 0 9,99; S 10,01.

Йайдено,3: С 67,57; Н 3,65;

N 8,84; $ 10,06.

Ilo этой же методике получают следуюц!ие соединения.

8-(2-Иетилтиааол-4-ил)-2-фенил4Н-(1)-бензопиранон"4.

C, Hf NO $, мол,м. 319,37 (соединение 59).

Т.пл. 148-153 С.

ИК"спектр, см"1: 4 о (кислота)

1639.

ЯИР-спектр (CDCl ) У, ррш по отТИС: 2,8 (с, 3Н); 6,8 (1H);

7,2-8,5 (м, 9Н).

Вычислено,3: С 71,45; Н 4,10;

N 4 39; 0 10 02; 8 10 ° 04.

Найдено,Ф: С 71,39; Н 4,03;

N 4,36; S 10,30.

8-(Имидазо(2,1-Ь)тиазол- 6-ил -2фенил-4Н-(1)-бензопиранон-4,, С ОН fgNgOgS, мол,м, 344,39 (соединение 60).

Т,пл. 229-233 C.

ИК-спектр, см : т со 1630, ЯИР-спектр (DMCO + CFyCOOD) о, ppm, по отношению к ТИС: 7 (с, 1Н);

7,4-8,8 (м, 11H)

Вычисленор3! С 69,75д Н 3,51;

N 8,14; 0 9,28; S 9,31.

Найдено,W: С 69,50; Н 3,59;

N 8 01; S 9,37, 8- Йииаазо(1,"р.-а)пирипии-2-ил)-2фенил-4Н-(1)".бензопиранон-4, С Н 141Н О, мол,м. 33" р35 (соеди-. нение 61).

Т.пл. 203-205 С.

ИК- ектр, 4 с=о 1 "35.

ЯИР-спектР (СПС1 ) 8, ppm по отношению к ТМС. 6,8 (c, 1H). 7-8;7 (м, 13H), Вычислено, а: С 78,09; Н 4,17;

N 8,28; 0 9,46.

Найдено,i: С 78,16; Н 4,12;

N 8,26.

8-(Индолизин-2-ил)-2-фенил-4Н(1)-бензопиранон-4.

С Н,

ЯИР-спектр (CDC1>) 3, ppm по отношению к ТИС: 6,8 (с, 1H)g 7,3-8,3 . (м, 1Н).

Вычислено,Ф, С 81,88; Н 4,48;

20 N 4,15; О 9,49.

Найдено,б: С 82,03; Н 4,60;

N 4,16.

2-фенил"8-(2-фенилтиазол-4-ил)-.

4Н-(1)-бензопиранон-4, 25 C !f H f OzSN,. мол.м. 3" 1,46 (соединение 63) .

Т.пл, 199"202 С, ИК-спектр, см 1: 1с» 1650.

Rl1p-спектр (CF!CODD) Е, ррах по отношению к ТМС: 7,4-8,8 (15H) °

Вычислено,Ъ: С 75,57; Н 3,96;

N 3 67; О 8,39; 8 .8,41.

Найдено,3: С 75,42; Н 4,03;

К 3,64; S 8 15.

8-)2,3-Дигидроимидазо(2,1-Ь)Тиа35 зол-6-ил)-2-фенил-4Н-(1)-бензопиранон-4, C H f<. NzOz S, мол.м. 346,40 (соединение 64).

Т.пл, 226-230 С.

4О ИК-спектр, см" : т со 1635.

ЯИР-спектр (DMCO) в, ppm no от" ношению к ТИС: 4-5 (м, 4Н); 7 (с,1Н);

7,4-8,3 (и, 9Н).

Вычислено,<; С 69,34; Н 4,07;

45 N 8,09; 0 9,24; S 9,26.

Найдено,Ф: С 69,21; Н 4,19;

Ы 9,32; S 9,02.

Пример 10. 10-Ацетоксиметил2-фенил"4H-нафто(1,2"Ь)пиранон"4. о СягН <<0<, мол.м. 334,37 (соединение 65).

Смесь 19,8 r (О, 054 моль) 10-бромметил"2"фенил-4Н-нафто(1,2-Ь)пирано"

55 на-4, 5,3 г (0,054 моль) ацетата калия и 110 мл ДИФ нагревают до 45 С ! при перемешивании. Смеси дают остыть до комнатной температуры при перемешивании в течение 1 ч. Ее выливают

77

21

1739846 в смесь воды и льда, отфильтровывают полученный твердый продукт и используют его на следующей стадии без дополнительной очистки. Получают

18,5 r продукта, т.пл. f?ff C .

ИК-спектр, см : с (сложный эфир) 1740; 4 со (пирон) 1635.

ЯМР-спектр (CDC1g) 9, ppm по отношению к ТМС: 2,1 (с, 3Н); 5,9 (с, 2Н) 1 6,9 (с, 1Н) р 7,2-8,6 (м, .10Н) .

10-Оксиметил-2-Фенил-4Н-нафто(1,2-b)пиранон-4, С 0 Н) О, мол.м. 302,33 (соединеwe 66) .

Смесь 18,9 г (0,054 моль) 10-аце.токсиметил-2-Фенил-4Н- (1) -нафто (1, 2Ь)пиранона-4, 100 мл этанола и 39 г (0,07 моль) калия в виде таблеток кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и подкисляат 6н. соляной кислотой.

Полученный осадок отфильтровывают, сушат и используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Полу.чают 16,2 r продукта (выход 991 ).

ИК-спектр, см : он 3400; с р

1630 °

ЯМР-спектр (DMC0) О, ppm по отношению к ТИС: 3,5 (с, широкий, 1Н);

5,4 (с, 2Н),: 7 (с, 1Н);ð 7,2-Р,4 (10H).

4-Оксо-2-фенил-4Н-наФто(1,2-Ь)пиранон-4.

С <,Н „ О, мол,м, 316,31 (соединение .67).

Смесь 16,2 г (0,0536 моль) 10оксиметил-2-фенил-4Н-нафто(1,2-Ь)пиранона-4, 430 мл пиридина и 100 мл воды нагревают до 60 С. Прибавляют

31,7 r (0,2 моль) переманганата калия порциями в течение .2 ч, затем смесь 4 ч кипятят с обратным хола" дильником. Затем смесь охлаждают., обрабатывают водным раствором метасульфита натрия до тех пор, пока раствор не обесцветится. Смесь выливают в 1 л воды, нерастворимые продукты отфильтровывают и сливают органическую Фазу. После выпаривания в вакууме остаток обрабатывают водой, подкисляют бн. соляной кислотой. Полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из уксусной кислоты. Вес полученного про" дукта 1,1 г (выход 6,53), т.пл. 278280 С °

ИК-спектр, см : 3 с» (кислота)

1700; 0 с=о (пирон) 16?0.

К суспензии 2,62 r (0,109 моль) гидрида натрия в 226 мл НИРТ прибавляют по каплям раствор 41,7 г (0,109 моль) 1-(этоксикарбонил)-этил4-оксо-2-Фенил-4Н-(1)-бензопиран-8ацетата в 260 мл НИРТ. Эту смесь перемешивают всю ночь в атмосфере арго на при комнатной температуре, а

ЯМР-спектр (DMCO) g, ppm по отношению к ТМС: 7,15 (с, 1H); ?,48,4 (м, 1ОН); 13,5 (заменяемый, fH)

Вычислено,4: С 75,96; Н 3,82;

О 20,24.

Найдено,3: С 75,58; Н 3,77.

Пример 11. 1-(Этоксикарбонил)-этил-4"оксо-1-фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-ацетат.

CzoН О, мол.м. 380,38 (соединение 68).

K суспензии 30,6 r (0,109 моль)

4-оксо-2-Фенил-4Н-(1)-бензопиран-815 Уксусной кислоты в 1,9 л кипящего этанола прибавляют по каплям раствор

7,2 г (0,109 моль) калия в 100 мл этанола. Полученный раствор перемешивают 30 мин, дают ему остыть до

2<> комнаткой температуры и выпаривают в вакууме.:Остаток обрабатывают

30 мл этанола и выпаривают в вакууме, затем обрабатывают 30 мл бензола и выпаривают в вакууме. К остатку при25 бавляют 646 мл метилизобутилкетона (МИБК), затем раствор 21,7 r (0,12 моль) этил-(k-бромпропионата в 55 мл МИБК. Зту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем прибавляют 12 г (0,066 моль) атил-оС-бромпропионата перед продолжением нагревания в течение 5 ч при кипячении. Осуществляют горячую фильтрацию и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток тщательно растирают

35 в гексане, чтобы получить осадок, который отфильтровывают, промывают гексаном и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 36,2 г продукта (выход 873), т.пл. 104-106 С.

40 ИК-спектр, см : 9 со (пирон)

1730; 4 с д (пирон) 1640, ЯМР-спектр (CDCl>) 8, ррв по отношению к ТМС: 1 2 (т, 3Н); 1,46 (д, 3Н

4,1 (с, 2Н); 4,18 (к, ?Н); 5,18 (к, 451Н): 6,8 (с, 1Н)1 7,2-8,4 (м, замещаемый, 8Н) .

4-Окси-5-метил-3-I4-оксо-2-фенил4Н-(1)-бензопиран"8-ил (-5H-Фуранон"2.

Czo Н1 О, мол,м. 334,31 (соедине50 ние 69).!

23.

173 затем осторожно гидролизуют, используя 6 л бн., HCl. Полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают. Получают 28,3 r продукта (выход 77/)» т.пл. 265"268ОС.

ИК-спектр, см 1: 4 ои 3400-2200; с=о {лактон) 1740; 4c z (пирон)

1600.

ЯМР-спектр (DMCO) 8, ppm по отношению к ТМС: 1,6 (д, ЗН); 5,2 (к, 1H};o 7,1 {с, 1Н)gð 7,2-8,6 (9Н).

Вычислено,4: С 71,85; Н 4,22;1

О 23,93.

Найдено,3: С 71,55; Н 4,11.

Используя ту же методику, получают следующие соединения.

5-(4-Хлорфенил) -4-окси"3- j4-оксо"

2-фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-ил)-5Нфуранон-2.

С Н1 С10 » мол.м. 430»83 (соединение 70}.

T,пл. 265-273 С.

ИК-спектр, см" : 9 :о (лактон)

750; со (пирон) 1660 °

ЯМР-спектр (DMCO) Е, ppm по отношению к ТМС: 6,16 (с, 1H); 7 (с, 1Н); 7,1-",4 (13Н).

Вычислено,3: С 69,69; Н 3,51;

Сl 8,23; 0 .18,57.

Найдено,3: С 69,41; Н 3,52;

Cl 8,27.

3-Метил-4-окси-5-Р-оксо-2-фенил4Н- (1) -бензопиран-8-ил -5Н-фуранон-2i

С.„ОН 10<, мол.м.. 334,31 (соедине" ние 71).

Т.пл. 160 С, ИК-спектр, см" ::>сg(лактон)

60 с=о {пирон) 1640.

ЯМР-спвктр (DMCO) У, рра по отношению к ТМС: 1,8 (с, ЗН); 6,55 (с, 1Н); 7,75 (с, 1H)» 7 5-8 3 (м, 8Н)

Вычислено,Ф: С 71,85; Н 4,22;

0 23,93.

Найдено,Ф: С 71,80; Н 4,22.

Пример 12. Хлоргидрат 4- ({й, N-диэтиламино)"этокси -5-метил-3-1 4оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-ил)5Н-фуранона-2.

С Нд C1NQ мол.м. 469»95 (сееинение 72).

Смесь 20 r (0,06 моль) 4-окси"5метил-3-(4-оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-ил)-5Н-фуранона"2, 9,93 r (0,72 моль) карбоната калия и 0,36 г (0,002 моль).иодида калия в 490 мл

МИБК кипятят 1 ч с обратным холодильником. Затем прибавляют раствор

10,6 г (0,078 моль) 2-диэтиламино9846

24 этилхлорида в 90 мл МИБК и продолжают нагревание в течение 7 ч. Минеральные вещества отфильтровывают при горячем фильтровании и Филь",рат выпаривают в вакууме. Остаток дважды промывают гексаном, затем солюбилизируют в минимальном количестве ацетона и разбавляют гексаном. Отфильтро10 вывают легкие нерастворимые продукты, фильтрат выпаривают в вакууме и остаток растворяют в 200 мл этанола.

Этот продукт охлаждают на ледяной бане и барботируют HCl до рН 2. Получают осадок при добавлении эфира, осадок отфильтровывают и кристаллизуют из смеси этанол - эфир. Получают 16,9 r продукта (выход 603), т.пл. 168-169 С

2р ИК-спектр, см : 1 с=о (лактон)

1740; 1 со (пирон) 1640.

ЯМР"спектр (ПИСО-CDCl ) I|, ppm по отиоаеииа к ТМС: 0,9 1т, 6Н);

1, 5 {д, ЗН)1 2,6-3 ° 3 (м, 6Н); 4,2

25 (т, 2Н)» 5,2 (к, 1Н)» 6»75 (с, 1Н);

7,3-8,2 (8й).

Вычислено,Ж: С 66,45; H 6,00;Cl 7,55; N 2,98; О 16,02.

Найдено,З: С 66,30; Н 6,20;

Сl 7»55» N 2,83.

Используя эту методику, получают следующие соединения, 2, 5-Ди гидро-5-метил-2-оксо-3 .4-оксо-2 вменил-4Н- (1) -бензопиран-8ип)рураи-4-ип}этипоксиацетат.

35 С Н о07, мол.м. 420,4 (соединение 73).

Т.пл. 257-259 С. йц-спектр, см . тац 2400; т qO лактон) 1740; у с=о (кислота) l710, В с-0 (пирон) 1620.

ЯМР-спектр (ПИСО) о, ppm по отношению к ТМС: 1,6 (д, ЗЙ); 4 (заменяе-. мый, 1Н)gó 4,66 .{с, 2Н,); 5,4 (к, 1Н);

7,08 (с, 1Н); 7,2-8,4 (м, 8Н).

45 Т.пл. 153ОC.

ИК-спектр, см : 4 с о (сложный эфир и лактон) 1755» c=0 (пирон)

1640.

ЯМР-спектр (CDClq) P, ppm по отИ ношению к ТМС: 1 (т, ЗН)а 1 7 (д» ЗН) 1

3 9 (к, 2H) 4 5 (с, 2H); 5,18 (к, 1Й); 6 9 (с, 1Й)» ;g,2-8,5 (8Н). (°

2,5-Дигидро"5-метил-2-оксо-3,1,4-оксо"2"Фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-

SS ил) аурел-4-ил оксиуксусиал кислота.

С gg Н<6 07» мол.м. 392 39 (соединение 74).

Вычислено,Ф: С 67,34; Н 4,11;

0 28,55.

739846 26

Найдено,й: С 71,45; Н 4,48;

S 11,84.

Используя ту же метлдику, получа5 ют следующие соединения.

Найдено,3: С 67,20; Н 4,00.

П-(2,»-Лигипро"5-метил-2"оксо-34-оксо-2-фенил-4Н- (1) -бензопиран-

8-ип)»трам-4" ип)аиметипкароомотиоат.

С К щ И0 $, мол.м. 421, 46 (соединение 75) .

T.пл 173-175оC.

ИК"спектр, см : с о (лактон)

1740» с=о (пирон) 1630е

ЯМР-спектр (CDCl>) У, ppm по от" ношению к ТИС: 1,66 (д» 3Н); 2,8 (с, 6Н),: 6,16 (к, 1Н); 6,8 (с, 1Н);

7,2-8,4 (м, 8Й).

Вычислено,gò :С 65,54; Н 4,70; и 3 32; 0 18,98; S 7,61.

Найдено,Ф: С 65,42; Н 4,52;

N 3,32; S 7,64.

Пример 13. 8-Лцетилтиометил4-оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопиран, C 1ВН»»0 $, мол.м. 310,38 (соединение 76), К смеси 17,4 r (0,152 моль) тиоацетата калия в 120 мл ДМФ добавляют

48 r (0,152 моль) 8-бромметил-2-фенил-4Н-(1)-бензопиранона-4 порциями при перемешивании. Смесь перемеши-. вают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем выливают в смесь вода - лед. Полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 38 r (выход

803)» т.пл, 160 С.

ХК-спектр, см: » gp (эфир)

1690; 1 с-о (пирон) 1655.

ЯМР-спектр (СРС1 ) II, ppm относительно ТИС . 2,4 (с, ЗН); 4,5 (с, 2Н),: 6,9 (c, tH); 7,2 - 8,4 (м, 8Н).

Пример 14. 8-Иеркаптометил-2. фенил-4Н-(1)-бензопиранон-4 °

С«Н, OzS мол.м, 268,34 (соединение 77), К смеси 38 г (0,122 моль) 8-тиоацетилмет ил-2-ф енил-4Н- (1 ) -бен зопиранона-4 и 230 мл этанола добавляют сразу 150 мл этанола, насыщенного безводным НС1. Смесь нагревают в течение 18 ч с, обратным холодильником. Эту смесь охлаждают и полученный осадок нагревают и перекристаллизовывают из.этанола . Получают

39,7 r (выход 97/), т.пл. 16?OC.

ИК-спектр, см- : с о 164

ЯИР-спектр (СПС1з) g, ppm относительно TMC: 2 (т, 1Н); 4,1 (д, 2H);

6,8 (с, 1Н); 7,2-8,4 (м, переменная,8Н).

Вычислено,Ф: С 71,62; Н 4,51;.

0 11,92; S 11,95.

Pt-Оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопира н-8-ил) метилметилтиоацетат.

С gH«0

Т.пл. 110 С, IR-спектр,см : у с о (эфир) 1720, -1. с=о (пирон) 1650.

ЯМР-спектр (CDC1 ) о, ppm относительно ТМСт 3,2 (с, 2Н) 1 3,7 (с, 3H); 4,2 (с, 2Й)а 6,8 (д, 1H); 7,28,4 (м, 8Н). (4-Оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-ил 1метилтиоуксусная кислота .

С1ВН1 0 $, мол.м. 326 37 (соеди, нение 79).

Т.пл. 202-204 С.

IR-спектр, см : 1щ1 3100"2400;

4 с о (кислота) 1720; с о (пирон)

1640, 25 ЯИР-спектр (DMCO) 8, ppm относительно ТМС: 3,2 (с, 2Н)»ð 4,25 (с, 2Н) 1

6,8 (с, 1H); 7,2-8,4 (м, 9H).

Вычислено,Ф: С 66,24; Н 4,32; . О 19,61; $9,81.

30 Найдено,Ф: С 66,51; Н 4,34;

S 10,11.

Оксалат 8- (2-диэтиламиноэтоксиметил)-2-фенил-4Н-(1)-бензопиранона-4, С Н 7иот» мол.м. 441 48 (соеди35 нение 80 .

Т.пл, 162-164 С, IR-спектр, см : 4 cg 1660.

ЯМР-спектр (DMCO) f » ppm относительно ТИС: 1,2 (т, ЗН); 2 95-3;5 (м, 6Н); 3,8-4,2 (м, 1Н); 5,05 (с, 2K); 5,4 (переменная, 2H); 7,1 (c, 1Н); 7,5-8,5 (м, 8Н).

Вычислено,Ф: С 65 29; Н 6»16;

N 3,17; 0 25,37.

Йайдено,3: С 65,18; Н 6,10;

0 3,07..

8- 2-Окси-1- (оксиметил) -.этоксиме" тил) -2-фенил-4Н- (1) -бензопиранон-4.

С 1 Н®ВО, мол,м. 326,33 (соедине50 ние 8 ). т.пл. 16?"С.

IR-спектр,см: Ape 3300» у g-(>

1620.

ЯИР-спектр (РМСО) » ppm îòíîñèтельно ТМС: 3,3-3,7 (м, 5H); 4,5 (переменная, 2Н); 5 (с, 2H); 6,93 (с, 1H); 7,2-8,2 (м, 8Й).

Вычислено, Фр С 69 93; Н 5 » 56;

0 24,51.

1739846

Найдено,б: С 70,00; Н 5,57.

Пример 15. 4-Оксо-2-фенил4Н-(1)-бензопиран-8-ацетамид.

C <7 H „> NO>, мол.м. 279,28 (соединение 82) .

Суспензию 5 r (0,0178 моль) 4-оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопиран"8-уксусной кислоты в 180 мл диоксана нагревают до тех пор, пока она раство" рится. Раствор 3,5 r (0,0124 моль)

N.N -карбоксилдиамидазола в 30 мл диоксана добавляют и смесь нагревают в течение 1 и до 80 С, Затем .охлаждают до 20 С и медленно добавляют при -33 С приблизительно

10 мл (0,4 моль) ожиженного безводного BMMoHHFI Смесь перемешивают в течение 10 мин при 20 С, затем в тече" ние 3 ч при 80©С. Смесь выдерживают в течение ночи,.отфильтровывают, промывают гексаном, затем горячим

5, -ным раствором бикарбоната натрия., затем водой, затем вещество верекристаллизовывают из этанола. Получают 3,3 r (выход 66"), т.пл. 232258 С.

IR-спектр, см : 4 3370 до 3200

4.c=o (кислота) 1660; 4 с о (пирон

1630, ЯМР-спектр (CDC1g + CPgCOOD) 3, ppm относительно ТМС: 4,33 (с, 2Н);

7,5-8,7 (м, 9Н); 11,5 (2Н), Вычислено,4: С 73,13; Н 4,69;

N 5,01; 0 17,19.

Найдено,4: С 73,13; Н 4,69;

N 5,00.

П р и и е р 16. 4-Оксо-2-фенил4Н"(1)-бензопиран-8 -тиоацетамид.

Ct7HiyN0gSq мол.м. 295,35 (соединение 83).

Через смесь 60 г (0,229 моль)

4-оксо-2-фенил"4Н-(1)"бензопиран"8ацетонитрила, 16,2 мл (0,116 моль) триэтиламина и 900 мл пиридина барботируют поток Н Б в течение 3 ч.

Затем через эту смесь пропускают поток азота и смесь выливают в 5 л ледяной воды, подкисляют до рК 5-6 соляной кислотой, фильтруют, промывают эфиром, сушат и кристаллизуют из 6 н. ДМФ. Получают 24,7 г (выход

363), т.пл, 223-2244

ХК-спектр, см : V..ó. 3250 и 3080;

) св 1620, ЯИР-спектр (DMCO) 8, ppm относительно ТМС: 4,15 (с, 2Н); 6,9 (с, 1Н); 7,2-8,4 (м, 8Н); 9,4 (с, 2Н).

Вычислено,Ф: С 69,13; H 4,44;

N 4,74; 0 10,83; S 10,86.

Найдено, : С 69,22; Н 4,38;

N 4,80; S 10,68.

Пример 17. 2-Фенил-(4-(фе5 нил-2-тиа зол-ил) метился-8-4Н- (1) -бензопиранон-4. CggHi7N0, мол.м. 395,46 (соединение 84), Смесь 5 r (0,0169 .моль) 4-оксо2- Фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-тиоацетамида, 4 г (0,0203 моль) д-бромацетофенона и 120 мл метоксиэтанола наг- ревают в течение 5 ч с обратным холо" дильником, затем охлаждают и оставляют на ночь при -?О С. Твердое полученное вещество отфильтровывают и затем перекристаллизовывают из МИБК, затем из ацетона. Получают 3,3 г (выход 49 ).

20 r IR-спектр, см: 4) со1620.

ЯМР-,спектр ("DC1+) R, ppm относительно ТИС: 4,7 (с, 2Н); 6р75 (с, 1Н); 7,1-8,3 (м, 14Н).

Вычислено,4: С 75,92; Н 4,33;

5 И 3,54, 0 8,09; S 8,11.

Найдено,Ф С 75,73; Н 4,23;

N 3,52; S 8,31.

Используя ту же методику, получают следующие соединения.

30 ((4-Оксо" 2-вменил-4Н- (1) -бензопи" ран-8-ил) метил) -2 "тиа зол-4-этилкарбоксилат.

СzzН t7NOOS ° мол.м. 391,43 (соединение 85) .

Т.пл. 152-153 C.

35 IR-спектр, см . 4 со(эфир)

1710; ) < (пирон) 1640.

ЯИР-спектр (CDC1 ) ц, ppm относительно ТИС: 1,3 (т, 3Н); 4,4 (к, 2Н); 4,73 (с, 2Н); 6,7 (с, 1Н);

46 7,1 "8,3 (м, 9Н) . (4-Оксо-? -фенил-4Н" (12) -бензооиран-8-ии>метил -2-тиааоп-4-карбоновая кислота.

С ОН, М0 8, мол.м, 362;38 (соеди45 нение Р>6), T.ïë. 237"240 С.

IR-спектР, см Юн 3100 до

2400; 4 с=о (кислота) 1720 с=о (пирон) 1620, M ЯИР-спектр (DMCO) О, ppm относительно ТИС: 4,7 (с, 1Н);e 6,9 (с, 1Н); 7,2-8,15 (м, 8Н); 8,2 (с, 1Н), Вычислено,б: С 66,10; Н 3,61;

N 3,85; 0 17,61; 8 8,82.

Найдено,Ф: С 69,83; Н 3, 60;

N 3,87; S 8,60.

Il р и м е р >8. ((4-Оксо-2-ренил4Н- (1) -бензопиран-8-ил) метилен -2гидра зин кар ботиоамид.

Ст1 H,> N OzS, мол.м. 323,36 (сое" динение 87).

Суспензию 5 г (0,02 моль) 14-оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-ил) карбоксальдегида в 120 мл диоксана нагревают до растворения. Раствор

Р охлаждают до 25 С, добавляют раствор

2 r (0,022 моль} тиосемикарбаэида в

40 мл диоксана, нагревают в течение

5 мин при 90 С, затем возвращают до о о

25 С при перемешивании. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из метоксиэтанола. Получают 48 г (выход 413), т.пл. 258"262 С.

IR-спектр, см : 9 < 3400 до

31001 с=о 7640.

Вычислено,Ж: С 63,14; Н 4,05;

N 13,00, 0 9,90; $ 9,92.

Найдено,Ф: С 63,12; Н 4,04;

N 13 00 S 9,.87.

Используя ту же методику, получают следующие соединения.

4,5-Дигидроимидазол-2-ил-гидразон бромгидрат(4-оксо-2-фенил-4Н-(1)бензопиран-8-ил) карбоксальдегид:

С<>Н,1BrN Оу, мол,м. 413,28, (соединение 88).

Т.пл. 301-303 С.

IR-спектр, см I: 4 gg 3300; с-N-с-ol660 и 1640.

ЯИР-спектр (DMCO) 8, ppm относительно ТИС: 3,4 (с, 2Н)р 3,8 (с, 4Н)р 7,1 (с. 1Н); 7,3-9 (м, 1Н которого переменная, 10H).

Вычислено,Ъ: С 55,21; N 4,t5;

Br 19,34; N 13,56; 0 7,74.

Найдено,Ф: С 54,96; Н 4,09;

N 13,62.

Пример 19.(4-Оксо-.2,3,5,6тетрагидро-4Н-пиран-2-ил)-8-фенил"24Н-(1)-бензопиранон-4.

C l- . <60, мол.м. 320,33 (соеди" нение 89) .

20 r(0,,08 моль) 4-оксо-2-фенил4Н-(1)-бензопиран-8-карбоксальдегида добавляют частями к смеси 22,8 г (0,16 моль) безводного триметил силилокси-2-бутадиен-1,3 и 12 r (0,088 моль) безводного ZnClz в

500 мл. безводного диоксана. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч в атмосфере азота и затем оставляют при перемешивании в течение 48 ч при комнатной температуре. Слегка нерастворимый продукт отфильтровывают и к фильтрату добавляют 1 л раствора 54-ного NaHC03.

Образовавшийся нерастворимый продукт отфильтровывают и Фильтрат экстра1739846 гируют, используя этилацетат, затем сушат и выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в 300 мл метанола и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, После охлаждения до

25 С добавляют 3,6 мл уксусной кислоты и оставляют на ночь при переме шивании. Смесь выпаривают под вакуумом и остаток перекристаллизовывают из МИБК. Получают 9,2 г (выход 30ь), т.пл. 220-221 С.

-!

IR-спектр, см: со (пиранон)

7695; c-o (пирон) 1640ЯИР-спектр (CDClq) 8, ррш относительно ТИС: 2,3". 3,2 (м, 4Н); 3,75,7 (м, 2H); 5,3 (дд, 1H); 6 8 (c, 1й); 7,1-8,3 (, 8Н).

Вычислено,ь: С 74;98; H 5,03;

0 19,98.

Найдено,4: С 75,03 Н 4,8I.

Пример 20. (4-Окси"-3 4 5 6" ,тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-8-Фенил,2-4Н-(1)-бензопиранон-4.

Сао Н16 "g мол.м..322,34 (соединение 90) .

Смесь 6,8 r (0,021 моль) соеди"; нения 87, 116 мд диоксана и 58 мл метанола нагревают до растворения. Смесь охлаждают до 35 С и добавляют порциями 0,9 г (0,073 моль} NaBHy.

Затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения добавляют воду и полученный осадок отфильтровывают и перекристаллиэо35 вывают из изопропанола. Получают 3 г (выход 43 ), т.пл. 187-190 С.

IR-спектр, см : )01 3400-3200 „ с=о

ЯМР-спектр (CDClg) g, ррш относи40 тельно ТМС: 1-2,76 (м, 4Н).,: 3,2-4,4 (м, tH которого переменная 4Й) 1

4,9 (д.д. 1Н); 6,8 (с, 1Н) 7,2-8, 2 (м, 8Н) .

Вычислено,ь: С 75,52;;Н 5,63;

45 0 19,85.

Найдено Д: С 74,82; Н 5,52 °

Пример 21. Оксо-4-)оксо-2Фенип"4Н-(1) - бензопиран-8-ил)-4 "бутен-2"свая кислота.

50 С 9Н О, мол.м. 320,29 (соединение 91) .

Смесь 2 г (0,0076. моль) 8-ацетил2-фенил-4Н-(1)-бенэопиранона-4, 1,4 r (0,019 моль) глиоксиловой кислоты

55 и 25 мл уксусной кислоты подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем смесь выливают в воду и образовавшийся осадок отфильт- . ровывают. Осадок растворяют при наг31

173 ревании с раствором 5:-ного NaHCO> и подкисляют, используя уксусную кислоту. Осадок отФильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси диоксан - гексан. Получают

О, 5 г (выход 20,64), т.пл. 217-218 С.

IR-спектр, см : 4 q z (кислота)

1710; 1 со (кетон) 1760; e=o (пи-. рон) 16?0 °

ЯИР-спектр (DMCÎ) в, ppm относительно TMC: 3,8 (переменная, 1Н);

6,5-8,5 (м, 11Н) .

Вычислено, : С 71,24; Н 3,78; . 0 24,98, Найдено,4: С 71,17 Н 3,52.

О о и м е р 22. 2-44-Оксо-2-феиил4Н-(1) -бензопиран-8-ил -2-окси-уксусная кислота.

С П Н„ О, мол.м. 296,28 (соединение 92).

Смесь 8,75 г (0,134 моль) цианида калия, 125 мл воды, 1,25.мл диоксана, 53 г (О 5 моль) Na CO и 15 32 r (0,061 моль) 4"оксо-2-Фенил"4Н-бензопиран-8-карбоксальдегида перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют 75 мл

I уквусной кислоты и эту смесь перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Смесь выливают в 4 л воды. Полученный осадок промывают водой и перекристаллизовывают из смеси уксусная кислота - вода. Получают

2, 5 г (выход 141) .

IR-спектр, см : т 0H 3450, с=в (кислота) 17201 4 о (пирон)

1620.

ЯИР-спектр (ТИСО) 0 ррта относительно ТИС: 3,4 (переменная, 1Н);

5,6 (с, 1H); 7 (с, 1Н) 7,3-8,3 (м, 1Н которого переменная, 9Н).

Вычислено,й: С 68,92; Н 4,08;

0 27ь00

Найдено,3: С 68,98; Н 4,19.

Пример 23. 2-$4-Оксо-2-Фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-ил)-2-оксиэтилацетат.

С 1>Í<60>, мол.м. 324 32. (соединение 93).

Смесь 29 г (0,098 моль) 2- 4-оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-ил)2-оксиуксусной кислоты и 35 мл концентрированной H

5 ч с обратным холодильником. Затем смесь выливают в воду, экстрагируют, используя этилацетат, сушат, выпаривают и полученное белое твердое вещество перекристаллизовывают из сме9846 си МИБК - гексан. Получают 20,3 г (выход 643), т.пл. 135 С.

IR-спектр, см 1 с=о 3420; ñ-о (эфир) 1730, 4c=o (пирон) 1640.

Пример 24. 2- 4-Оксо-2-фенил4Н- (1) -бензопиран-8-ил)-2-оксоэтилацетат.

С Н<,20, мол.м. 322,3 (соединение 94).

0,79 г (0,0077 .моль) CrO> и

0,84 г (0,0077 моль) хлортриметил-. силана растворяют в 10 мл метиленхлорида. Раствор ?,5 r (0,0077 моль)

1оксо-4-фенил-2-4Н-(1)-бензопиран-8ил -2-окси-2-этилацетата в 20 мл метиленхлорида добавляют при охлажде- . нии до тех пор, пока не получают красный раствор. Раствор перемешива20 ют при комнатной температуре в течение 3 ч 50 мин. Смесь пропускают через колонку с силикагелем и элюируют СНС1 . Раствор выпаривают и остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 0,9 г (выход 36,34) т.пл. 85-90 С.

IR-спектР, см : j) c (эфир)

1730; с=о (кетон) 1690; g со (п рон) 1640.

ЯМР-спектр (СПС1 ) g, ppm относиЗ тельно ТМС: 1,3 (т, 3Н),: 4,3 (к, 2Н); 6,8 (с, 1Н); 7,25-8,7 (м, RH).

Пример 25. 2-(4-Оксо-2-Фенил4Н-(1)-бензопиран-8-ил)-2-оксоуксусная кислота.

35 СцН оО, мол.м. 294,25 (соединение 95).

Смесь 9,3 г (0,0288 моль) ?- 4оксо-2 "Фенил-4Н- (1) -бензопиран-8ил1-2" оксоэтилацетата, 4,.85 r

40 (0,057 моль) бикарбоната натрия, 150 мл этанола и 115 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч 30 мин. Затем этанол испаряют, добавляют 150 мл воды, смесь под"

45 кисляют 1/2 НС1 и полученный осадок фильтруют и рекристаллизуют из диоксана. Получают 2,3 r (выход 274), т.пл. 232-235 С.

ХК-спектр, см" . 1с=о (кислота)

И 1740; 4 с=о (кетон) 1690; с (пи" рон) 1660.

ЯИР-спектр (DMCO) g, ppm относительно ТИС: 7,3 (с, 1Н); 7,4-8 5 (м, 1Н которого является переменным, 9Н).

Вычислено,ь:- С 69,39; Н 3,91;

0 27,19.

Найдено,Ъ: С 69,11; Н 3,95.

739Р46

33

Пример 26. 2-Метил-(4-оксо-2фенил-4Н- (1) -бен зопиран-8-ил)-7-метилпропа ноа т.

Сщ>Нщ О, мол.м. 322,34 (соединение 96).

Раствор 6,7 r (0,023 моль) 4-оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-метилацетата в 120 мл ДМФ медленно добавляют к суспензии 2,33 r (0,0485 моль) гидрида натрия в 10 мл

ДИФ. Эту смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем добавляют по каплям 6,6 мл (0,1 моль) иодистого метила в 5 мл

ДМФ. Эту смесь перемешивают в тече.ние 6 ч при комнатной температуре и затем добавляют 6,6 мл С1Н в 5 мл

ДМФ. Смесь перемешивают в течение одной ночи, добавляют 15 мл уксус" ной кислоты, смесь концентрируют до

50 мл, добавляют воду и этилацетат экстрагируют. Экстракт сушат, выпаривают под вакуумом и перекристаллизовывают из метанола. Получают

3;5 г (выход 4?4), т.пл. 157 С. . IR ñïåêòð, см- : )с о (эфир) 1720;

1 с=о (пирон) 1650.

ЯМР-спектр (CDCly) 3, ppm относительно ТИС: Т,75 (с, 6Н) 1 3,6 (с, 3Н, 6,87 (с, 1Н); 7,2-8,4 (м, 8Н).

Пример 27. 2-Метил-2-(4-оксо-2-Фенил-4Н-(1) -бензопиран-8-ил)пропионовая кислота .

С1 Н(oq, мол.м. 308,318 (соединение 97).

Смесь 5,7 г (0,0177 моль) 2-метил.2-(4-оксо-2-фенил.-4Н- (1) - бензопиран8-ил(-2-метилпропаноата, 95 мл уксус" ной кислоты, .95 мл концентрированной серной кислоты и 95 мл концентрированной соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение

2 ч. Затем смесь перемешивают в течение 12 -ч при комнатной температуре и снова кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждают и образовавшийся осадок отфильтровывают и стабилизируют в

250 мл 53"ного раствора бикарбоната.

Затем подкисляют 1/2 НС1 и осадок сушат, промывают водой и перекристаллизовывают уксусной кислотой. Ilo.лучают 3,1 г (выход 56,81), MR 255260вС.

IR-спектр, см: 1 о (кислота)

1720; 4 с„д (пирон) !620.

ЯМР-спектр (CF>CODD) о, ppm относительно.TMC 2 (с, 6Н); 7,68,6 (м, 9H); 11, 7 (переменный, t M) .

Вычислено, рй С 74,01; Н 5,23;

0 20,67.

Найдено,9, : С 73,93; Н 5,25.

Пример 28. 4-Оксо-2-фенил4Н-(!)-бензопиран-8-карбоксальдегид оксим (8) .

С < Н «NO>, мол.м. 265,256 (соеди" нение 98).

1р Смесь 10 г (0,04 моль) 4- оксо-2фенил-(4H-(1)-бензопиран-8-карбоксальдегида, 3,7 г (0,054 моль) гидрохлората гидроксиламина, 7.,1 r (0,10 моль) ацетата натрия, 20 мл воды и 40 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения образовавшийся продукт сушат и перекристаллизовывают из диоксана.

Получают 6,3 г (выход 59,4 ь), MR

20 230-238 С.

IR-спектр, см : Nо(3200 до

2800.

ЯИР-спектр (CF COOD), ppm относительно ТМС: 7,8-9,5 (м, 1ОН).

25 Вычислено,4: С 72,44; Н 4, 18;

N 5,28; 0 18,10.

Найдено,3: С 72,74; Н 4,24;

N 5,03.

Используя тот же способ, пригото30 вили 8-а цетил-2-Фенил-4Н- (1) "бензо" пиранон-4-оксим (8) .

С„7Н но. мол.м. 279,282 (соединение 99) .

Вычислено, : С 73,10; H 4,69;

N 5,02; 0 17,19.

35 Найдено,3: С 73,00; Н 4,70;

N 4,99.

Пример 29. 3-(Морфолин-4ил) -2-(4-оксо-2-фенил-4Н- (1.) -бензо40 пиран-8-ил)глютаронитрил.

С2 (н, 0, мол.м. 399,43 (соединение 100).

Раствор 1,33 г (0,025 моль) акри-. лонитрила в 10 мл диоксана добавляют

<> по каплям к смеси 7 r (0,02 моль) (морфолин-4-ил)-2-(4-.оксо"2-фенил4Н-(1)-оенаолиран-8-ил) -ацетонитрила. После 18 ч.выдерживания при комнатной температуре слабо раство50 римый материал фильтруют и выпаривают под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из изолропанола. Получают 3,1 г (выход 38,(Ть), NR(; !ТО С.

55 IR-спектр, см : с 2250; gñ

1640, ЯИР-спектр (CDC1>) в, ррах относительно ТИС: 1,8-3,2 (м, 8Н); 3,9 (т, 4Н); 7 (с, ТН); 7,4-8,6 (м, 8Н).

Пример 30. 4-Оксо-4-р-оксо2-Фенил-4Н- (1) -бензопиран-8-.ил) бутировая кислота.

С11Н цО, мол.м. 322,3 (соединение 101) °

Смесь 3 r (0,0075 моль) соедине-. ния 100, 30 мл бн.соляной кислоты и

30 мл уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч.

Эту смесь затем выливают в воду со льдом, продукт сушат, переносят в раствор 53-й NaHCO> и подкисляют.

Образовавшийся осадок сушат и перекристаллизовывают из ИИБК диоксановой смеси. Получают 1,1 г (выход

45, 5 ) ° Мй 207-209 С.

IR-спектр, см: 0 с (кислота)

1720; 4 с-о (кетон} 1680;. с о (пи рон) 1620.

ЯМР-спектр (DMCO) в, ppm относительно ТИСз 2,4-3,6 (м, 4Н); 7,1 (с, 1H); 7,4-8,4 (м, 8H); 12,1 (переменная, 1Н) ..

Вычислено,Ж: С 70,80; Н 4,38;

0 24,82.

Найдено,й: С 70,50; Н 4,43.

Пример 31. Окси-4-Роксо-4Фенил-2-4Н-(1} -бензопиран-о-ил -бути" ; ровая кислота.

С Н 60, мол.м. 324,32 (соедине" ние 10?).

Путем обработки 5 г (0,0155 моль) соединения 101 с 9,5 г (0,0468 моль) изопропилата алюминия в 100 мл изо" пропанола и 40 мл диоксана в течение

6. ч с обратным холодильником получают после перекристаллизаИии из гек" сана 1,9 .г изопропилоксиэфира (MR

145ОС), Вещество переносят в 10 мл воды, 17 мл с 0,45 г бикарбоната натрия.. Среду кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч 30 мин, выпаривают и остаток переносят в воду. Нерастворимое вещество отфильтровывают, подкисляют уксусной кислотой, сушат и перекристаллизовывают из диоксана. Получают 0,7 г 2П

198-202 С.

IR-спектр, см: 9 q 3350; 3 с в," (кислота} 1700; 4 с (пирон) 1620.

ЯИР-спектр (DMCO) 8,, ррв относи" тельно ТМС: 1,7-2,9 (м, 4H); 5,3"

5,8 .(м, 1Н которого является пере менным 2H); 7 1 (м; 1Н); 7,4-8,4 (м, 8Н); 11,8 (переменный, 1Н).

Вычислено;Ф: С 70,36; Н 4,97;

0 24,67. Найдено,Ф: С 70,56; Н 4,72.

739846 36

Пример 32. 2-Ацетамидо-2этоксикарбонил-?- 4-оксо-2-Фенил4Н-(1)"бензопиран-8-ил)этилпропионат.

C25kktrNOf мол.м, 451,46 (соединение 103). t7,5 г (0,08 моль) диэтилацета.-мидомалоната добавляют при 20 С в

10 течение 20 мин к суспензии 3 r (0,08 моль) гидрида натрия в 100 мл толуола. Смесь выдерживают при перемешивании в течение 1 ч, затем 25 г (0,08.моль) 8-бромметил-2-Фенил-4К(1)-бензопиранона-4 добавляют в течение 1 ч, Смесь кипятят с обрат" ным холодильником в течение .8 ч и затем фильтруют в горячем состоя нии. Фильтрат выпаривают под ваку20 умом, остаток переносят в воду, твер" дое вещество сушат и перекристаллизовывают из этанола. Получают 24,4 г (выход 67,64), МЕ ?00 С

IR-спектр, см : ) II 3370ю с=о

25 (эфир).1720 и 1760; 9 со (амид)

7670; 4с „ (пирон) 1640.

Пример 33. 2-Амино-3-t.i -оксо 2-фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-ил)пропионовая кислота (гидрохлорат) .

C(gkIqgC1NOg, мол.м. 345,78 (соединение 104) .

Смесь 10 r (0,022 моль) соединения 103 и 400 мл 1/2 НС1 кипятят с обратным холодильником в течение

4 ч. После ночи выдерживания в сосN тоянии покоя образовавшийся осадок сушат и перекристаллизовывают из смеси АСОН - вода. Получают 4,4 г (выход 57,63), MRq 243 С.

IR-спектр, см : ои, иц 35004О 2500; 1с о (кислота) 1740; Q|-0 (пирон) 1625.

ЯИР-спектр (DMC0) о, ppm относительно ТИС: 3,4-4,4 (м, 3Н); 7,1 (с, 1Н); 7,4-10 (м, 4Н которого яв4 ляются переменными, 1Н).

Вычислено,4: С 62„52; Н 4,66;

С1 10,26; М 4,05; 0 18,51.

Найдено,Ф: С 62,66; Н 4,89;

50 С1 10,35; N 4,11.

Следующие соединения получают по„примеру 1.

2-(2-Аминофенол) -4"оксо-4Н-(1)бензопиран-8-уксусная кислота.

C 7H< N04, мол.м. 295,28 (соеди.нение 105).

РР 189 С, IR-спектр, см: с о (кислота)

1710; ) e (пирон) 1610.

37

Вычислено,1: С 69,14; Н 4,44;

N 4,74; 0 21,61.

Найдено,З; С 68,92; Н 4,25;

N 4,45.

2- (2-Хлорфенил) -4-оксо-4Н- (1) -бензопиран-8-уксусная кислота.

С1тН„С10, мол.м. 314,715 (соединение 106).

PFq 169 С.

IR-спектр, см : (кислота), ) в (пирон)

ЯИР-спектр (DMCO) R, ppm относительно ТИС: 4,3 (с, 2Н); 7, 5-8, 7 (м, 8Н); 11,7 (переменная, 1Н).

Вычислено,3: С 64,87; Н 3,52;

Cl 11,27; 0 20,34.

Найдено,Ф: С 65,09; Н 3,48;

Cl 11,53.

2-(2"Хлорфенил)-4-оксо-4Н-(1)-бензопиран-8-уксусная кислота .

С, Н С10, мол.м. 314, 715 (сое.динение 107), PFg 220-222 С.

IR-спектр, см: ч со (кислота ) ч

1720; c=o (пирон) 16?О.

ЯИР-спектр (DMCO) о, ppm относи;тельно ТИС: 4 (с, 2Н); 7,5 (с, 1H),: .7,3-",3 (м, 7Н); 13 (переменная, 1Н).

Вычислено,3: С 64,87; Н 3,52;

Cl 11,27; 0 20,34.

Найдено,Ф . С 64,59; Н 3,53;

Cl 11,28.

2-(2-Ацетамидофенил),-5-оксо-4Н (1)-бензопиран-8-уксусная кислота.

С qH«NO<, мол.м. 337,318. (соедиI нение 109).

РР6 196-201 С.

IR-спектр, см: т с о .(кислота)

1720; 4 с»о. (амид) 1660; P g p (пи. рон) 1620.

ЯИР-спектр (DMCO) 3, ppm относительно ТМС: ? (с, 3Н); 3,8 (с, 2Н);

6,5 (с, 1Н); 7,3-8,? (м, 7Н); 8,8 (переменная, 1H); 11,5 (переменная.

1H) .

Вычислено,4: С 67,65; Н 4,48;

С1 4,15; 0 23,72.

Найдено,3: С 67,42; H 4,24;

С1 4,11.

2-(4-Ацетилфенил)-4-оксо-4Н-(1)бензопиран-8-уксусная кислота.

С Н @0, мол.м. 32?,302 (соеди-нение 109).

PFQ 253-255О С.

IR-спектр, см : со (пирон)

1620, ЯИР-спектр (CF)COOD) 7, ppm отно" сительно ТМС: 2,Р (с, 3Н); 4,3 (м, 2Н); 7,7-8,5 (м, РН) .

739846 38

Вычислено, : С 70,80; Н 4, 38;

0 24,82„

Найдено,+. С 70,61; Н 4,31.

2- (3-Ацетамидофенил) -4-оксо-4W(1) -бензопиран-8-уксусная кислота.

С Н, - NO мол.м. 337,318 (соединение 110), PF g ?84-288 С.

-1 °

IR-спектр, см: I) c=p (кислота)

1720; с»о (амид+пирон) 1630, ЯИР-спектр (DMCO) 8, ppm относительно ТМС: 2 (с, 3Н); 4 (с, 2H)р

6,8 (с, 1H) р 7, 1"8, 1 (м, 7Н)р 9,8 (переменная, 1H); 12 (переменная,1Н).

Вычислено,3: С 67,65; Н 4,48;

N 4,15; 0 23,72.

Найдено,4: С. 67,70; Н 4,40;

N 4,12.

2-(2-Диэтиламиноэтоксифенил)-4" оксо-4Н-(1)-бензопиран-8-уксусная кислота (хлоргидрат). с, н „С1ио, мол.м. 431 903 (соединеййе 111).

PF G 178-182 С.

IR-спектр, см: 4 » (кислота)

1720; о (пирон) 1640.

ЯИР-спектр (DMCO) в, ppm относительно ТМС: 1 (т, 6Н)р 2,8-3,8 (м, ° 6Н)р 3 9-4,2 (м, 1Н); 6,9-8 (м, 8Н) g

11 ; 1Н).

Вычислено,Ж: С 63,96; Н 6,07; ,С1 8,21; N 3,24; 0 18 ° 52.

Найдено, p. С 63,96; Н 6,12;

Cl 8, 19; N 3,24.

2- (3-Ни тра-4-хлорфенил) -4-оксо4Н- (1) -бензопиран-8-уксусная кислота. с тн„,с1ю, мол.м. 359,715 (соединение 11?).

PFG 232 234 с.

40. IR-спектр,- см : с (кислота)

1720; 4 о (пирон) 1640.

ЯМР-спектр (ВМСО) E, ppm относительно TMC: 4 (с, 2Н); 7"8,8 (м, 7Н);

t2,1 (переменная, 1H).

Вычислено,4: С 56,76; H 2,80;

С1 9,86; N 3,89; 0 26, 69.

Найдено,б: С 56,82; Н 2,69;

Cl 9,78; N 3,90.

2-(2,4-Диметоксифенил)-4-оксо-4Нg0 (1)-бензопиран-8-уксусная кислота.

С Н, 06, мол.м. 340,185 (соединение 113).

PFg 225-227 С.

IR-спектр, см : с О (кислота) у5 710; . (пирон) 1620.

ЯМР-спектр (DMCO) 3, ррш относи" тельно ТМС: 3,5 (с, ?H); 3,9 (с, 3H);

4 (с, 3Н); 6,8 до 8 (7H); 12 2 (переменная, 1Н).

173 9Р46

Вычислено, : С. 67,05; Н 4, 74;

0 28,21.

Найдено,".: С 67,23; Н 4,63.

2- (4-ДиметиламинозтоксиФенил) -4оксо-4Н-(1)-бензопиран-8-уксусная кислота (хлоргидрат). . Cz>II «;C1NO<, мол.м. 431,92 (соединение »4}.

PFg 194-199 С.

IR-спектр, см: ч с о(кислота, -1,1

1720; c-o (пирон) 1630.

ЯМР-спектр (DMCO) 8 ррш относительно ТМС: 3-4,7 (м, 8Н); 6,8 8,3 (м, 8Н);» 10,4-10,8 (переменная, 1H) .

Вычислено,4: С 63,89; Н 6,07;

С1 8,21; N 3,24; О 18,57.

Найдено,4: С:63,50; Н 6,04;

С1 8,30, N 3,45.

2-(4-Карбамоилфенил)"4-оксо-4Н(l) -бензопиран-8-уксусная кислота.

cI8H<>No<, мол.м. 323,292 (сое динение 115).

PFц 228-290 С.

-1

IR-спектр, см: gg 0(кислота)

1710; )с (амид + пирон) 1640, Вычислено,Ф: С 66,87; Н 4,05;

N 4;33; О 24,75.

Найдено,3: С 66,35; H 4,35;

N 4,46.

2-14-(2-Метил-тиазолил"4}-4-фенил)-4-оксо-4Н-(1)-бензопиран-8-уксусная кислота.

С, н, NO

PFc 246-248 С.

IR-спектр, см: 4 о (кислота)

l 720; ) с О (пирон) 1620.

ЯИР-спектр (DMCO) 3, ppm относительно ТМС: 4 (с, 3H);» 7 (с, 1H);

7,1-8,1 (м, 8H); 12,6 (переменная, 1Н).

Вычислено,3,: С 66,83; Н 4,01;

N 3,71; О 16,96; S 18,50, Йайдено,4" .С 66,73; Н 3,95; . N 3,66; S 8,56.

2-(2-Хлорфенил)-4-оксо-4Н-(1)-бен.зопиран-8-уксусная кислота.

С« Н,ТО О, мол.м. 351,35 (соединение 117).

PFg 173-175 С.

IR-спектР, см : 9 с о(кислота)

1710 c0 (пирон) 16?О, ЯМР-спектр (DMCO) g, ppm относительно ТИС: 3,25 (с, 6Й); 4 (с, 2Н);

7 (c, 1Н); 7.,2-8 (м, 7Н); 12,3 (переменная, 1H) .

Вычислено,3: С 64,95; Н 4,88;

N 11,96; О 18,22.

Найдено,1: С 64,72; Н 4,85:

N 12,04.

2-(2-Амино-4-тиаэолилфенил)-4-ок со-4Н- (l)-бензопиран-8-уксусная кислота.

C H«q0gS, мол.м. 378,388 (соединение 118}.

PFC 263-265 С.

IR-спектр, см : 3 с (кислота)

1710; 3с О (пирон) 1620.

ЯИР-спектр (DMCO) 3, ppm относительно ТМС: 4 (с, ?H); 7-8,2 (м, с

2Н переменным, llH); 12,9 (перемен" ная, 1Н).

Вычислено,й: С 67,05; Н 4,75;

0 28,21.

Найдено,Ф: С 67,70; Н 4,54;

О 7,12.

2- (3,5-Диметоксифенил) -4-оксо-4Н(1)-бензопиран-8-уксусная кислота.

С Н«606, мол,м. 340 318 (соеди- . нение l19)

PF 261-263 С.

25 IR спектр cM: т С=о (KMGJloTa)

1720; 3c=o(пирон) 1630.

ЯИР-спектр (DMCO) 8, ppm относительно ТИС: 3,9 (с, 6Н); 4 (с, 2Н);

6,5-8 (м, 7Н);,12,9 (переменная,lН).

Вычислено,3: С 67,05; Н 4,74;

0 28,21.

Найдено,Ф: С 67,20; Н 4,54.

2- (4-Пиридил) -4-оксо-4Н- (1) -бензопиран-8-уксусная кислота.

C« H«, NO<, мол.м. 281,256 (coe"

3S динение 120).

PF@ 275-277 С.

-I

IR-спектр, см: со (кислота)

1720; ) с=о (пирон) 16?О.

4р ЯИР"спектр (ДИСО + СГ СООР) g, ppm относительно ТМС: 4 (с, 2II); 7,3-8,8 (м, 8Н) .

Вычислено,4: С 68,32; Н 3,94;

N 4,98; О 22,76.

Найдено, ". С 67,94; Н 4,09;

N 5,12.

2- (2-Пиридил) -4-оксо-4Н- (1) -бенэопиран-8-уксусная кислота.

С 6Н «,ИО, мол.м. 281,256 (соедин нение 121) .

PF 221-223о C

IR-спектр, см: 0 с о (кислота )

720 1740 со (пирон 1640, ЯМР-спектр (ТИСО) Ь, ppm относительно ТМС: 4,1 (с. 2Н); 7,2 (с, 1Н); 7,75-9. (м, 8Н); 13 (переменная, 1Н) .

Вычислено, ": С 68,32; Н 3,94;

И 4,98; 0 22,76.

1739846

Найдено, : 68,50; Н 3,89;

N 4,86 °

2-(4-Гексилфенил}-4-оксо-4Н-(1)бензопиран-8-уксусная кислота.

С Н 01, мол.и. 364,422 (соединение 122) .

PFg 154-156 С.

IR-спектр, см: о (кислота)

1720; i/с о (пирон) 16?0.

ЯМР-спектр (DMCO) 5, ppm относительно ТМС: 0,7-2,8 (м, 13H); 4 (с, 2Н); 7 (с, 1H)1 7,2-8,1 (м, 7H)

12,9 (переменная, 1Н).

Вычислено,3. С 75,80; Н 6,64;

0 17,56.

Найдено,Ф: С 75,50; Н 6,49, 2(3-Иетилфенил)-4-оксо-4Н-(1Н)бензопиран-8-уксусная кислота .

С® Н 0,1, мол.м. 294,292 (соединение 1?3}.

PFq 252-254 С.

IR ñïåêTð, см : со(кислота)

17201 Qq p (пирон) 1620.

ЯИР-спектр (CF COOD) Х „ppm относительно ТИС: 2,55 (с, 2H};ð 4,5 (м, 2H); 7,5-8,6 (м, 8H) .

Вычислено,3: С 73,46; N 4,80;

0 21,75. . Найдено,Ъ: С 73,741 Н 4,86 °

2- (4-,Бензоилфенил) -4-оксо-4Н- (1)бензофуран-8-уксусная кислота

Сд„Н,ео, мол.м. 384,368 (соеди.нение 124).

PFg 257-259 С.

IR-спектр, см- : 0 gp (кислота) . 1720, с=о (бензоил) 16501 с=о (пирон) 1620.

ЯМР-спектр (CF>COOD) 3, ррш относительно ТМС: 4,5 (с, 2Н); 7,5-8,7 (м, l3H).

Вычислено,В: С 74,99; Н 4,20;

0 20,81.

Найдено,З: С 75,11; Н 4,09.

2-(4"Ундецилфенил)-4-оксо-4Н-(1}бензопиран-8-уксусная кислота °

С ВН510, мол.м. 434,552 (соединение 125).

PF 150-152 С.

ХК-спектр, см : 1 (кислота)

1710; ñ (пирон) 1620.

ЯИР" спектр (CF >COOD) 3, ppm относительно ТМС: 0,6-1,6 (м, 23Н); 4,5 (с, 2Н)1 7,5-8,4 (м, 8Н).

Вычислено,3: С 77,39; Н 7,89;

0 14,73.

Найдено,Ф; С 77,34; Н 7,87.

3"(3"Нитро-4-фенилфенил) -4-оксо4Н-(1)-бензопиран-8-уксусная кислота.

42

С Н 1

PFq 270-272 С.

IR-спектр, см: 1)С о(кислота)

1720; (пирон) 1620.

ЯМР"спектр (DMCO) У, ppm относительно ТМС: 4 (с, 2Н);ð 7,2-8,7 (м, 12H); 1?,9 (переменная, 1Н).

10 Вычислено,4: С 68,88; Н 3,77;

N 3,49; 0 23,92.

Найдено,3: С 68, 72;, Н 3,66;

N 3,35.

2- (4-Трифтормет илфенил) -4 "оксо15

4Н- (1) -бензопиран-8-уксусная кислота.

С1ВН «F O, мол.м. 348,268 (соединение 12/}.

PFg 216-218 С, ii

2О IR-спектр, см:, (кислота)

1720; 4 z p (пирон) 1640.

ЯМР-спектр (РИСО) О, ppm относительно TMC: 4 (с, 2Н),: 7,1-8,4 (м, 8H); 12,8 (переменная, 1Н).

25 Вычислено,Ж: С 63,07; Н 3,18;

F 16,37; 0 18,38.

Найдено,й: С 63,02; Н 3,32;

F 16,37.

2-(4-Диметилтриазенилфенил)-4-ок со-4Н-(1)-бензопиран-8-уксусная кис30 „„„., C)9 1lgNgOg, мол.м. 351,35 (соединение 128), РР(; 209-211 С.

IR-спектр, см : 1/ с о (кислота)

-1/ 1

35 1720; Qс о (пирон) 1620.

ЯМР-спектр (DMCO) о, ppm относительно ТМС: 3,3 (м, 6H); 4 (с, 2Н)1

7 (с, 1H);р 7,2-8,1 (м, 8Н)1 12,8 (переменная, 1Н).

40 Вычислено,Ф: .С 64,95; H 4,88;

N 11,96; 0 18,22.

Найдено,Ф: С 64,75; Н 4,95;

N 12,25.

2-(3-Нитро-4-метоксифенил)-4-ок45 со-4Н-(1)-бензопиран-8-уксусная кислота.

С 1ЯН q NO7 мол.м. 355,292 (соединение 129).

PF q 254-256 С.

50 IR-спектр, см: 9 t- (кислота)

1720; 4 со (пирон) 1620.

ЯМР-спектр (CF COOD): 4,1 (с, 3Н);

4,3 .(c, 2Н); 7,1-9 Гм, 7Н).

Вычислено,Ф: С 60,85; Н 3,69;

55 N 3,94; 0 31,52.

Найдено,3: С 61,07; Н 3,68;

N 4,16.

2- (4-Тетрабутилфенил) -4-оксо-4Н(1) -бензопиран-8-уксусная кислота.

Соединения формулы (Х) обладают активностью интерлейкина-2 (IL-2).

В частности, было обнаружено, что соединения формулы обладают in vitro активностью против множества опухолей в соответствии со следующим методом, Испытуемые соединения помещены на бумажный диск, который кладут в середину агар-агаровой основы, на которую помещена культура выбранной опухоли. Активность измеряют исследованием ингибирования роста культиг. вируемой опухоли. Измеряют рост как функцию в единицах (1 единица =

= 25 мкм), на которые ингибируют.

Эти единицы представляют собой поверхность роста культуры опухоли.

Считается, что продукт обладает значительным уровнем активности, если число зон, которые являются ингиби= рованными, превышает 250. Опухоли, использованные в этих тестах, пред" ставляют собой единокарциноматическую панкреатическую РОЗ и колон С08.

В испытаниях при ингибировании опухоли Р03 соединения 19, 58 и 70 при нанесении 1000 мкг на диск по35

17398

С «Н вп+, мол.м. 336,37 (соединение 130) .

РРч 240-2420 <..

IR-спектр, см : 4 о(кислота)

1720; ) с=о(пирон)

ЯМР-спектр (DMCO) 3,. ppm относительно TMC: 1,2 (с, 6Н); 4,5 (с, 2Н); 7,1-8,3 (м, РЙ); 12,9 (переменная, 1Н). 10

Вычислено,В: С 74,98; Н 5,99;

О 19,03.

Найдено,/: С 74,76; Н 5,85.

Соединения Формулы (I). обладают противораковой активностью, особенно против рака поджелудочной железы и лучшими пороговыми характеристиками по сравнению с известными соединениями. Кроме того, предлагаемые соединения обладают иммуномоделирую- Ю щей активностью, в частности они стимулируют образование интерФерона и клеток-киллеров. Соединения ингибидуют агрегацию тромбоцитов и продле" вают время кровотечения. Следователь- 25 но, соединения являются полезными при лечении раковых заболеваний, например, рака поджелудочной железы, и полагают, что они будут полезными для подавления образования тромбов.

44 казали величины ингибирования 900, 350 и 400 соответственно. В случае опухоли С08 соединения 31, 19 и 70,. нанесенные в количестве 1000 мкг на диск, показывают величины ингибирования 500, 450 и 500 соответственно.

Кроме того, соединения формулы (I), проверенные в исследованиях на животных, показали пороговый уровень, т.е. соотношение между активностью и токсичностью, которое обвс-. печивает терапевтическую безопасность, более высокий, чем, в частности, у Флавин-8-уксусной кислоты.

Например, флавин-8-уксусная кислота, введенная в дозе 400 мг/кг группе из

10 мышей, обеспечивает смертельную дозу 10 мышам из 10 в испытании через 20.дней. Соединение 31 дает только и смертей из 10 при введении его в количестве 400 мг/кг через 20 дней соединение 29 обеспечивает 1 смерть иэ 10 при дозе введения 400 мг/кг через 20 дней, а соединение 58 .B результате не дает смертей в группе иэ

10 мышей при дозе введения 400 мг/кг через 20 дней.

Соединения формулы (Т) обладают иммуномодулирующими свойствами, а также высокой активностью для им--мунной системы, в частности, они стимулируют активность клеток-киллеров и индуцируют образование интерферона (?НГ).

I.

Сти муля ция а кти вност и клетоккиллеров.

Определение активности клетоккиллеров выполнялось в соответствии со следующей методикой. Иышам ИАЕ

И/С вводят внутривенно 0,25 мл НВ SS или 200 мг/кг соединения Формулы (Е).

Через 24 ч после введения соединения селезенку животного измельчают до суспензионного состояния. Дебрис и остатки клеток удаляют седиментацией и красные клетки лизируют дистил, лированной водой. Полученную клеточ, ную суспензию затем Фильтруют через стерильный фильтр и дважды промывают НВ SS.

Различные количества клеток се.лезенки инкубируют с 1 10 опухолевых клеток типа УАС-1, окрашенных хромиумом 51. Продолжительность инку-! бации 4 ч при 37 С в среде типа КРИ1 !

1640 дополнительной 54 РВИ, пенициллином (100 и/мл), стептомицином (100 мкгlмл), Е-глютамином (20 мл), 46

9846

СООН где Х - кислород или сера;

R 1 — Фенил, незамещенный или замещенный: 1 . группои в

R — водород или гидроксигруппа, отличающийся тем, что соединение

R2 О

ВГ

В20

Формула и эобр ет ения

Способ получения производных флавоноида общей Формулы

Составитель И, Дьяченко

Редактор О. Юрковецкая Техред Л.Олийнык

Корректор С. Шекмар

Ю «е

Заказ 2012 Тираж Подписное

РчиИПИ Государственного комитета по иэобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Рэущская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãoðoä, ул. Гагарина, 101

173 пируватом натрия (1 мИ), несущественными аминокислотами (0,1 мМ) в буферной среде. Всплывшие тела удаляют и осуществляют подсчет.

Результаты выражены в литических единицах UZlo где UZ<0 является количеством, необходимым для осуществления лизиса :1 ° 10 целевых клеток. Например, было обнаружено, что соедине" ,ние 19 обеспечивает 80 UZ соединение

25 - 60 UZ, соединение 42 - 110 UZ.

А;контрольные животные, обработанные

HBSS, не показывают активности, измеряемой в литических единицах (UZ), Индукция интерферона. г1ышам ВАУВ/С внутривенно вводят

0,25 мл HBSS или 200 мг/кг соединения формулы (I). Определяют интерфероновую, активность при использований способа вирусного веэикулярного стоматита. Единиц,ТРИ являет= ся количествои IFN в 1 мл образца, необходимым для снижЪййя урбвйй IHpyсов íà 503. Например, было обнаружено, что соединения 19, 25 и 67 име-. ют активность 1000 единиц IFN, тогда как контрольные животные, обработанные HBSS, не показали индукции при полу ении IFN.

В отношении ингибирования опухоли РО3, дополнительные данные пока— вали, что соединения 8,42, 63 и 116 имели такой же уровень эффективности, как и соединения 19,58 и 70. Что ка" сается активности in vitro преимущество соединений формулы (I) перед

-,известными .показывают результаты, полученные на аденокарциноме протока поджелудочной железы у мыши: при введении 2xl60 мг/кг in vitro соединения 8 и 116 имели Т/С = О, 25 где Х, R < и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с производным цианида, например тетраэтил;аммонийцианидом или цианидом калия, ЗО Ia среде органического растворителя, ! такого как хлороформ или дихлоэтан, при температуре 20-120 С в течение

4-24 ч и полученный цианид формулы где Х, R и R z имеют указанные значения, гидролизуют соляной или серной кислотой в смеси уксусная кислота - вода при кипячении в течение 4-8 ч.

Способ получения производных флавоноида Способ получения производных флавоноида Способ получения производных флавоноида Способ получения производных флавоноида Способ получения производных флавоноида Способ получения производных флавоноида Способ получения производных флавоноида Способ получения производных флавоноида Способ получения производных флавоноида Способ получения производных флавоноида Способ получения производных флавоноида Способ получения производных флавоноида Способ получения производных флавоноида Способ получения производных флавоноида Способ получения производных флавоноида Способ получения производных флавоноида Способ получения производных флавоноида Способ получения производных флавоноида Способ получения производных флавоноида Способ получения производных флавоноида Способ получения производных флавоноида Способ получения производных флавоноида Способ получения производных флавоноида 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к переработке растительного сырья, в частности к выделению картамина из цветков сафлора красильного, который находит применение в косметике, медицине

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тетрагидро(фуроили тиено)- J2.3-C пиридина ф-лы X-qRiVqR2hC C-CH(H)-N(R3)-CH(R4)-QH(H)

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 1-амино-8,9-дигидро-5,8,8-триметил -3,6Н-пиразоло [3,4-b]тиопирано[4,3-d]пиридину или его гидрохлориду, которые проявляют противосудорожное действие
Наверх