Способ получения производных флавоноида
союз советских
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (1% (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 1 99 2
ЗФ Ъу- -. !
° n .I
К .IlATEHTV
R2 Q (Т) N
QY (и1
H0-(o)c
3р
CA 1
COOH
ГОсудАРстВенный НОмитет
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
1 (21) 4613889/04,, (22) 05.04Л9 (31) 178.315 (32) 06.04.88 (33) (46) 07.06..92. Бюл. Р 21 (71) Лифа-Лионнэз Эндюстриель
Фармасетик (FR) (72) Филипп Брие, Жан-Жак Бертелон и Франсуа Коллонж (FR) (53) 547.814.07 (088.8) (56) Патент СИА Р" 460?034, кл. А 61 K 31/35, опублик. 1986, (54) спосоБ полуцвния производкых
ФЛАВОНОИДА (57) Изобретение относится к гете. роциклическим соединениям, в частности к.получению производных флавоноида ф-лы
Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных флавоноида формулы где Х - кислород или сера;
R(" Фенил, незамещенный или замещенный группой; Щ
N ! (51)5 С 0..7 D 311/ 311/30, 3Я/06//
/35, 31/38 где Х - 0 или S; К(— Фенил, неэамещенный или замещенный группой ф-лы
II-, R — Н или гидроксигруппа, которые обладают противораковой активностью. Цель - разработка способа получения соединений, обладающих укаэанной активностью. Получение ведут реакцией соответствующего бромпроизводногo с производным цианида в среде органического растворителя Я при 20-120 С в течение 4-24 ч. Полую ченный цианид гидролизуют соляной или серной кислотой в смеси уксусная кислота - вода при кипячении в течение 4-80 ч, Ю%
К вЂ” водород или гидроксигруппа, которые обладают противораковой активностью и могут быть использованы в медицине.
Известны производные Флавоноида, например Флавон-8-уксусная кислота, обладающие противоопухолевой активностью, Однако противораковая активность этих соединений ограничивается Р388 лейкемией лимфоцитов и карциномой
38 кишечной палочки.
Целью изобретения является получение новых производных Флавоноида, обладающих, кроме указанных действий, R20
ВГ
820 (ХХ?) 1 активностью, направленной против рака поджелудочной железы и иммуномодуляторными свойст вами.
Цель достигается тем, что соглас" но способу получения соединений фор" мулы I соединение формулы где Х, R» и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с производ" ным цианида, например тетраэтиламмонийцианидом или цианидом калия, в среде органического растворителя, такого как хлороформ или дихлорэтан, о при температуре 20-120 С в течение
4-24 ч и полученный цианид Формулы
CN
rAe X, R» " RZ имеют указанные значения, гидролизуют солянои или серной кис" лотой в смеси уксусная кислота. вода при кипячении в течение 4-8 ч.
Пример 1. 1-Оксо-3-Фенил-1Ннафто(2,1-Ь)пиран-5-ацетонитрил.
С » Н» ИО у мол.ме 31 1 у344о
Смесь 8,2 r (0,0224 моль) 5-броматил-3-фенил-(1Н) -нафто(2,1-Ь) пира;ла-1, 4,9 r (0,031 моль) тетраэтиламмонийцианида в 250 мл дихлорэтана перемешивают 18 ч при комнатной температуре, используя воду, образовавшийся твердый продукт отфильтровыва" ют и сушат. Получают 6,9 r (выход
983), т.пл. 260ОС.:
NK-спектр, см" : 1 „о 7039; ) c g
2160 и 2220.
1-Оксо«3-фенил-lН-нафто(2, 1-Ь)пиран-5-уксусная кислота.
С24Н»404, мол.м. 330,34 (соединение 1) ..
Смесь 6,9 r (0,022 моль) 1 "оксо"
3-фенил-(1Н).-нафто(2,1-Ь)пиран-5ацетонитрила, 50 мл уксусной кислоты, 50 мл воды и 50 мл концентрированной серной кислоты кипятят с об ратным холодильником. Смесь затем выливают в воду и охлаждают, образо-, 739846 вавшййся при этом твердый продукт центрифугируют, сушат и перекристаллизовывают из уксусной кислоты. Получают 2,1 г (выход 28В), т,пл. 2912939 С
-»
ИК-спектр, см, с=о(кислота)
1700; ) co (пирон) 1638.
ЯМР-спектр (ДИСО) 8, ррш по отноше10 нию к ТМС: 4,03 (с, 2Н) р,7,1 (с, 1Н), 7,3-8,3 (н, 9Н); 12,5 (рбменивающийся, 1Н) .
Вычислено,Ж: С 76,35; Н 4,27;
О 19,37.
Найдено,Ф: С 78,85; Н 4,01.
Ilo этой методике получают следу" ющие соединения.
4-Оксо-2-фенил-4Н-нафто(2,3-Ь)пиран-1-уксусная кислота.
С<4Н <0<, мол.м. 330,34 (соеДи" о
T.пл. 276-288 С.
ИК-спектр, см : » с о (кислота)
1720; т c=». (пирон) 7610.
ЯИР"спектр (ЛИСО)о, ppm по отношению к ТМС: 4,4 (c, 2Н) р 6,97 (c, 1Н); 7,2-8,5 (м, 9Н) р 8,62 (с, 1Н);
12,5 (обменивающийся, 1Н) .
Вычислено, Ф: С 76,39; Н 4, 27; О 19,38.
Найдено,Ж! С 79,89; H 4,39.
4-Оксо"2-фенил-4Н-наФто(1,2-Ь)пиран-10-уксусная кислота.
С » H»q04, мол.м. 330,34 (соединение 3) °
Т.пл. 259-261 С,.
ИК-спектр, см : 1с о (кислота)
1710; 4 с-о (пирон) 7630.
ЯИР"спектр (ДИСО) о, ppm по отношению к ТИС: 4,45 (с, 2Н); 6,9 (с, 1H);
46. 7,3-8,3 (м, 10Н); 12,2 (обменивающийся, 1Н).
Вычислено,»: С 76,39; Н 4,27;
О 19 38.
Найдено,Ф: С 76,24; Н 4,07.
3-Иетокси-4-оксо-2"фенил-Н- (1)бензопиран-8-уксусная кислота.
С»»»Н»40, мол.м. 310,292(соединение 4). у) Т.пл. 187-192 С.
ИК-спектр, см : »jco (кислота)
1720; 0»;0 (пирон) 1610.
ЯИР-спектр (1MCO) f ppm по .отношению к ТИС; 3,8 (с, 3Н),: 4(с, 2Н);
7,4-8,3 (м, 8Н); 11,9 (обменивающий" ся, 1Н) .
Вычислено,Ф: С 69,67; Н 4,55;
О 23 78.
Найдено,Ъ; С 69,90; M 4,55.!
5-Мет окси -4-оксо-2- фенил -4Н- (1 )бензопиран-8-уксусная кислота.
Сq!! Н <<О<, мол.м. 310,292 (соединение 5).
Т.пл. 245-248 С.
ИК"спектр, см : !c=o (кислота)
1720i c=o (пирон) 1640.
ЯМР-спектр (ДМСО)о ppm по отноше" нию к ТМС: 4(с, 5Н),: 7,2 (с, !Н);
7,7-8,7 (м, 7Н); 12,2 (обменивающийся, 1Н).
Вычислено,3: С 69,67» Н 4,55;
О 29,78
Найдено,Ф; С 69,50; Н 4,57.
2-(2-Метоксифенил)-4-оксо-4Н(1)-бензопиран-8-уксусная кислота, С щ Н! 0 q, мол.м. 310, ?92 (соединение 6). . Т.пл. 203-205 С.
ИК-спектр, см : 1 с О (кислота)
1730; Qg o (пирон) 1610.
ЯМР-спектр (ДМСО) 8, ppm по отношению к ТМС: 4 (с, 5Н) 7 (с, 1H)!;
7,1-8,1 (м, 7Н); 12,8 (обмениваемый, 1Н) .
Вычислено, iт :С 69, 67; Н 4, 55;
О 25,78.
Найдено, : С 69,72; Н 4,39.
4-Окси-4-оксо-2-фенил-4Н- (1) -бензопиран-8-уксусная кислота, С, Н! 0, мол.м. 296,266, (соединение 8) т.пл. - 233-23 "
Т.пл. 2?1-??3 С °
ИК-спектр, см: 1с О (кислота)
1700! ;9 q o (пирон) 16! О.
ЯМР-спектр (ДМСО) 3, ppm по отношению к TMC: 4 (с, ?H); 7,3"Р,4 (м, 8Н); 9,6 (обмениваемый, 1Н); 12,3 (обмениваемый, 1Н) °
Вычислено,4: С 68,92; Н 4,08;
О 27,00.
Найдено,Ж: С 68,86; Н 4,01.
5-Окси-4-оксо-2-фенил-4Н-(1Н)-бензопиран-8-уксусная кислота.
С1 Н Оу, мол,м. 296, 266, (соеди. нение 8), т.пл. 233-238 С.
ИК-спектр, см : >(кислота)
1700 . (пирон) 1680.
ЯМР-сйектр (ДМСО), ppm по отношению к ТМС: 3,8 (с, 2Н)! 6,8 (д, 1Н); 7,1 (с, 1H); 7,4-8,2 (м, 6Н)!
42,4 (обмениваемый, 1Н).
Вычислено,4: С 68,92; Н 4,08;
О 27,00.
Найдено,g: С 68,85; Н 4,22.
7-Окси-4-оксо-2-фенил-4Н-(1)-бен,зопиран"8-уксусная кислота, I
Cq7Hig0g, мол.м. 296,?66 (соединение 9).
39846
T.ïë. 227-238 С,.
ИК-спектр, см : ) q g (кислота)
1700; 4с.о (пирон) 1630.
ЯМР-спектр (ДМСО)У, ррах по отно" шению к ТМС: 3,8 (с, 2Н); 6,8-8,2 (м, 8Н); 10,8-11,1 (обмениваемый, 2Н)
Вычислено, : С 68,9 ?; Н 4,08;
9 27,00.
10 Найдено,Ф: С 68,92; Н 4,00.
2-(2-Оксифенил)-4-оксо-4Н-(1)бензопиран-8-уксусная кислота.
Сi7H z0g, мол.м.. 296,266 (соединение 10) .
Т.пл. 288-292 С.
ИК-спектр, см : ) „о (кислота)
1700; ) c o (пирон! 1640,.
ЯМР-спектр (ДМСО)о, ppm rio отношению к TMC: 4 (с, 1Н); 7 (с, 1Н):
7,2-3,2 (м, 7Н)., 10,8-12,9 (обмениваемый, 2Н).
Вычислено,4: С 68,92; Н 4,08;
0 27,00.
Найдено,Ж. С 68 75; H 3 88.
2-(3-Оксифенил) 4-оксо-4Н-(1)-бен" зопиран-8-уксусная кислота.
С g7 Н gz 0g, мол,м, 296 ° 266 (соединение 11) .
T. пл. 259-288 С.
ИК-спектр, см с о (кислота) 1720; с, (пирон) 1630.
ЯМР-спектр (ДМСО)а, ppm по отно" шению к ТМС: 4,1 (с, 2Н); 7 (с, IH)
7,1-8,2 (м, 7Н),: 10 (обмениваемый, 1Н); 12,8 (1Н).
3S Вычислено,Ж: С 68,92! Н 4,08;ð
О 27,00, Найдено,Ж: С 68,91; Н 4,21.
2-(4-Оксифенил)-4-оксо-4Н-(1)" бензопиран-8-уксусная кислота.
40 С (7 Ч 0, мо.м. 296, 266 (соединение 12) .
Т.пл. 26! -268 С.
ИК-спектр, см: с о (кислота)
1690, 1 с о (пирон) 1620.
45 ЯМР-спектр (ДМГО) g, ppm по отношению к ТМС: 3,8 (с, 2H); 6,7-8 (м, 8Н); 10,3 (обмениваемый, 1Н); 12,2 (обмениваемый, 1Н).
Вычислено,З: С 68,92; Н 4,08;
50 О 27,00.
Найдено,3: С 68,61; Н 4,20.
Хлоргидрат 2-(3-диэтиламиноэтоксифенил)-4-оксо-4Н-бензопиран-8-уксусной кислоты.
55 С ЗHд С1 !О, мол.м. 431,903 (соединение 13).
Т.пл. 176-179"Г.
ИК-спектр, см : 3 t:ð (кислота)
1720; 0 ро (пирон) 1640, 1739846
ЯМР-спектр (ДМСО) g, ppm по отно-. шению к ТМС: 1,4 (т, 3Й); 3-4,6 (м, «1Н, из которых «Н является заменимым), 7,1 (с, 1Н); 7,2-8,1 (м, 6Н);
«3,2 {заменяемый, 1Н).
Вычислено,1: С 63,96; Н 6,07;
Сl 8,21; Х 3,24; О 18,32.
Найдено,4: С 63,69; Н 5,88; C1 8,09; N 3,01.
2-(2-Феноксифенил) -4-оксо-4Н-(1)бензопиран-8-уксусная кислота .
Cg3H»»;О мол.м. 372,38 (соединение 14).
Т.пл. 218-?20 С.
ИК-спектр, см : 4 с (кислота)
1680; ) (пирон) 1640.
ЯМР-спектр (ДМСО} о, ppm no отношению к ТМС: 3,8 (с, 2Н),: 6,8-8.(м, 13Н); 12,6 (заменяемый, 1Н).
:Вычислено,Ж: С 74,19; Н 4>33;
21,48.
Найдено,3: C 73,88; H 4,56, 6-Фтор-4-оксо-2"фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-уксусная кислота.
С»тН»» РО, мол.м. 298,26 (соеди" нение 15) .
Т.пл. 225-239 С.
ИК-спектр, см : с» „ (кислота)
1720; 4 с о (пирон) 1640.
ЯМР-спектр (ДМСО) Д, ppm по отношению к ТМС: 3-4 (м, 3Н, из кото" рых 1Н является заменяемым); 7 (с, 1Н); 7 (7Н)« 8,4 (м, «Н).
Вычислено,4: С 68,40; Н 3,72;
F 6,37; О 21,46.
Найдено,3У С 68,42; H 3,92;
Р 6,?8.
2 -(2-фторфенил)"4-оксо-4Н-(1Н}бензопиран-8-уксусная кислота.
С,д Н»»ГО, мол.м. 298,26 (соединение 16), Т.пл. 193-199 C.
ИК-спектр, см : т се (киспрте)
1720; 4 (пирон) 1610.
ЯМР-спектр (ДМСО) 8, ppm по отношению к ТМС:: 4 (с, 2Н); 6,7 (с, 1Н);
7,2-8,4- (м, 7Н); 12,5 (заменяемый
«Й).
Вычислено,Ф: С 68,49; Н 3,72;
F 6,373 О 21,46.
Найдено,3: С 68,42; Н 3,92;
Р 6,28.
2-(4-фторфенил)-4.-оксо-4Н-(1)-бензопиран-8-уксусная кислота.
G»7Н цРО<, мол.м. 298,26 (соединение 17) .
T.пл. 215-217 С.
NK-спектр, см»: Фсо (кислота)
1720; ) .а (пирон) 1640.
ЯМР-спектр {CF>GOO««) d5, рртп по отношению к ТМС: 4 (с, 2Н), 7-9 (м, 8Н).
Вычислено,Ж: С 67,49; Н 3,72;
F á,37; О 24,46.
Найдено,3: С 68,54; Н 3,80;
F 6,33.
2-(3-Фторфенил}-4-оксо-4Н-(1)бензопиран-8"уксусная кислота.
С »т Н »» FO<,, мол.м. 297,26 (соединение 18).
Т.пл. 201-203 .С.
ИК-спектр, см : со (кислота)
1700; c=o (пирон) 1640.
ЯМР-спектр (ДМСО) g, рртп по пгношению к ТМС: 4 (с, 2Н); 7.,1 (с, 1H); 7,2-8 (м, 7Н); 12,6 (заменяемый, 1Н).
20 Вычислено,4: С 68,49; Н 3,72;
F 6,37; О 21, 46. . Йайдено,4: С 68,20; Н 3,69;
Р 6,28.
2-(4-Фенилфенил)-4-оксо-4Н-(1)2 бензопиран-8-уксусная кислота.
C >H»g0, мол.м. 356 36 (соединение 19).
Т.пл. 229-231. С.
ИК-спектр, см" : ) с о (кислота) 17«0; Ч с»о,(пирон) 1620.
ЯМР-спектр,(ДМСО) о, ppm по отношению к ТМС: 4 (с, 2Н); 7 (с, 1H);
7,2-8,4 (м, 12H); 12,6 (заменяемый
«Й). Вычислено,Ф: С 77,51; Н 4,53;
35 О 17,96.
Найдено,3: С 77,42; Н 4,4f.
2-(4-Хлорфенил)-4-оксо-4Н-(1)"бензопиран-8-уксусная кислота, Сц Н,»С10,«., мол.мр 314р71 (соеди"О нение 20) .
Т.пл. 238-242 C.
ИК-спектр, см : т с-о (кислота)
1720; 4 ». о (пирон) 1620.
ЯМР-спектр (ДМСО) g, ppm no отношению к ТМС: 4 (с, 2Н)р. 7 (с, 1Н);
7,2-8,2 (м, 7Н); 12,5 (заменяемый, 1Н) .
Вычислено,Ф: С 64,87; Н 3,52;
$g C1 11,27; 0 20,34.
Найдено,Ф: С 64,83; Н 3,37;
Cl 11,55.
2-(4-.Карбоксифенил)-4-оксо-4Н-(1) ° бензопиран-8-уксусная кислота.
5у С щН» О, мол.м. 324,27 (соединение 21).
Т.пл. 312-314 С, ИК-спектр см : у с-о (кислота)
1700"1720.: 3 с»«.(пирон) 1640. ; !
9 1739846 10
Вычислено,б: С 66,67; Н 3,73;
О 29,69.
Найдено,Ф: С 66,76; Н 3,73.
4-(2-Фторфенилфенил)-4-оксо-4Н(1)-бензопиран-8-уксусная кислота, С, Н, >О, мол.м. 374,35 (соеди, нение 22).
Т.пл. 226-?2Р, С.
ИК-спектр, см .: 1 с о (кислота)
1720; 4 с z (пирон) 1630.
ЯМР-спектр (ДМСО) Х, ррш по от" ношению к ТМС: 4 (с, ?Й)-, 7,-8,4 (м, 12H); 12,8 (обмениваемый, 1Н).
Вычислено,4: С 73,79; Н 4,04;
F 5,08; 0 17,01.
Найдено,4: С 73,80; Н 4,14; .F 4,87.
2- (2-Нитрофенил) -4 "оксо-4Н- (1)бензопиран-8-уксусная кислота.
С«ТН»» NO, мол.м. 325,28 (соединение 23).
Т.пл. 180-182 С, ИК-спектр, см « (кислота)
1700; ) „о (пирон) 1640.
ЯМР-спектр (ДМСО) g, ppm no отношению к ТМС: 4 (с, 2Н); 6,8 (с, 1Н); 7,3-8,3 (м, 7Н); 12,8 (обмениваемый, 1Н) .
Вычислено,В: С 62,77; Н 3,41;
N 4,31; 0 29,51.
Найдено,З: С 62,82; Н 3,47; и 4,20 °
2- (3-Нитрофенил) -4-оксо-4Н- (1:)" бензопиран-8-уксусная кислота, C»7 H ««NO6, мол.м. 325, 28 (соединение 24), Т.пл. 203-208 С.
ИК-спектр, см : с о(кислота)
1700; Э с О (пирон) 1630.
ЯМР-спектр (ДМСО) в, ppm по отношению к ТМС: 4 (с, 2Н) 1 7,3 (с, 1Н);
7,4-9 (м, 7Н); 12,6 (обмениваемый, 1Н).
ВычисленоД: С 62,77; Н 3,41;
N 4,31; 0 29,51.
Найдено,3: С 62,49; Н 3,40;
N 4,31.
2- (4-Нитрофенил) -4-оксо-4Н- (1)бензопиран-8-уксусная кислота.
C»7Н««N0g, мол.м. 325,28 (соединение 25).
Т.пл. 242-244 С.
ИК-спектр, см : ) «- о (кислота)
1720; 4 с о (пирон) 1620.
RHP-спектр (ДМСО) 3, ppm по отношению к ТМСг 4 (с, 2Н); 7 (с, lН);
7,2"8,3 (м, 7Н); 1?,5 (обмениваемый, 1Й).
Вычислено,Ф: С 62,77; Н 3,41;
N 4 31. 0 ?9,51.
Найдено,1: С 62,92; Н 3,38;
N 4,28.
2- (3-Аминофенил) -4-оксо-4Н- (1)бензопиран-8-уксусная кислота.
С,т Н,yNO4, мол.м. 295,28 (соединение 26), 10 Т.пл. 2?7-239 С, ИК-спектр, см : ) с о (кислота)
1720; с=о (пирон) 1630.
RAP-спектр (ЛМСО) 3, ррш по отношению к ТМС: 4 (с, 1Н); 6,8-8 (м, 9Н); 12,6 (заменяемый, 1Н).
Вычислено,З: С 69,14; Н 4,44;
N 4,74; 0 21,67.
Найдено,4: С 69,20; Н 4,70;
N 4,94.
2"(4-Аминофенил)-4-оксо-4Н-(1)бензопиран- 8-уксусная кислота.
С»> Н < YO4.:éîë.м. 295,28 (соединение 2?).
Т.пл. 189 С.
ИК-спектр, cM:4 с=«ъ (кислота)
1700; c=o (пирон) 1620.
Вычислено,3: С 69, 14; Н 4,44;
N 4,74; О 21,67.
Найдено,3: С 69,00; Н 4,48; Ы 4,66.
4-Оксо-2-фенил-4Н- (1 } -бензопира н8-уксусная кислота.
С „7 Н « О, мол.м. 280,?8 (соединение ?8), Т.пл . ?40-242 С.
35 ИК-спектр, см : т c (кислота)
1740; ) (пирон) 1640.
ЯМР-спектР (ДМСО) »«, ррш по отношению к ТМС: 4(с, 2Н),: 7 (с, 1Н)1.
7,2-8 4 (м, ОН); 12,6 (заменяемый, 40 1Й), Вычислено,4: С 72,85; Н 4,32;
0 22,83.
Найдено,3: С 73,00; Н 4,16.
4-Оксо-2-фенил-4Н- (1) -бензопиран7-уксусная .кислота.
С»7Н„ О, мол.w. 280,28 (co a" нение 29).
Т.пл. 237-239 С;
ИК-спектр, см : ) с О(кислота)
1740; 4«- д (пирон) 1620.
ЯМР-спектр (ДМСО) g ppm по отношению к Tt1C: 3,7 (c 2H); 6, (cý
1Н); 7, 2-8 (м, 7Н); 12,5 (заменяе1мый, 1Н) .
Вычислено,i: С 72,85; Н 4,32;
0 22,83.
Найдено,d: С 72,73; Н 4,33.
l1 1
2-Трифторметил-4-оксо-4Н-(1)-бензопиран-8-уксусная кислота.
С «H>F>0< мол.м ° 272,17 (соединение 30}.
Т.пл. 141-143 С.
ИК-спектр, см : 1 со (кислота)
1700; )с (пирон) 1650, Вычислено, ;". С 52,95; Н 2,59;
F 20,94; 0 23,52.
Найденов: С 52,72; Н 2,64;
F 20,35.
4-Оксо-2-фенил-.4Н-(1)-бензотиопиран-8-уксусная кислота.
С 7 Н 0 5, мол.м. 296,34 (соединение 31).
T.ïë. 198-209 С.
ИК-спектр, см : )с о (кислота)
1720; с (пирон) 1610.
ЯМР-спектр (ДМСО) 8, ppm no отно" шению к ТМС: 4 (с, 2Н); 7,3 (с, 1H)
7,3-8,4 (и, 7Н)р 12,5 (заменяемый, 1Й} .
Вычислено,3: С 68,40; Н 4,081;
0 16,20; S 10, 82.
Найдено,Ф: С 69,04; Н 4,29;
S 11,04.
4-Оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензотиопиран-8-уксусная кислота .
CI7H Т.пл. 184-187 С. ИК-спектр, см : )gp (кислота) 1700; } (пирон) 1660 ° ЯИР"спектр (ДИСО) 0, ppm no от" ношению к ТИСА 4 (с, 2H); 7 (с, 1Н); 7,2"8,2 (м, 7Н); 12,6 (заменяемый, IH) . Вычислено,3: С 62,18; Н 3,68; 0 24,36; $ 9,77 Найдено,В: С 62,29; Н 3,68; . S 9,65. 4-Оксо-2-фенил"1,4-дигидрохинолин8-уксусная кислота. СдН ИО, мол.м. 279,29 (соединение 33). Т.пл. 236"238 С. ИК-спектр, см : 4 с о (кислота) 16801 1 с-о (пирон) 16È. ЯМР-спектр (ДМСО) 8 ppm по отношению к ТМС 4 (с, 2Н)р 7"8 3 (и 8Н); 8,5 (заменяемый, 1Н). Вычислено,3: С 73,11; Н 4,69; Н 5,01; 0 17 ° 18. Найдено, 3: С 73,10; Н 4,62; И 5,04. 4-Оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензоселе,нопиран-8-уксусная кислота. С AH O Se, мол.м. 343,24 (соединение 34), 739846 12 Т.пл. 182-184 С. ИК-спе ктр, см": ) (кислота) 1700; 4 с (пирон} 1600. ЯМР"спектр (ДМСО) е, ррш по отношению к ТМС: 4 (с, 2Н); 7,4-8,6 (м, 8Н); 12,5 (заменяемый, 1Н). Вычислено,Ф: С 59,49; Н 3,52; 0 13,98; Se 23,00. Найдено,3: С 59,30; Н 3,26; Se 22,91. 7-Оксо-7Н-бензо(с)ксантенил-11уксусная кислота. С f9 Н „ О 4, мол.м. 304,31 (соедине15 ние 35) . Т. пл. 270-272 С. -! ИК-спектр, см: ) с о (кислота) t 720; ) (пирон) 1620. ЯИР-спектр (ДИСО) о, ppm по от20 ношению к TMC: 4 (с, 2Н); 7,4-9,2 (м, 9Н); 12,5 (заменяемый, 1Н). Вычислено,1: С 74,99; Н 3,97; 0 21,03. Найдено,3: С 74,34; Н 3,93. 4-Оксо-7-7Н-дибензо(с,п)ксантенил-1-уксусная кислота. С2 Н п., мол.м. 354,37 (соединение 36). Т.пл. 276-278 С. ИК-спектр, см: с о (кислота) 1700;, (пирон} 1620. ЯИР-спектр (ДМСО), ppm no отношению к ТМС: 4 (с, 2Н); 7,4-8,8 (м, 11Н); 12,5 (заменяемый, 1H). Вычислено,3: С 77,96; H 3,98.; Э5 О 18,06. Найдено,4: С 77,94, Н 3,97. 2-(4-Карбоксиметилфенил)-4Н-(1)бензопиранон-4. C)7Hqz0q., мол.м. 280,17 (соедине- 40 ние 37) . Т.пл. 204 С. -1 .Л ИК-спе ктр, см: v q о (кислота ) с=о (пирон) 1640. Вычислено,З; С 72,84; Н 4,32; 45 0 22,84. Найдено,3: С 72,08; Н 4,33. 2-(3"Карбоксиметилфенил)-4Н-(1)-. бензопиранон-4. Сg7Н zОg мол.м. 280,27 (соеди50 нение 38}. Т.пл. 181-1830С. ИК-спектр, см : ф, (кислота) 1720; 3 с 0 (пирон) 1620. SIMP-спектр (ДМСО) II, ppm по от" . 55 ношению к ТИС: 3,8 (с, 2Н); 7 (с, 1Н); 7,4-8,2 (м, RH) I2,4 (заменя емый, 1Н). Вычислено,W: С 72,84; Н 4,32; 0 22,84. 13 Найдено, б: С 73,08; Н 4,41, 2- (2-Карбоксиметилфенил) -4Н- (1)бенэопиранон-4. Сц Н О, мол.м. ?80,27 (соединение 39). Т.пл, 179-1Р1,Г. ИК-спектр „см: go (кислота) 1730; ) с (пирон) 1630. ЯИР-спектр (ДМСО) g, ppm по от ношению к ТМС: 3,9 (с, ?H) 6,6 (с, 1Н); 7,?-Р>,2 (м, 8Н); 12,4 {заменяемый, 1Н). Вычислено,3: С 72,84; Н 4,32; О 22,84, Найдено,4: С 73,79; Н 4,34. (4-Оксо-3- енил-4Н-(1)-бензопиран-8-ил) метил фосфонатдиэтиловый эфир. С Н g 0 Р, мол.м. 372, 39 (соединение 40) . Т.пл. 107-109 С.. ИК-спектр, см : со(пирон) 1640. ЯИР-спектр (CDC1> ) g, ppm по отношению к ТИС: 1,2 (д, Щ 3,57 (д, 2Н); 3,7-4,4 (м, 4Н); 6,85 (с, -1Н); 7,2-8,4 (м, 8Н). Вычислено, 3: С 64,51; Н 5,69; О 21,48; P 8,32. Найдено,Ф: С 64,59; H 5,67; РВ 17. ° ° (4-Оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопи аан-8-ил маткл1аос окоаая кислота. С16 Н, О<, мол.м. 316, ?4 (соединение 41) . Т.пл. 331-334 С, ИК-спектр,,см : ) „ 3200-7200; (пирон) 1620. ЯИР"спектр (ДИСО) g, ppm по отно" шению к ТМС 3 45 (д 2Н)а 7,03 (с, 1H); 7,2-8,4 (м, 8Н); 9,7 (заменяемый, 2Н). Вычислено,4: С 60,76; H 4,14; О 29i30; P 9,80. Найдено,4: С 60,77; Н 4,17; P 9,83. Пример 2. 2-(2-Фенил-4-оксо-4Н-. (1)-бензопиран-Ра-ил акриловая кислота, С 1В Н О, мол.м. 292,? 7 (соединение 42) . Смешивают 8,4 г (0,03 моль) 4-оксо-2-фен ил-4Н- (4) - бен зоп иран-8-уксусной кислоты и 81 мл N,N,N N i тетраметилдиаминометана. Затем прибавляют 81 мл уксусной кислоты к реакционной смеси, охлаждаемой. на ледяной бане. Повышают температуру до 65 С, затем понижают ее до 20 С. Продолжают перемешивание в. течение 39846 14 1 ч, затем смесь выливают в воду. Центрифугируют образовавшийся твердый продукт, сушат и переКристаллизовывают из уксусной кислоты. Получают 3,4 г продукта (выход 3Р,6ь), т.пл. 240-247ОС. ИК-спектр, см 1: с (кислота) 1689 1 с=о (пирон) 1620. ЯМР-спектр (ДМСО) g, ppm по отношению к TMC: 6,3 (д, 2Н)1 7 (с, 1Н); 7,3-8,2 (м, 8Н); 13 (заменяемый, 1Н) . Вычислено,Ф: С 73,96; Н 4,14; О 21,90. Найдено,Ъ: С 74.21; Н 4.15. Пример 3. 3-фенил-2-(?-фeнил4-оксо-4Н- (1) -бензопиран-8-ил)акриловая кислота. С Н1 О, мол.м. 368,36 (соедине20 ние 43). Смесь 9,2 г (0,087 моль) бензальдегида, 16,8 г (0,06 моль) 4-оксо 2фенил-4Н-(1)-бензопирануксусной кислоты, 30,9 мл уксусного ангидрида и 25 8,32 мл триэтиламина кипятят 10 мин с обратным холодильником, Затем ,смесь выливают в 30 мл воды. Центрифугируют образовавшийся осадок, сушат и перекристаллизовывают из 30 уксусной кислоты. Получают 9,8 г продукта (выход 44,3 ь), т.пл, 215220 С. ИК-спектр, см: С о (кислота) 1680;. c=o (пирон) 1630. ЯИР-спектр (ДИСО) о, ppm по отно35 шению к ТМС: 6,8 (м, 15Н), 12,5 .(за" меняемый). Вычислено,й: С 78,25; Н 4,39; О 17,31. Найдено,Х: С 77,90; Н 4,11. По этой методике получают следу" ющие соединения . 3- (2-Бромфенил) -3- 2-фенил-4-оксо-4Н- (1) -бензопиран-8 "ил акриловая кислота. 4> С 1Н, ВгО, мол.м. 447,27 (соединение 44). Т.пл. 217-219 С. ИК-спектр, см : 1 с о (кислота) 1680 4 j (пирон) 1640. ЯЙР-спектр (ДМСО) о, ррш по отношению к ТМС: 6,8-8,1 (м, 14Н), 12,8 (заменяемый, 1Н). Вычислено,4: С 64,44, Н Зу38; Br f7,87; О 14,31. 55 Найдено,4: С 64,29; H 3,37; Br 17,58. 3-(4-Пиридинил)-3-)2-фенил-4-оксо-4Н-(1)-бензопиран-8 - ил акриловая кислота. С AH, НО,(, мол.м. 369 э 36 (соединение 45) ° T.пл. 272-283 .С. ИК-спектр, см ": Я с о (кислота) 1700; 9 (пирон) 1640. ЯМР-спектр (lHCO) 8, ppm no отношению к ТИС: 6,8-$,4 (и, 14Н); 12,8 (заменяемь|й, 1Н). Вычислено,З: С 74,69; Н 4,09; N 3,79; 0 17,33. Найдено,Ф: С 74,54; Н 4,00; N 3,79, 3-(3-Пиридил)-2 "фенил-4-оксо. 4Н- (1 ) бензопира н) а криловая кислота . Cg3H .00,1, мол.м. 369„36.(соединейие 46), Т.пл. 118-124 С. Nl(-спектр, см" . г о- (кислота) 1720; 0с о (пирон) 1630, ЯМР-сйектр, (ЯМСО) 3, ppm по от-: ношению к ТМС: 7-8,5 (м, 14Н),: 12,5 (заменяемый) . Вычислено,Ф: С 74,79; Н 4,09; Я 3,79; О 17,33. Найдено,й: С 74,36; Н 4,09; N 3,50. ll р и м е р 4. Хлоргилрат б-((4метилпиперазинил)метил)-2-фенил4Н-(1) -бензопиранона-4. С, Н >3C1NzO z, мол.м. 370,87 (соедйнение 47). Кипятят с обратным холодильником 18,9 r (0,06 моль) 8-бромметил-4-оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопиранона, 6,57 г (0,066 моль) N-метилпиперазина и 8,3 r (0,06 моль) карбоната калия в 200 мл толуола в течение 8 ч. Отфильтровывают нерастворимые продукты и выпаривают растворитель в вакууме. Полученный твердый продукт перекристаллизовывают из гексана. Получают 9,69 г продукта, т.пл; 13) С ° ИК-спектр, см 4 со(пирон) 1640, После обработки НС1 в СНС13 получают хлоргидрат с т.пл. 244-246 С. Вычислено,3: С 68,00; H 6,25; Cl .9,56; N 7,56; 0 8,63. Найдено,3: С 68,34; Н 5,86; Сl 9,80; и 7,61. По этой методике поМучают следующие соединения,Г т ° ° ° ° ° бромгидрат N-(имидазолил»2)-N(4-оксо- -фенил»4Н-(1)бензопиран -vriJèåòèë ™2,б-дихпоранилина. Cz Т.пл. 289-290 С. 1739846 16 .м ИК"спектр, см : ) (пирон) 1640; ) й(2 3000-3200. ЯИР-спектр (ЛИСО) Е, ррах „o отношению к ТИС: 3,4 (с, 4Н); 5,5 (с, 2Н); 7 (с, 1Н); 7,2-8,3 (м, 11Н); 8» 5-9,5 (заменяемый 2 2Н), Вычислено,3: С 55,06; Н 3,70; Pr 14,66; Cl 13,00; N 7,71; fP 0 5,87. Найдено,Ф: С 55,14; Н 3,63; Br 14 56; Cl 13,09; N 7,07. 4- (4-Оксо"2-ренин"4Й- (() -бенэопиран-Р;ип)метиламино)бенэойнал кис15 лота. C 3Hy>NO<, мол,м. 371,396 (соединение 49). Т.пл. 269-271 С, ИК-спектр, см : 1 с о (кислота) Ю 1710; 9 с о (пирон) 1640, ЯИР-спектр (ДИСО) g, ppm по отно шению к ТМС: 4,8 (м, 2Й); .6,9-8,27 .(м, 13Н); 12,6 (заменяемый, 1Н) . Вычислено,Ж: С 74,38; Н 4,61 ° 25 N 3,77; 0 17,24. Найдено,1: С 74,08; Н 4,59; 0 .3,91. 4-б-2(4-Оксо-2- еннл-4п - (1)-бензопиран-8-ил)метигп -й-метиламинобен3д зойная кислОа. CzqH (qNOg, мол.м. 385,424 (соединение 50) . Т.пл. 260"262 С. ИК-спектр, см" : ) о (кислота) 1710; 4с о (пирон) 1640 ЯИР"спектр (ДМСО) g, ppm по отношению к ТИС: 3,2 (с, 3Н); 5 (с, 2H); 6,8-8,4 (м, 13Н); 12,6 (заменяемый 1H) . Вычислено,3: С 74 79; Н 4,97; . 0 3,63 0 16,60. Найдено,Ф: С 74,51; Н 4,81; В 3,47. 3-j(,4-Оксо-2-бенно-4Н-(1)-бенэопиран-б-.ил)метиламино)-3-метилпро пандиол-1,3. C< HqqNO, мол.м. 339,398 (соединение 51), 1 Т.пл. 150-1524С Я ИК-спектр, см : с о (пирон) 1630; о (3380. ЯИР-сйектр (ТИСО) ), ppm по отношению к ТИС: 1(с, 3H); 3,2 (д, 4Н); 4 (с, 2Н); 4,5 (т, заменяемый, щ 2H);э 7 (с, 1H);B 7,2-8,2 (м Ян). Вычислено,Ф: С 70,78; Н 6,24; и 4,13; 0 18,25. Найдено,+ .С 70,51; Н 6,42; Н 4,37. 17 Хлоргидрат 8- (аминометил) -2-Фенил-4Н- (1) -бензопиранона-4. С,) H 14С1И04., мол.м. 287,19 (соединение 52). Т.пл. 275-279 С. ИК-спектр, см : кц. (+) 31002600; c o (пирон) 16?0. ЯЙР-спектр (ДМСО) 0, ppm по отношению к ТИС: 7,3-8,4 (м, ЯН); 8,8 (заменяемый, 3Н). Вычислено,В: С 64,76; Н 5,1; С1 11,95; N 4,72; 0 13,48. Найдено,Ф: С 65,05; Н 4,73; С1 12,08; N 4,46. 2-фенил-8-(3,4,5-триметоксифениламинометил)-4Н-(1)-бензопиранон-4. С z< Н q>NO <, мол.м. 417, 47 (соединение 53) . Т.пл. ?19-222 С. ИК-спектр, см : gq 3350; Ч . (пирон) 1620. ЯМР-спектр (CFCOOD ) о, ppm no отношению к ТМС: 3,15 (c, 6H) 3,35 (с, 3Н); 4,93 (с, ?H); 6,1 (с, 1Н); 7-8,3 (м, 11Н). Вычислено,Ф: С 74,93; Н 5,55; N335; 0 1916. Найдено,4: С 71,65; Н 5,58; N 3,35. Пример 5. 8-(1-Ацетилоксиэтил)-2-фенил-4Н-(1) -бензопиранон-4. С 1 Hgg A4, мол.м. 308,32 (соединение 5 ). Смешивают 6,? г (0,186 моль) 8-(1-бромэтил)-2-Фенил-4Н-(1)-бензопиранона-4 и 20,1 г (0,20 моль).ацетата .калия в 290 мл ДМФ и нагревают при перемешивании до. 45 С наг.ревание прекращают и охлаждают ре" акционную смесь до комнатной температуры в течение 3 ч при, перемешивании. После выдерживания в течение ночи смесь выливают на лед. Отфильтровывают образовавшийся осадок и перекристаллизовывают его .из спирта. Получают 51 r продукта (выход 8Р,,9 ), т.пл. 137ОC. ИК-спектр, см : у со (сложный эфир) 1740; 0 со (пирон) 1640. ЯИР-спектр (CDC1 ) У, ppm по от" ношению к.TNC: 1,7 (д, 3H); 2,1 (c, 3H); 6,6 (д, 1Н); 6 8 (1H); 7,2-8,ч. (м, 8Н) . Пример 6. 8-(1-Оксиэтил)-2фенил-4Н- (1) -бензопиранон-4, Сл H140з, мол.м. 266,3 (соединение 55). Смешивают 194,3 г (0,63 моль) 8-(1"ацетилоксиэтил)-2-Фенил-4Н-(1)1739846 18 бензопиранона"4, 68,8 г (0,818 моль) бикарбоната натрия в 239 мл этанола и 1628 мл воды. Смесь кипятят с обратным холодильником, Фильтрат упаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой и перекристаллизовывают из толуола, Получают 152,9 .г продукта (выход 91 ), т.пл. 154-157 С. ИК-спектр см )oH 3350 р C=O (пирон) 1620. ЯМР-спектр (CDCly) в, ppm по отношению к ТМС: 1,62 (д, 3Н); 2,8 (заменяемый, 1Н) . Вычислено, ь: С 76,67; Н 5,30; 0 18,03. Найдено,1: С 76,50; Н 5,19. Пример 7. 8-Ацетил-2-Фенил4Н-(1)-бензопиранон-4Сq7Н1zOg, мол,м. 264,28 (соединение 56! . Помецают 59,5 г (A;.223 моль) 8-(1оксиэтил) -2-фенил-4Н- (1) -бензопиранона-4 в 670 мл диоксана. Смесь нагревают до получения раствора. Затем ее охлаждают до 20 C и прибавляют по каплям реагентный раствор, приготовленный из 19,7 г (0,19 моль) Cr0 50 мл воды и 13 6 мл концентрироЗО ванной серной кислоты. Эту смесь выдерживают 3 ч при комнатной температуре при перемешивании, отфильтровывают нерастворимые продукты, Фильтрат вы- . паривают в вакууме и полученный ос" таток перекристаллизовывают из метил35 изобутилкетона. Получают .43,3 г продукта (выход 73,43), т.пл. 125-126 С. ИК-cnектр, см : у с о(кетон) 1675; 4 e=o (пирон) 16)0. ЯИР-спектр (CDCl ) 6, ppm по от40 ношению.к ТМС: 2,8 (с, 3Н); 6,8 (с, 1H); 7,3-8,6 (м, 8Н). Вычислено,Ф: С 77,26; Н 4,58; 0 18,16. . Найдено,l: С 77,23; Н 4,53. 45 Пример 8. 8-(Бромацетил)-2Фенил-4Н-(1)-бензопиранон-4. C(y H «BrO>, мол.м. 343,18 (соединение 57). К раствору 40 г (О, 19 моль) 850 ацетил-2-Фенил-4Н-(1)-бензопиранона4 в 750 мл диоксана прибавляют 56,9 r (0,151 моль) фенилтриэтиламмонийтрибромида. Смесь перемешивают 48 ч при комнатной температуре, Фильтруют и полученный осадок промывают водой 1 и перекристаллизовывают из ацетона. Получают 42,9 г продукта (выход 82 ь), т.пл. 142 С, ИК-спектр. см : ) с=о 1630 ° 9846 19 173 ЯИР-спектр (CDC1 ) g, ppm no отношению к ТИС: 4,64 (с, 2Н); 6 8 (с, 1Н); 7,2-8,6 (м, 8Н), Пример 9. 8-(2-Аминотиазол4-ил)-2-фенил-4Н-(1 )-бензопиранон-4. С еН„ М О $, Моп.м. 320,37 (соединение 58). Смесь 5 г (0,0146 моль) 8-(бромацетил)-2-фенил-4Н-(1)-бензопирано" на-4 и 2,22 r (0,029 моль) тиомочевины в 100 мл этанола кипятят 3 ч с обратным холодильником, затем выливают в 200 мл ледяной воды. Отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси воды и ДИФ. Получают 2,8 г продукта (выход 593). ИК-спектр, см : р 3300-3350; с=о 1630. ЯИР-спектр (CDC1 ) в, ppm по отношению к ТИС: 3,34 (заменяемый, 2Н), Вычислено,3: С 67,48; H 3,78; N 8,74; 0 9,99; S 10,01. Йайдено,3: С 67,57; Н 3,65; N 8,84; $ 10,06. Ilo этой же методике получают следуюц!ие соединения. 8-(2-Иетилтиааол-4-ил)-2-фенил4Н-(1)-бензопиранон"4. C, Hf NO $, мол,м. 319,37 (соединение 59). Т.пл. 148-153 С. ИК"спектр, см"1: 4 о (кислота) 1639. ЯИР-спектр (CDCl ) У, ррш по отТИС: 2,8 (с, 3Н); 6,8 (1H); 7,2-8,5 (м, 9Н). Вычислено,3: С 71,45; Н 4,10; N 4 39; 0 10 02; 8 10 ° 04. Найдено,Ф: С 71,39; Н 4,03; N 4,36; S 10,30. 8-(Имидазо(2,1-Ь)тиазол- 6-ил -2фенил-4Н-(1)-бензопиранон-4,, С ОН fgNgOgS, мол,м, 344,39 (соединение 60). Т,пл. 229-233 C. ИК-спектр, см : т со 1630, ЯИР-спектр (DMCO + CFyCOOD) о, ppm, по отношению к ТИС: 7 (с, 1Н); 7,4-8,8 (м, 11H) Вычисленор3! С 69,75д Н 3,51; N 8,14; 0 9,28; S 9,31. Найдено,W: С 69,50; Н 3,59; N 8 01; S 9,37, 8- Йииаазо(1,"р.-а)пирипии-2-ил)-2фенил-4Н-(1)".бензопиранон-4, С Н 141Н О, мол,м. 33" р35 (соеди-. нение 61). Т.пл. 203-205 С. ИК- ектр, 4 с=о 1 "35. ЯИР-спектР (СПС1 ) 8, ppm по отношению к ТМС. 6,8 (c, 1H). 7-8;7 (м, 13H), Вычислено, а: С 78,09; Н 4,17; N 8,28; 0 9,46. Найдено,i: С 78,16; Н 4,12; N 8,26. 8-(Индолизин-2-ил)-2-фенил-4Н(1)-бензопиранон-4. С Н, ЯИР-спектр (CDC1>) 3, ppm по отношению к ТИС: 6,8 (с, 1H)g 7,3-8,3 . (м, 1Н). Вычислено,Ф, С 81,88; Н 4,48; 20 N 4,15; О 9,49. Найдено,б: С 82,03; Н 4,60; N 4,16. 2-фенил"8-(2-фенилтиазол-4-ил)-. 4Н-(1)-бензопиранон-4, 25 C !f H f OzSN,. мол.м. 3" 1,46 (соединение 63) . Т.пл, 199"202 С, ИК-спектр, см 1: 1с» 1650. Rl1p-спектр (CF!CODD) Е, ррах по отношению к ТМС: 7,4-8,8 (15H) ° Вычислено,Ъ: С 75,57; Н 3,96; N 3 67; О 8,39; 8 .8,41. Найдено,3: С 75,42; Н 4,03; К 3,64; S 8 15. 8-)2,3-Дигидроимидазо(2,1-Ь)Тиа35 зол-6-ил)-2-фенил-4Н-(1)-бензопиранон-4, C H f<. NzOz S, мол.м. 346,40 (соединение 64). Т.пл, 226-230 С. 4О ИК-спектр, см" : т со 1635. ЯИР-спектр (DMCO) в, ppm no от" ношению к ТИС: 4-5 (м, 4Н); 7 (с,1Н); 7,4-8,3 (и, 9Н). Вычислено,<; С 69,34; Н 4,07; 45 N 8,09; 0 9,24; S 9,26. Найдено,Ф: С 69,21; Н 4,19; Ы 9,32; S 9,02. Пример 10. 10-Ацетоксиметил2-фенил"4H-нафто(1,2"Ь)пиранон"4. о СягН <<0<, мол.м. 334,37 (соединение 65). Смесь 19,8 r (О, 054 моль) 10-бромметил"2"фенил-4Н-нафто(1,2-Ь)пирано" 55 на-4, 5,3 г (0,054 моль) ацетата калия и 110 мл ДИФ нагревают до 45 С ! при перемешивании. Смеси дают остыть до комнатной температуры при перемешивании в течение 1 ч. Ее выливают 77 21 1739846 в смесь воды и льда, отфильтровывают полученный твердый продукт и используют его на следующей стадии без дополнительной очистки. Получают 18,5 r продукта, т.пл. f?ff C . ИК-спектр, см : с (сложный эфир) 1740; 4 со (пирон) 1635. ЯМР-спектр (CDC1g) 9, ppm по отношению к ТМС: 2,1 (с, 3Н); 5,9 (с, 2Н) 1 6,9 (с, 1Н) р 7,2-8,6 (м, .10Н) . 10-Оксиметил-2-Фенил-4Н-нафто(1,2-b)пиранон-4, С 0 Н) О, мол.м. 302,33 (соединеwe 66) . Смесь 18,9 г (0,054 моль) 10-аце.токсиметил-2-Фенил-4Н- (1) -нафто (1, 2Ь)пиранона-4, 100 мл этанола и 39 г (0,07 моль) калия в виде таблеток кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и подкисляат 6н. соляной кислотой. Полученный осадок отфильтровывают, сушат и используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Полу.чают 16,2 r продукта (выход 991 ). ИК-спектр, см : он 3400; с р 1630 ° ЯМР-спектр (DMC0) О, ppm по отношению к ТИС: 3,5 (с, широкий, 1Н); 5,4 (с, 2Н),: 7 (с, 1Н);ð 7,2-Р,4 (10H). 4-Оксо-2-фенил-4Н-наФто(1,2-Ь)пиранон-4. С <,Н „ О, мол,м, 316,31 (соединение .67). Смесь 16,2 г (0,0536 моль) 10оксиметил-2-фенил-4Н-нафто(1,2-Ь)пиранона-4, 430 мл пиридина и 100 мл воды нагревают до 60 С. Прибавляют 31,7 r (0,2 моль) переманганата калия порциями в течение .2 ч, затем смесь 4 ч кипятят с обратным хола" дильником. Затем смесь охлаждают., обрабатывают водным раствором метасульфита натрия до тех пор, пока раствор не обесцветится. Смесь выливают в 1 л воды, нерастворимые продукты отфильтровывают и сливают органическую Фазу. После выпаривания в вакууме остаток обрабатывают водой, подкисляют бн. соляной кислотой. Полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из уксусной кислоты. Вес полученного про" дукта 1,1 г (выход 6,53), т.пл. 278280 С ° ИК-спектр, см : 3 с» (кислота) 1700; 0 с=о (пирон) 16?0. К суспензии 2,62 r (0,109 моль) гидрида натрия в 226 мл НИРТ прибавляют по каплям раствор 41,7 г (0,109 моль) 1-(этоксикарбонил)-этил4-оксо-2-Фенил-4Н-(1)-бензопиран-8ацетата в 260 мл НИРТ. Эту смесь перемешивают всю ночь в атмосфере арго на при комнатной температуре, а ЯМР-спектр (DMCO) g, ppm по отношению к ТМС: 7,15 (с, 1H); ?,48,4 (м, 1ОН); 13,5 (заменяемый, fH) Вычислено,4: С 75,96; Н 3,82; О 20,24. Найдено,3: С 75,58; Н 3,77. Пример 11. 1-(Этоксикарбонил)-этил-4"оксо-1-фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-ацетат. CzoН О, мол.м. 380,38 (соединение 68). K суспензии 30,6 r (0,109 моль) 4-оксо-2-Фенил-4Н-(1)-бензопиран-815 Уксусной кислоты в 1,9 л кипящего этанола прибавляют по каплям раствор 7,2 г (0,109 моль) калия в 100 мл этанола. Полученный раствор перемешивают 30 мин, дают ему остыть до 2<> комнаткой температуры и выпаривают в вакууме.:Остаток обрабатывают 30 мл этанола и выпаривают в вакууме, затем обрабатывают 30 мл бензола и выпаривают в вакууме. К остатку при25 бавляют 646 мл метилизобутилкетона (МИБК), затем раствор 21,7 r (0,12 моль) этил-(k-бромпропионата в 55 мл МИБК. Зту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем прибавляют 12 г (0,066 моль) атил-оС-бромпропионата перед продолжением нагревания в течение 5 ч при кипячении. Осуществляют горячую фильтрацию и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток тщательно растирают 35 в гексане, чтобы получить осадок, который отфильтровывают, промывают гексаном и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 36,2 г продукта (выход 873), т.пл. 104-106 С. 40 ИК-спектр, см : 9 со (пирон) 1730; 4 с д (пирон) 1640, ЯМР-спектр (CDCl>) 8, ррв по отношению к ТМС: 1 2 (т, 3Н); 1,46 (д, 3Н 4,1 (с, 2Н); 4,18 (к, ?Н); 5,18 (к, 451Н): 6,8 (с, 1Н)1 7,2-8,4 (м, замещаемый, 8Н) . 4-Окси-5-метил-3-I4-оксо-2-фенил4Н-(1)-бензопиран"8-ил (-5H-Фуранон"2. Czo Н1 О, мол,м. 334,31 (соедине50 ние 69).! 23. 173 затем осторожно гидролизуют, используя 6 л бн., HCl. Полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают. Получают 28,3 r продукта (выход 77/)» т.пл. 265"268ОС. ИК-спектр, см 1: 4 ои 3400-2200; с=о {лактон) 1740; 4c z (пирон) 1600. ЯМР-спектр (DMCO) 8, ppm по отношению к ТМС: 1,6 (д, ЗН); 5,2 (к, 1H};o 7,1 {с, 1Н)gð 7,2-8,6 (9Н). Вычислено,4: С 71,85; Н 4,22;1 О 23,93. Найдено,3: С 71,55; Н 4,11. Используя ту же методику, получают следующие соединения. 5-(4-Хлорфенил) -4-окси"3- j4-оксо" 2-фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-ил)-5Нфуранон-2. С Н1 С10 » мол.м. 430»83 (соединение 70}. T,пл. 265-273 С. ИК-спектр, см" : 9 :о (лактон) 750; со (пирон) 1660 ° ЯМР-спектр (DMCO) Е, ppm по отношению к ТМС: 6,16 (с, 1H); 7 (с, 1Н); 7,1-",4 (13Н). Вычислено,3: С 69,69; Н 3,51; Сl 8,23; 0 .18,57. Найдено,3: С 69,41; Н 3,52; Cl 8,27. 3-Метил-4-окси-5-Р-оксо-2-фенил4Н- (1) -бензопиран-8-ил -5Н-фуранон-2i С.„ОН 10<, мол.м.. 334,31 (соедине" ние 71). Т.пл. 160 С, ИК-спектр, см" ::>сg(лактон) 60 с=о {пирон) 1640. ЯМР-спвктр (DMCO) У, рра по отношению к ТМС: 1,8 (с, ЗН); 6,55 (с, 1Н); 7,75 (с, 1H)» 7 5-8 3 (м, 8Н) Вычислено,Ф: С 71,85; Н 4,22; 0 23,93. Найдено,Ф: С 71,80; Н 4,22. Пример 12. Хлоргидрат 4- ({й, N-диэтиламино)"этокси -5-метил-3-1 4оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-ил)5Н-фуранона-2. С Нд C1NQ мол.м. 469»95 (сееинение 72). Смесь 20 r (0,06 моль) 4-окси"5метил-3-(4-оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-ил)-5Н-фуранона"2, 9,93 r (0,72 моль) карбоната калия и 0,36 г (0,002 моль).иодида калия в 490 мл МИБК кипятят 1 ч с обратным холодильником. Затем прибавляют раствор 10,6 г (0,078 моль) 2-диэтиламино9846 24 этилхлорида в 90 мл МИБК и продолжают нагревание в течение 7 ч. Минеральные вещества отфильтровывают при горячем фильтровании и Филь",рат выпаривают в вакууме. Остаток дважды промывают гексаном, затем солюбилизируют в минимальном количестве ацетона и разбавляют гексаном. Отфильтро10 вывают легкие нерастворимые продукты, фильтрат выпаривают в вакууме и остаток растворяют в 200 мл этанола. Этот продукт охлаждают на ледяной бане и барботируют HCl до рН 2. Получают осадок при добавлении эфира, осадок отфильтровывают и кристаллизуют из смеси этанол - эфир. Получают 16,9 r продукта (выход 603), т.пл. 168-169 С 2р ИК-спектр, см : 1 с=о (лактон) 1740; 1 со (пирон) 1640. ЯМР"спектр (ПИСО-CDCl ) I|, ppm по отиоаеииа к ТМС: 0,9 1т, 6Н); 1, 5 {д, ЗН)1 2,6-3 ° 3 (м, 6Н); 4,2 25 (т, 2Н)» 5,2 (к, 1Н)» 6»75 (с, 1Н); 7,3-8,2 (8й). Вычислено,Ж: С 66,45; H 6,00;Cl 7,55; N 2,98; О 16,02. Найдено,З: С 66,30; Н 6,20; Сl 7»55» N 2,83. Используя эту методику, получают следующие соединения, 2, 5-Ди гидро-5-метил-2-оксо-3 .4-оксо-2 вменил-4Н- (1) -бензопиран-8ип)рураи-4-ип}этипоксиацетат. 35 С Н о07, мол.м. 420,4 (соединение 73). Т.пл. 257-259 С. йц-спектр, см . тац 2400; т qO лактон) 1740; у с=о (кислота) l710, В с-0 (пирон) 1620. ЯМР-спектр (ПИСО) о, ppm по отношению к ТМС: 1,6 (д, ЗЙ); 4 (заменяе-. мый, 1Н)gó 4,66 .{с, 2Н,); 5,4 (к, 1Н); 7,08 (с, 1Н); 7,2-8,4 (м, 8Н). 45 Т.пл. 153ОC. ИК-спектр, см : 4 с о (сложный эфир и лактон) 1755» c=0 (пирон) 1640. ЯМР-спектр (CDClq) P, ppm по отИ ношению к ТМС: 1 (т, ЗН)а 1 7 (д» ЗН) 1 3 9 (к, 2H) 4 5 (с, 2H); 5,18 (к, 1Й); 6 9 (с, 1Й)» ;g,2-8,5 (8Н). (° 2,5-Дигидро"5-метил-2-оксо-3,1,4-оксо"2"Фенил-4Н-(1)-бензопиран-8- SS ил) аурел-4-ил оксиуксусиал кислота. С gg Н<6 07» мол.м. 392 39 (соединение 74). Вычислено,Ф: С 67,34; Н 4,11; 0 28,55. 739846 26 Найдено,й: С 71,45; Н 4,48; S 11,84. Используя ту же метлдику, получа5 ют следующие соединения. Найдено,3: С 67,20; Н 4,00. П-(2,»-Лигипро"5-метил-2"оксо-34-оксо-2-фенил-4Н- (1) -бензопиран- 8-ип)»трам-4" ип)аиметипкароомотиоат. С К щ И0 $, мол.м. 421, 46 (соединение 75) . T.пл 173-175оC. ИК"спектр, см : с о (лактон) 1740» с=о (пирон) 1630е ЯМР-спектр (CDCl>) У, ppm по от" ношению к ТИС: 1,66 (д» 3Н); 2,8 (с, 6Н),: 6,16 (к, 1Н); 6,8 (с, 1Н); 7,2-8,4 (м, 8Й). Вычислено,gò :С 65,54; Н 4,70; и 3 32; 0 18,98; S 7,61. Найдено,Ф: С 65,42; Н 4,52; N 3,32; S 7,64. Пример 13. 8-Лцетилтиометил4-оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопиран, C 1ВН»»0 $, мол.м. 310,38 (соединение 76), К смеси 17,4 r (0,152 моль) тиоацетата калия в 120 мл ДМФ добавляют 48 r (0,152 моль) 8-бромметил-2-фенил-4Н-(1)-бензопиранона-4 порциями при перемешивании. Смесь перемеши-. вают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем выливают в смесь вода - лед. Полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 38 r (выход 803)» т.пл, 160 С. ХК-спектр, см: » gp (эфир) 1690; 1 с-о (пирон) 1655. ЯМР-спектр (СРС1 ) II, ppm относительно ТИС . 2,4 (с, ЗН); 4,5 (с, 2Н),: 6,9 (c, tH); 7,2 - 8,4 (м, 8Н). Пример 14. 8-Иеркаптометил-2. фенил-4Н-(1)-бензопиранон-4 ° С«Н, OzS мол.м, 268,34 (соединение 77), К смеси 38 г (0,122 моль) 8-тиоацетилмет ил-2-ф енил-4Н- (1 ) -бен зопиранона-4 и 230 мл этанола добавляют сразу 150 мл этанола, насыщенного безводным НС1. Смесь нагревают в течение 18 ч с, обратным холодильником. Эту смесь охлаждают и полученный осадок нагревают и перекристаллизовывают из.этанола . Получают 39,7 r (выход 97/), т.пл. 16?OC. ИК-спектр, см- : с о 164 ЯИР-спектр (СПС1з) g, ppm относительно TMC: 2 (т, 1Н); 4,1 (д, 2H); 6,8 (с, 1Н); 7,2-8,4 (м, переменная,8Н). Вычислено,Ф: С 71,62; Н 4,51;. 0 11,92; S 11,95. Pt-Оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопира н-8-ил) метилметилтиоацетат. С gH«0 Т.пл. 110 С, IR-спектр,см : у с о (эфир) 1720, -1. с=о (пирон) 1650. ЯМР-спектр (CDC1 ) о, ppm относительно ТМСт 3,2 (с, 2Н) 1 3,7 (с, 3H); 4,2 (с, 2Й)а 6,8 (д, 1H); 7,28,4 (м, 8Н). (4-Оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-ил 1метилтиоуксусная кислота . С1ВН1 0 $, мол.м. 326 37 (соеди, нение 79). Т.пл. 202-204 С. IR-спектр, см : 1щ1 3100"2400; 4 с о (кислота) 1720; с о (пирон) 1640, 25 ЯИР-спектр (DMCO) 8, ppm относительно ТМС: 3,2 (с, 2Н)»ð 4,25 (с, 2Н) 1 6,8 (с, 1H); 7,2-8,4 (м, 9H). Вычислено,Ф: С 66,24; Н 4,32; . О 19,61; $9,81. 30 Найдено,Ф: С 66,51; Н 4,34; S 10,11. Оксалат 8- (2-диэтиламиноэтоксиметил)-2-фенил-4Н-(1)-бензопиранона-4, С Н 7иот» мол.м. 441 48 (соеди35 нение 80 . Т.пл, 162-164 С, IR-спектр, см : 4 cg 1660. ЯМР-спектр (DMCO) f » ppm относительно ТИС: 1,2 (т, ЗН); 2 95-3;5 (м, 6Н); 3,8-4,2 (м, 1Н); 5,05 (с, 2K); 5,4 (переменная, 2H); 7,1 (c, 1Н); 7,5-8,5 (м, 8Н). Вычислено,Ф: С 65 29; Н 6»16; N 3,17; 0 25,37. Йайдено,3: С 65,18; Н 6,10; 0 3,07.. 8- 2-Окси-1- (оксиметил) -.этоксиме" тил) -2-фенил-4Н- (1) -бензопиранон-4. С 1 Н®ВО, мол,м. 326,33 (соедине50 ние 8 ). т.пл. 16?"С. IR-спектр,см: Ape 3300» у g-(> 1620. ЯИР-спектр (РМСО) » ppm îòíîñèтельно ТМС: 3,3-3,7 (м, 5H); 4,5 (переменная, 2Н); 5 (с, 2H); 6,93 (с, 1H); 7,2-8,2 (м, 8Й). Вычислено, Фр С 69 93; Н 5 » 56; 0 24,51. 1739846 Найдено,б: С 70,00; Н 5,57. Пример 15. 4-Оксо-2-фенил4Н-(1)-бензопиран-8-ацетамид. C <7 H „> NO>, мол.м. 279,28 (соединение 82) . Суспензию 5 r (0,0178 моль) 4-оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопиран"8-уксусной кислоты в 180 мл диоксана нагревают до тех пор, пока она раство" рится. Раствор 3,5 r (0,0124 моль) N.N -карбоксилдиамидазола в 30 мл диоксана добавляют и смесь нагревают в течение 1 и до 80 С, Затем .охлаждают до 20 С и медленно добавляют при -33 С приблизительно 10 мл (0,4 моль) ожиженного безводного BMMoHHFI Смесь перемешивают в течение 10 мин при 20 С, затем в тече" ние 3 ч при 80©С. Смесь выдерживают в течение ночи,.отфильтровывают, промывают гексаном, затем горячим 5, -ным раствором бикарбоната натрия., затем водой, затем вещество верекристаллизовывают из этанола. Получают 3,3 r (выход 66"), т.пл. 232258 С. IR-спектр, см : 4 3370 до 3200 4.c=o (кислота) 1660; 4 с о (пирон 1630, ЯМР-спектр (CDC1g + CPgCOOD) 3, ppm относительно ТМС: 4,33 (с, 2Н); 7,5-8,7 (м, 9Н); 11,5 (2Н), Вычислено,4: С 73,13; Н 4,69; N 5,01; 0 17,19. Найдено,4: С 73,13; Н 4,69; N 5,00. П р и и е р 16. 4-Оксо-2-фенил4Н"(1)-бензопиран-8 -тиоацетамид. Ct7HiyN0gSq мол.м. 295,35 (соединение 83). Через смесь 60 г (0,229 моль) 4-оксо-2-фенил"4Н-(1)"бензопиран"8ацетонитрила, 16,2 мл (0,116 моль) триэтиламина и 900 мл пиридина барботируют поток Н Б в течение 3 ч. Затем через эту смесь пропускают поток азота и смесь выливают в 5 л ледяной воды, подкисляют до рК 5-6 соляной кислотой, фильтруют, промывают эфиром, сушат и кристаллизуют из 6 н. ДМФ. Получают 24,7 г (выход 363), т.пл, 223-2244 ХК-спектр, см : V..ó. 3250 и 3080; ) св 1620, ЯИР-спектр (DMCO) 8, ppm относительно ТМС: 4,15 (с, 2Н); 6,9 (с, 1Н); 7,2-8,4 (м, 8Н); 9,4 (с, 2Н). Вычислено,Ф: С 69,13; H 4,44; N 4,74; 0 10,83; S 10,86. Найдено, : С 69,22; Н 4,38; N 4,80; S 10,68. Пример 17. 2-Фенил-(4-(фе5 нил-2-тиа зол-ил) метился-8-4Н- (1) -бензопиранон-4. CggHi7N0, мол.м. 395,46 (соединение 84), Смесь 5 r (0,0169 .моль) 4-оксо2- Фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-тиоацетамида, 4 г (0,0203 моль) д-бромацетофенона и 120 мл метоксиэтанола наг- ревают в течение 5 ч с обратным холо" дильником, затем охлаждают и оставляют на ночь при -?О С. Твердое полученное вещество отфильтровывают и затем перекристаллизовывают из МИБК, затем из ацетона. Получают 3,3 г (выход 49 ). 20 r IR-спектр, см: 4) со1620. ЯМР-,спектр ("DC1+) R, ppm относительно ТИС: 4,7 (с, 2Н); 6р75 (с, 1Н); 7,1-8,3 (м, 14Н). Вычислено,4: С 75,92; Н 4,33; 5 И 3,54, 0 8,09; S 8,11. Найдено,Ф С 75,73; Н 4,23; N 3,52; S 8,31. Используя ту же методику, получают следующие соединения. 30 ((4-Оксо" 2-вменил-4Н- (1) -бензопи" ран-8-ил) метил) -2 "тиа зол-4-этилкарбоксилат. СzzН t7NOOS ° мол.м. 391,43 (соединение 85) . Т.пл. 152-153 C. 35 IR-спектр, см . 4 со(эфир) 1710; ) < (пирон) 1640. ЯИР-спектр (CDC1 ) ц, ppm относительно ТИС: 1,3 (т, 3Н); 4,4 (к, 2Н); 4,73 (с, 2Н); 6,7 (с, 1Н); 46 7,1 "8,3 (м, 9Н) . (4-Оксо-? -фенил-4Н" (12) -бензооиран-8-ии>метил -2-тиааоп-4-карбоновая кислота. С ОН, М0 8, мол.м, 362;38 (соеди45 нение Р>6), T.ïë. 237"240 С. IR-спектР, см Юн 3100 до 2400; 4 с=о (кислота) 1720 с=о (пирон) 1620, M ЯИР-спектр (DMCO) О, ppm относительно ТИС: 4,7 (с, 1Н);e 6,9 (с, 1Н); 7,2-8,15 (м, 8Н); 8,2 (с, 1Н), Вычислено,б: С 66,10; Н 3,61; N 3,85; 0 17,61; 8 8,82. Найдено,Ф: С 69,83; Н 3, 60; N 3,87; S 8,60. Il р и м е р >8. ((4-Оксо-2-ренил4Н- (1) -бензопиран-8-ил) метилен -2гидра зин кар ботиоамид. Ст1 H,> N OzS, мол.м. 323,36 (сое" динение 87). Суспензию 5 г (0,02 моль) 14-оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-ил) карбоксальдегида в 120 мл диоксана нагревают до растворения. Раствор Р охлаждают до 25 С, добавляют раствор 2 r (0,022 моль} тиосемикарбаэида в 40 мл диоксана, нагревают в течение 5 мин при 90 С, затем возвращают до о о 25 С при перемешивании. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из метоксиэтанола. Получают 48 г (выход 413), т.пл. 258"262 С. IR-спектр, см : 9 < 3400 до 31001 с=о 7640. Вычислено,Ж: С 63,14; Н 4,05; N 13,00, 0 9,90; $ 9,92. Найдено,Ф: С 63,12; Н 4,04; N 13 00 S 9,.87. Используя ту же методику, получают следующие соединения. 4,5-Дигидроимидазол-2-ил-гидразон бромгидрат(4-оксо-2-фенил-4Н-(1)бензопиран-8-ил) карбоксальдегид: С<>Н,1BrN Оу, мол,м. 413,28, (соединение 88). Т.пл. 301-303 С. IR-спектр, см I: 4 gg 3300; с-N-с-ol660 и 1640. ЯИР-спектр (DMCO) 8, ppm относительно ТИС: 3,4 (с, 2Н)р 3,8 (с, 4Н)р 7,1 (с. 1Н); 7,3-9 (м, 1Н которого переменная, 10H). Вычислено,Ъ: С 55,21; N 4,t5; Br 19,34; N 13,56; 0 7,74. Найдено,Ф: С 54,96; Н 4,09; N 13,62. Пример 19.(4-Оксо-.2,3,5,6тетрагидро-4Н-пиран-2-ил)-8-фенил"24Н-(1)-бензопиранон-4. C l- . <60, мол.м. 320,33 (соеди" нение 89) . 20 r(0,,08 моль) 4-оксо-2-фенил4Н-(1)-бензопиран-8-карбоксальдегида добавляют частями к смеси 22,8 г (0,16 моль) безводного триметил силилокси-2-бутадиен-1,3 и 12 r (0,088 моль) безводного ZnClz в 500 мл. безводного диоксана. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч в атмосфере азота и затем оставляют при перемешивании в течение 48 ч при комнатной температуре. Слегка нерастворимый продукт отфильтровывают и к фильтрату добавляют 1 л раствора 54-ного NaHC03. Образовавшийся нерастворимый продукт отфильтровывают и Фильтрат экстра1739846 гируют, используя этилацетат, затем сушат и выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в 300 мл метанола и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, После охлаждения до 25 С добавляют 3,6 мл уксусной кислоты и оставляют на ночь при переме шивании. Смесь выпаривают под вакуумом и остаток перекристаллизовывают из МИБК. Получают 9,2 г (выход 30ь), т.пл. 220-221 С. -! IR-спектр, см: со (пиранон) 7695; c-o (пирон) 1640ЯИР-спектр (CDClq) 8, ррш относительно ТИС: 2,3". 3,2 (м, 4Н); 3,75,7 (м, 2H); 5,3 (дд, 1H); 6 8 (c, 1й); 7,1-8,3 (, 8Н). Вычислено,ь: С 74;98; H 5,03; 0 19,98. Найдено,4: С 75,03 Н 4,8I. Пример 20. (4-Окси"-3 4 5 6" ,тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-8-Фенил,2-4Н-(1)-бензопиранон-4. Сао Н16 "g мол.м..322,34 (соединение 90) . Смесь 6,8 r (0,021 моль) соеди"; нения 87, 116 мд диоксана и 58 мл метанола нагревают до растворения. Смесь охлаждают до 35 С и добавляют порциями 0,9 г (0,073 моль} NaBHy. Затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения добавляют воду и полученный осадок отфильтровывают и перекристаллиэо35 вывают из изопропанола. Получают 3 г (выход 43 ), т.пл. 187-190 С. IR-спектр, см : )01 3400-3200 „ с=о ЯМР-спектр (CDClg) g, ррш относи40 тельно ТМС: 1-2,76 (м, 4Н).,: 3,2-4,4 (м, tH которого переменная 4Й) 1 4,9 (д.д. 1Н); 6,8 (с, 1Н) 7,2-8, 2 (м, 8Н) . Вычислено,ь: С 75,52;;Н 5,63; 45 0 19,85. Найдено Д: С 74,82; Н 5,52 ° Пример 21. Оксо-4-)оксо-2Фенип"4Н-(1) - бензопиран-8-ил)-4 "бутен-2"свая кислота. 50 С 9Н О, мол.м. 320,29 (соединение 91) . Смесь 2 г (0,0076. моль) 8-ацетил2-фенил-4Н-(1)-бенэопиранона-4, 1,4 r (0,019 моль) глиоксиловой кислоты 55 и 25 мл уксусной кислоты подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем смесь выливают в воду и образовавшийся осадок отфильт- . ровывают. Осадок растворяют при наг31 173 ревании с раствором 5:-ного NaHCO> и подкисляют, используя уксусную кислоту. Осадок отФильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси диоксан - гексан. Получают О, 5 г (выход 20,64), т.пл. 217-218 С. IR-спектр, см : 4 q z (кислота) 1710; 1 со (кетон) 1760; e=o (пи-. рон) 16?0 ° ЯИР-спектр (DMCÎ) в, ppm относительно TMC: 3,8 (переменная, 1Н); 6,5-8,5 (м, 11Н) . Вычислено, : С 71,24; Н 3,78; . 0 24,98, Найдено,4: С 71,17 Н 3,52. О о и м е р 22. 2-44-Оксо-2-феиил4Н-(1) -бензопиран-8-ил -2-окси-уксусная кислота. С П Н„ О, мол.м. 296,28 (соединение 92). Смесь 8,75 г (0,134 моль) цианида калия, 125 мл воды, 1,25.мл диоксана, 53 г (О 5 моль) Na CO и 15 32 r (0,061 моль) 4"оксо-2-Фенил"4Н-бензопиран-8-карбоксальдегида перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют 75 мл I уквусной кислоты и эту смесь перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Смесь выливают в 4 л воды. Полученный осадок промывают водой и перекристаллизовывают из смеси уксусная кислота - вода. Получают 2, 5 г (выход 141) . IR-спектр, см : т 0H 3450, с=в (кислота) 17201 4 о (пирон) 1620. ЯИР-спектр (ТИСО) 0 ррта относительно ТИС: 3,4 (переменная, 1Н); 5,6 (с, 1H); 7 (с, 1Н) 7,3-8,3 (м, 1Н которого переменная, 9Н). Вычислено,й: С 68,92; Н 4,08; 0 27ь00 Найдено,3: С 68,98; Н 4,19. Пример 23. 2-$4-Оксо-2-Фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-ил)-2-оксиэтилацетат. С 1>Í<60>, мол.м. 324 32. (соединение 93). Смесь 29 г (0,098 моль) 2- 4-оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-ил)2-оксиуксусной кислоты и 35 мл концентрированной H 5 ч с обратным холодильником. Затем смесь выливают в воду, экстрагируют, используя этилацетат, сушат, выпаривают и полученное белое твердое вещество перекристаллизовывают из сме9846 си МИБК - гексан. Получают 20,3 г (выход 643), т.пл. 135 С. IR-спектр, см 1 с=о 3420; ñ-о (эфир) 1730, 4c=o (пирон) 1640. Пример 24. 2- 4-Оксо-2-фенил4Н- (1) -бензопиран-8-ил)-2-оксоэтилацетат. С Н<,20, мол.м. 322,3 (соединение 94). 0,79 г (0,0077 .моль) CrO> и 0,84 г (0,0077 моль) хлортриметил-. силана растворяют в 10 мл метиленхлорида. Раствор ?,5 r (0,0077 моль) 1оксо-4-фенил-2-4Н-(1)-бензопиран-8ил -2-окси-2-этилацетата в 20 мл метиленхлорида добавляют при охлажде- . нии до тех пор, пока не получают красный раствор. Раствор перемешива20 ют при комнатной температуре в течение 3 ч 50 мин. Смесь пропускают через колонку с силикагелем и элюируют СНС1 . Раствор выпаривают и остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 0,9 г (выход 36,34) т.пл. 85-90 С. IR-спектР, см : j) c (эфир) 1730; с=о (кетон) 1690; g со (п рон) 1640. ЯМР-спектр (СПС1 ) g, ppm относиЗ тельно ТМС: 1,3 (т, 3Н),: 4,3 (к, 2Н); 6,8 (с, 1Н); 7,25-8,7 (м, RH). Пример 25. 2-(4-Оксо-2-Фенил4Н-(1)-бензопиран-8-ил)-2-оксоуксусная кислота. 35 СцН оО, мол.м. 294,25 (соединение 95). Смесь 9,3 г (0,0288 моль) ?- 4оксо-2 "Фенил-4Н- (1) -бензопиран-8ил1-2" оксоэтилацетата, 4,.85 r 40 (0,057 моль) бикарбоната натрия, 150 мл этанола и 115 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч 30 мин. Затем этанол испаряют, добавляют 150 мл воды, смесь под" 45 кисляют 1/2 НС1 и полученный осадок фильтруют и рекристаллизуют из диоксана. Получают 2,3 r (выход 274), т.пл. 232-235 С. ХК-спектр, см" . 1с=о (кислота) И 1740; 4 с=о (кетон) 1690; с (пи" рон) 1660. ЯИР-спектр (DMCO) g, ppm относительно ТИС: 7,3 (с, 1Н); 7,4-8 5 (м, 1Н которого является переменным, 9Н). Вычислено,ь:- С 69,39; Н 3,91; 0 27,19. Найдено,Ъ: С 69,11; Н 3,95. 739Р46 33 Пример 26. 2-Метил-(4-оксо-2фенил-4Н- (1) -бен зопиран-8-ил)-7-метилпропа ноа т. Сщ>Нщ О, мол.м. 322,34 (соединение 96). Раствор 6,7 r (0,023 моль) 4-оксо-2-фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-метилацетата в 120 мл ДМФ медленно добавляют к суспензии 2,33 r (0,0485 моль) гидрида натрия в 10 мл ДИФ. Эту смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем добавляют по каплям 6,6 мл (0,1 моль) иодистого метила в 5 мл ДМФ. Эту смесь перемешивают в тече.ние 6 ч при комнатной температуре и затем добавляют 6,6 мл С1Н в 5 мл ДМФ. Смесь перемешивают в течение одной ночи, добавляют 15 мл уксус" ной кислоты, смесь концентрируют до 50 мл, добавляют воду и этилацетат экстрагируют. Экстракт сушат, выпаривают под вакуумом и перекристаллизовывают из метанола. Получают 3;5 г (выход 4?4), т.пл. 157 С. . IR ñïåêòð, см- : )с о (эфир) 1720; 1 с=о (пирон) 1650. ЯМР-спектр (CDCly) 3, ppm относительно ТИС: Т,75 (с, 6Н) 1 3,6 (с, 3Н, 6,87 (с, 1Н); 7,2-8,4 (м, 8Н). Пример 27. 2-Метил-2-(4-оксо-2-Фенил-4Н-(1) -бензопиран-8-ил)пропионовая кислота . С1 Н(oq, мол.м. 308,318 (соединение 97). Смесь 5,7 г (0,0177 моль) 2-метил.2-(4-оксо-2-фенил.-4Н- (1) - бензопиран8-ил(-2-метилпропаноата, 95 мл уксус" ной кислоты, .95 мл концентрированной серной кислоты и 95 мл концентрированной соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем смесь перемешивают в течение 12 -ч при комнатной температуре и снова кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждают и образовавшийся осадок отфильтровывают и стабилизируют в 250 мл 53"ного раствора бикарбоната. Затем подкисляют 1/2 НС1 и осадок сушат, промывают водой и перекристаллизовывают уксусной кислотой. Ilo.лучают 3,1 г (выход 56,81), MR 255260вС. IR-спектр, см: 1 о (кислота) 1720; 4 с„д (пирон) !620. ЯМР-спектр (CF>CODD) о, ppm относительно.TMC 2 (с, 6Н); 7,68,6 (м, 9H); 11, 7 (переменный, t M) . Вычислено, рй С 74,01; Н 5,23; 0 20,67. Найдено,9, : С 73,93; Н 5,25. Пример 28. 4-Оксо-2-фенил4Н-(!)-бензопиран-8-карбоксальдегид оксим (8) . С < Н «NO>, мол.м. 265,256 (соеди" нение 98). 1р Смесь 10 г (0,04 моль) 4- оксо-2фенил-(4H-(1)-бензопиран-8-карбоксальдегида, 3,7 г (0,054 моль) гидрохлората гидроксиламина, 7.,1 r (0,10 моль) ацетата натрия, 20 мл воды и 40 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения образовавшийся продукт сушат и перекристаллизовывают из диоксана. Получают 6,3 г (выход 59,4 ь), MR 20 230-238 С. IR-спектр, см : Nо(3200 до 2800. ЯИР-спектр (CF COOD), ppm относительно ТМС: 7,8-9,5 (м, 1ОН). 25 Вычислено,4: С 72,44; Н 4, 18; N 5,28; 0 18,10. Найдено,3: С 72,74; Н 4,24; N 5,03. Используя тот же способ, пригото30 вили 8-а цетил-2-Фенил-4Н- (1) "бензо" пиранон-4-оксим (8) . С„7Н но. мол.м. 279,282 (соединение 99) . Вычислено, : С 73,10; H 4,69; N 5,02; 0 17,19. 35 Найдено,3: С 73,00; Н 4,70; N 4,99. Пример 29. 3-(Морфолин-4ил) -2-(4-оксо-2-фенил-4Н- (1.) -бензо40 пиран-8-ил)глютаронитрил. С2 (н, 0, мол.м. 399,43 (соединение 100). Раствор 1,33 г (0,025 моль) акри-. лонитрила в 10 мл диоксана добавляют <> по каплям к смеси 7 r (0,02 моль) (морфолин-4-ил)-2-(4-.оксо"2-фенил4Н-(1)-оенаолиран-8-ил) -ацетонитрила. После 18 ч.выдерживания при комнатной температуре слабо раство50 римый материал фильтруют и выпаривают под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из изолропанола. Получают 3,1 г (выход 38,(Ть), NR(; !ТО С. 55 IR-спектр, см : с 2250; gñ 1640, ЯИР-спектр (CDC1>) в, ррах относительно ТИС: 1,8-3,2 (м, 8Н); 3,9 (т, 4Н); 7 (с, ТН); 7,4-8,6 (м, 8Н). Пример 30. 4-Оксо-4-р-оксо2-Фенил-4Н- (1) -бензопиран-8-.ил) бутировая кислота. С11Н цО, мол.м. 322,3 (соединение 101) ° Смесь 3 r (0,0075 моль) соедине-. ния 100, 30 мл бн.соляной кислоты и 30 мл уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Эту смесь затем выливают в воду со льдом, продукт сушат, переносят в раствор 53-й NaHCO> и подкисляют. Образовавшийся осадок сушат и перекристаллизовывают из ИИБК диоксановой смеси. Получают 1,1 г (выход 45, 5 ) ° Мй 207-209 С. IR-спектр, см: 0 с (кислота) 1720; 4 с-о (кетон} 1680;. с о (пи рон) 1620. ЯМР-спектр (DMCO) в, ppm относительно ТИСз 2,4-3,6 (м, 4Н); 7,1 (с, 1H); 7,4-8,4 (м, 8H); 12,1 (переменная, 1Н) .. Вычислено,Ж: С 70,80; Н 4,38; 0 24,82. Найдено,й: С 70,50; Н 4,43. Пример 31. Окси-4-Роксо-4Фенил-2-4Н-(1} -бензопиран-о-ил -бути" ; ровая кислота. С Н 60, мол.м. 324,32 (соедине" ние 10?). Путем обработки 5 г (0,0155 моль) соединения 101 с 9,5 г (0,0468 моль) изопропилата алюминия в 100 мл изо" пропанола и 40 мл диоксана в течение 6. ч с обратным холодильником получают после перекристаллизаИии из гек" сана 1,9 .г изопропилоксиэфира (MR 145ОС), Вещество переносят в 10 мл воды, 17 мл с 0,45 г бикарбоната натрия.. Среду кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч 30 мин, выпаривают и остаток переносят в воду. Нерастворимое вещество отфильтровывают, подкисляют уксусной кислотой, сушат и перекристаллизовывают из диоксана. Получают 0,7 г 2П 198-202 С. IR-спектр, см: 9 q 3350; 3 с в," (кислота} 1700; 4 с (пирон) 1620. ЯИР-спектр (DMCO) 8,, ррв относи" тельно ТМС: 1,7-2,9 (м, 4H); 5,3" 5,8 .(м, 1Н которого является пере менным 2H); 7 1 (м; 1Н); 7,4-8,4 (м, 8Н); 11,8 (переменный, 1Н). Вычислено;Ф: С 70,36; Н 4,97; 0 24,67. Найдено,Ф: С 70,56; Н 4,72. 739846 36 Пример 32. 2-Ацетамидо-2этоксикарбонил-?- 4-оксо-2-Фенил4Н-(1)"бензопиран-8-ил)этилпропионат. C25kktrNOf мол.м, 451,46 (соединение 103). t7,5 г (0,08 моль) диэтилацета.-мидомалоната добавляют при 20 С в 10 течение 20 мин к суспензии 3 r (0,08 моль) гидрида натрия в 100 мл толуола. Смесь выдерживают при перемешивании в течение 1 ч, затем 25 г (0,08.моль) 8-бромметил-2-Фенил-4К(1)-бензопиранона-4 добавляют в течение 1 ч, Смесь кипятят с обрат" ным холодильником в течение .8 ч и затем фильтруют в горячем состоя нии. Фильтрат выпаривают под ваку20 умом, остаток переносят в воду, твер" дое вещество сушат и перекристаллизовывают из этанола. Получают 24,4 г (выход 67,64), МЕ ?00 С IR-спектр, см : ) II 3370ю с=о 25 (эфир).1720 и 1760; 9 со (амид) 7670; 4с „ (пирон) 1640. Пример 33. 2-Амино-3-t.i -оксо 2-фенил-4Н-(1)-бензопиран-8-ил)пропионовая кислота (гидрохлорат) . C(gkIqgC1NOg, мол.м. 345,78 (соединение 104) . Смесь 10 r (0,022 моль) соединения 103 и 400 мл 1/2 НС1 кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После ночи выдерживания в сосN тоянии покоя образовавшийся осадок сушат и перекристаллизовывают из смеси АСОН - вода. Получают 4,4 г (выход 57,63), MRq 243 С. IR-спектр, см : ои, иц 35004О 2500; 1с о (кислота) 1740; Q|-0 (пирон) 1625. ЯИР-спектр (DMC0) о, ppm относительно ТИС: 3,4-4,4 (м, 3Н); 7,1 (с, 1Н); 7,4-10 (м, 4Н которого яв4 ляются переменными, 1Н). Вычислено,4: С 62„52; Н 4,66; С1 10,26; М 4,05; 0 18,51. Найдено,Ф: С 62,66; Н 4,89; 50 С1 10,35; N 4,11. Следующие соединения получают по„примеру 1. 2-(2-Аминофенол) -4"оксо-4Н-(1)бензопиран-8-уксусная кислота. C 7H< N04, мол.м. 295,28 (соеди.нение 105). РР 189 С, IR-спектр, см: с о (кислота) 1710; ) e (пирон) 1610. 37 Вычислено,1: С 69,14; Н 4,44; N 4,74; 0 21,61. Найдено,З; С 68,92; Н 4,25; N 4,45. 2- (2-Хлорфенил) -4-оксо-4Н- (1) -бензопиран-8-уксусная кислота. С1тН„С10, мол.м. 314,715 (соединение 106). PFq 169 С. IR-спектр, см : (кислота), ) в (пирон) ЯИР-спектр (DMCO) R, ppm относительно ТИС: 4,3 (с, 2Н); 7, 5-8, 7 (м, 8Н); 11,7 (переменная, 1Н). Вычислено,3: С 64,87; Н 3,52; Cl 11,27; 0 20,34. Найдено,Ф: С 65,09; Н 3,48; Cl 11,53. 2-(2"Хлорфенил)-4-оксо-4Н-(1)-бензопиран-8-уксусная кислота . С, Н С10, мол.м. 314, 715 (сое.динение 107), PFg 220-222 С. IR-спектр, см: ч со (кислота ) ч 1720; c=o (пирон) 16?О. ЯИР-спектр (DMCO) о, ppm относи;тельно ТИС: 4 (с, 2Н); 7,5 (с, 1H),: .7,3-",3 (м, 7Н); 13 (переменная, 1Н). Вычислено,3: С 64,87; Н 3,52; Cl 11,27; 0 20,34. Найдено,Ф . С 64,59; Н 3,53; Cl 11,28. 2-(2-Ацетамидофенил),-5-оксо-4Н (1)-бензопиран-8-уксусная кислота. С qH«NO<, мол.м. 337,318. (соедиI нение 109). РР6 196-201 С. IR-спектр, см: т с о .(кислота) 1720; 4 с»о. (амид) 1660; P g p (пи. рон) 1620. ЯИР-спектр (DMCO) 3, ppm относительно ТМС: ? (с, 3Н); 3,8 (с, 2Н); 6,5 (с, 1Н); 7,3-8,? (м, 7Н); 8,8 (переменная, 1H); 11,5 (переменная. 1H) . Вычислено,4: С 67,65; Н 4,48; С1 4,15; 0 23,72. Найдено,3: С 67,42; H 4,24; С1 4,11. 2-(4-Ацетилфенил)-4-оксо-4Н-(1)бензопиран-8-уксусная кислота. С Н @0, мол.м. 32?,302 (соеди-нение 109). PFQ 253-255О С. IR-спектр, см : со (пирон) 1620, ЯИР-спектр (CF)COOD) 7, ppm отно" сительно ТМС: 2,Р (с, 3Н); 4,3 (м, 2Н); 7,7-8,5 (м, РН) . 739846 38 Вычислено, : С 70,80; Н 4, 38; 0 24,82„ Найдено,+. С 70,61; Н 4,31. 2- (3-Ацетамидофенил) -4-оксо-4W(1) -бензопиран-8-уксусная кислота. С Н, - NO мол.м. 337,318 (соединение 110), PF g ?84-288 С. -1 ° IR-спектр, см: I) c=p (кислота) 1720; с»о (амид+пирон) 1630, ЯИР-спектр (DMCO) 8, ppm относительно ТМС: 2 (с, 3Н); 4 (с, 2H)р 6,8 (с, 1H) р 7, 1"8, 1 (м, 7Н)р 9,8 (переменная, 1H); 12 (переменная,1Н). Вычислено,3: С 67,65; Н 4,48; N 4,15; 0 23,72. Найдено,4: С. 67,70; Н 4,40; N 4,12. 2-(2-Диэтиламиноэтоксифенил)-4" оксо-4Н-(1)-бензопиран-8-уксусная кислота (хлоргидрат). с, н „С1ио, мол.м. 431 903 (соединеййе 111). PF G 178-182 С. IR-спектр, см: 4 » (кислота) 1720; о (пирон) 1640. ЯИР-спектр (DMCO) в, ppm относительно ТМС: 1 (т, 6Н)р 2,8-3,8 (м, ° 6Н)р 3 9-4,2 (м, 1Н); 6,9-8 (м, 8Н) g 11 ; 1Н). Вычислено,Ж: С 63,96; Н 6,07; ,С1 8,21; N 3,24; 0 18 ° 52. Найдено, p. С 63,96; Н 6,12; Cl 8, 19; N 3,24. 2- (3-Ни тра-4-хлорфенил) -4-оксо4Н- (1) -бензопиран-8-уксусная кислота. с тн„,с1ю, мол.м. 359,715 (соединение 11?). PFG 232 234 с. 40. IR-спектр,- см : с (кислота) 1720; 4 о (пирон) 1640. ЯМР-спектр (ВМСО) E, ppm относительно TMC: 4 (с, 2Н); 7"8,8 (м, 7Н); t2,1 (переменная, 1H). Вычислено,4: С 56,76; H 2,80; С1 9,86; N 3,89; 0 26, 69. Найдено,б: С 56,82; Н 2,69; Cl 9,78; N 3,90. 2-(2,4-Диметоксифенил)-4-оксо-4Нg0 (1)-бензопиран-8-уксусная кислота. С Н, 06, мол.м. 340,185 (соединение 113). PFg 225-227 С. IR-спектр, см : с О (кислота) у5 710; . (пирон) 1620. ЯМР-спектр (DMCO) 3, ррш относи" тельно ТМС: 3,5 (с, ?H); 3,9 (с, 3H); 4 (с, 3Н); 6,8 до 8 (7H); 12 2 (переменная, 1Н). 173 9Р46 Вычислено, : С. 67,05; Н 4, 74; 0 28,21. Найдено,".: С 67,23; Н 4,63. 2- (4-ДиметиламинозтоксиФенил) -4оксо-4Н-(1)-бензопиран-8-уксусная кислота (хлоргидрат). . Cz>II «;C1NO<, мол.м. 431,92 (соединение »4}. PFg 194-199 С. IR-спектр, см: ч с о(кислота, -1,1 1720; c-o (пирон) 1630. ЯМР-спектр (DMCO) 8 ррш относительно ТМС: 3-4,7 (м, 8Н); 6,8 8,3 (м, 8Н);» 10,4-10,8 (переменная, 1H) . Вычислено,4: С 63,89; Н 6,07; С1 8,21; N 3,24; О 18,57. Найдено,4: С:63,50; Н 6,04; С1 8,30, N 3,45. 2-(4-Карбамоилфенил)"4-оксо-4Н(l) -бензопиран-8-уксусная кислота. cI8H<>No<, мол.м. 323,292 (сое динение 115). PFц 228-290 С. -1 IR-спектр, см: gg 0(кислота) 1710; )с (амид + пирон) 1640, Вычислено,Ф: С 66,87; Н 4,05; N 4;33; О 24,75. Найдено,3: С 66,35; H 4,35; N 4,46. 2-14-(2-Метил-тиазолил"4}-4-фенил)-4-оксо-4Н-(1)-бензопиран-8-уксусная кислота. С, н, NO PFc 246-248 С. IR-спектр, см: 4 о (кислота) l 720; ) с О (пирон) 1620. ЯИР-спектр (DMCO) 3, ppm относительно ТМС: 4 (с, 3H);» 7 (с, 1H); 7,1-8,1 (м, 8H); 12,6 (переменная, 1Н). Вычислено,3,: С 66,83; Н 4,01; N 3,71; О 16,96; S 18,50, Йайдено,4" .С 66,73; Н 3,95; . N 3,66; S 8,56. 2-(2-Хлорфенил)-4-оксо-4Н-(1)-бен.зопиран-8-уксусная кислота. С« Н,ТО О, мол.м. 351,35 (соединение 117). PFg 173-175 С. IR-спектР, см : 9 с о(кислота) 1710 c0 (пирон) 16?О, ЯМР-спектр (DMCO) g, ppm относительно ТИС: 3,25 (с, 6Й); 4 (с, 2Н); 7 (c, 1Н); 7.,2-8 (м, 7Н); 12,3 (переменная, 1H) . Вычислено,3: С 64,95; Н 4,88; N 11,96; О 18,22. Найдено,1: С 64,72; Н 4,85: N 12,04. 2-(2-Амино-4-тиаэолилфенил)-4-ок со-4Н- (l)-бензопиран-8-уксусная кислота. C H«q0gS, мол.м. 378,388 (соединение 118}. PFC 263-265 С. IR-спектр, см : 3 с (кислота) 1710; 3с О (пирон) 1620. ЯИР-спектр (DMCO) 3, ppm относительно ТМС: 4 (с, ?H); 7-8,2 (м, с 2Н переменным, llH); 12,9 (перемен" ная, 1Н). Вычислено,й: С 67,05; Н 4,75; 0 28,21. Найдено,Ф: С 67,70; Н 4,54; О 7,12. 2- (3,5-Диметоксифенил) -4-оксо-4Н(1)-бензопиран-8-уксусная кислота. С Н«606, мол,м. 340 318 (соеди- . нение l19) PF 261-263 С. 25 IR спектр cM: т С=о (KMGJloTa) 1720; 3c=o(пирон) 1630. ЯИР-спектр (DMCO) 8, ppm относительно ТИС: 3,9 (с, 6Н); 4 (с, 2Н); 6,5-8 (м, 7Н);,12,9 (переменная,lН). Вычислено,3: С 67,05; Н 4,74; 0 28,21. Найдено,Ф: С 67,20; Н 4,54. 2- (4-Пиридил) -4-оксо-4Н- (1) -бензопиран-8-уксусная кислота. C« H«, NO<, мол.м. 281,256 (coe" 3S динение 120). PF@ 275-277 С. -I IR-спектр, см: со (кислота) 1720; ) с=о (пирон) 16?О. 4р ЯИР"спектр (ДИСО + СГ СООР) g, ppm относительно ТМС: 4 (с, 2II); 7,3-8,8 (м, 8Н) . Вычислено,4: С 68,32; Н 3,94; N 4,98; О 22,76. Найдено, ". С 67,94; Н 4,09; N 5,12. 2- (2-Пиридил) -4-оксо-4Н- (1) -бенэопиран-8-уксусная кислота. С 6Н «,ИО, мол.м. 281,256 (соедин нение 121) . PF 221-223о C IR-спектр, см: 0 с о (кислота ) 720 1740 со (пирон 1640, ЯМР-спектр (ТИСО) Ь, ppm относительно ТМС: 4,1 (с. 2Н); 7,2 (с, 1Н); 7,75-9. (м, 8Н); 13 (переменная, 1Н) . Вычислено, ": С 68,32; Н 3,94; И 4,98; 0 22,76. 1739846 Найдено, : 68,50; Н 3,89; N 4,86 ° 2-(4-Гексилфенил}-4-оксо-4Н-(1)бензопиран-8-уксусная кислота. С Н 01, мол.и. 364,422 (соединение 122) . PFg 154-156 С. IR-спектр, см: о (кислота) 1720; i/с о (пирон) 16?0. ЯМР-спектр (DMCO) 5, ppm относительно ТМС: 0,7-2,8 (м, 13H); 4 (с, 2Н); 7 (с, 1H)1 7,2-8,1 (м, 7H) 12,9 (переменная, 1Н). Вычислено,3. С 75,80; Н 6,64; 0 17,56. Найдено,Ф: С 75,50; Н 6,49, 2(3-Иетилфенил)-4-оксо-4Н-(1Н)бензопиран-8-уксусная кислота . С® Н 0,1, мол.м. 294,292 (соединение 1?3}. PFq 252-254 С. IR ñïåêTð, см : со(кислота) 17201 Qq p (пирон) 1620. ЯИР-спектр (CF COOD) Х „ppm относительно ТИС: 2,55 (с, 2H};ð 4,5 (м, 2H); 7,5-8,6 (м, 8H) . Вычислено,3: С 73,46; N 4,80; 0 21,75. . Найдено,Ъ: С 73,741 Н 4,86 ° 2- (4-,Бензоилфенил) -4-оксо-4Н- (1)бензофуран-8-уксусная кислота Сд„Н,ео, мол.м. 384,368 (соеди.нение 124). PFg 257-259 С. IR-спектр, см- : 0 gp (кислота) . 1720, с=о (бензоил) 16501 с=о (пирон) 1620. ЯМР-спектр (CF>COOD) 3, ррш относительно ТМС: 4,5 (с, 2Н); 7,5-8,7 (м, l3H). Вычислено,В: С 74,99; Н 4,20; 0 20,81. Найдено,З: С 75,11; Н 4,09. 2-(4"Ундецилфенил)-4-оксо-4Н-(1}бензопиран-8-уксусная кислота ° С ВН510, мол.м. 434,552 (соединение 125). PF 150-152 С. ХК-спектр, см : 1 (кислота) 1710; ñ (пирон) 1620. ЯИР" спектр (CF >COOD) 3, ppm относительно ТМС: 0,6-1,6 (м, 23Н); 4,5 (с, 2Н)1 7,5-8,4 (м, 8Н). Вычислено,3: С 77,39; Н 7,89; 0 14,73. Найдено,Ф; С 77,34; Н 7,87. 3"(3"Нитро-4-фенилфенил) -4-оксо4Н-(1)-бензопиран-8-уксусная кислота. 42 С Н 1 PFq 270-272 С. IR-спектр, см: 1)С о(кислота) 1720; (пирон) 1620. ЯМР"спектр (DMCO) У, ppm относительно ТМС: 4 (с, 2Н);ð 7,2-8,7 (м, 12H); 1?,9 (переменная, 1Н). 10 Вычислено,4: С 68,88; Н 3,77; N 3,49; 0 23,92. Найдено,3: С 68, 72;, Н 3,66; N 3,35. 2- (4-Трифтормет илфенил) -4 "оксо15 4Н- (1) -бензопиран-8-уксусная кислота. С1ВН «F O, мол.м. 348,268 (соединение 12/}. PFg 216-218 С, ii 2О IR-спектр, см:, (кислота) 1720; 4 z p (пирон) 1640. ЯМР-спектр (РИСО) О, ppm относительно TMC: 4 (с, 2Н),: 7,1-8,4 (м, 8H); 12,8 (переменная, 1Н). 25 Вычислено,Ж: С 63,07; Н 3,18; F 16,37; 0 18,38. Найдено,й: С 63,02; Н 3,32; F 16,37. 2-(4-Диметилтриазенилфенил)-4-ок со-4Н-(1)-бензопиран-8-уксусная кис30 „„„., C)9 1lgNgOg, мол.м. 351,35 (соединение 128), РР(; 209-211 С. IR-спектр, см : 1/ с о (кислота) -1/ 1 35 1720; Qс о (пирон) 1620. ЯМР-спектр (DMCO) о, ppm относительно ТМС: 3,3 (м, 6H); 4 (с, 2Н)1 7 (с, 1H);р 7,2-8,1 (м, 8Н)1 12,8 (переменная, 1Н). 40 Вычислено,Ф: .С 64,95; H 4,88; N 11,96; 0 18,22. Найдено,Ф: С 64,75; Н 4,95; N 12,25. 2-(3-Нитро-4-метоксифенил)-4-ок45 со-4Н-(1)-бензопиран-8-уксусная кислота. С 1ЯН q NO7 мол.м. 355,292 (соединение 129). PF q 254-256 С. 50 IR-спектр, см: 9 t- (кислота) 1720; 4 со (пирон) 1620. ЯМР-спектр (CF COOD): 4,1 (с, 3Н); 4,3 .(c, 2Н); 7,1-9 Гм, 7Н). Вычислено,Ф: С 60,85; Н 3,69; 55 N 3,94; 0 31,52. Найдено,3: С 61,07; Н 3,68; N 4,16. 2- (4-Тетрабутилфенил) -4-оксо-4Н(1) -бензопиран-8-уксусная кислота. Соединения формулы (Х) обладают активностью интерлейкина-2 (IL-2). В частности, было обнаружено, что соединения формулы обладают in vitro активностью против множества опухолей в соответствии со следующим методом, Испытуемые соединения помещены на бумажный диск, который кладут в середину агар-агаровой основы, на которую помещена культура выбранной опухоли. Активность измеряют исследованием ингибирования роста культиг. вируемой опухоли. Измеряют рост как функцию в единицах (1 единица = = 25 мкм), на которые ингибируют. Эти единицы представляют собой поверхность роста культуры опухоли. Считается, что продукт обладает значительным уровнем активности, если число зон, которые являются ингиби= рованными, превышает 250. Опухоли, использованные в этих тестах, пред" ставляют собой единокарциноматическую панкреатическую РОЗ и колон С08. В испытаниях при ингибировании опухоли Р03 соединения 19, 58 и 70 при нанесении 1000 мкг на диск по35 17398 С «Н вп+, мол.м. 336,37 (соединение 130) . РРч 240-2420 <.. IR-спектр, см : 4 о(кислота) 1720; ) с=о(пирон) ЯМР-спектр (DMCO) 3,. ppm относительно TMC: 1,2 (с, 6Н); 4,5 (с, 2Н); 7,1-8,3 (м, РЙ); 12,9 (переменная, 1Н). 10 Вычислено,В: С 74,98; Н 5,99; О 19,03. Найдено,/: С 74,76; Н 5,85. Соединения Формулы (I). обладают противораковой активностью, особенно против рака поджелудочной железы и лучшими пороговыми характеристиками по сравнению с известными соединениями. Кроме того, предлагаемые соединения обладают иммуномоделирую- Ю щей активностью, в частности они стимулируют образование интерФерона и клеток-киллеров. Соединения ингибидуют агрегацию тромбоцитов и продле" вают время кровотечения. Следователь- 25 но, соединения являются полезными при лечении раковых заболеваний, например, рака поджелудочной железы, и полагают, что они будут полезными для подавления образования тромбов. 44 казали величины ингибирования 900, 350 и 400 соответственно. В случае опухоли С08 соединения 31, 19 и 70,. нанесенные в количестве 1000 мкг на диск, показывают величины ингибирования 500, 450 и 500 соответственно. Кроме того, соединения формулы (I), проверенные в исследованиях на животных, показали пороговый уровень, т.е. соотношение между активностью и токсичностью, которое обвс-. печивает терапевтическую безопасность, более высокий, чем, в частности, у Флавин-8-уксусной кислоты. Например, флавин-8-уксусная кислота, введенная в дозе 400 мг/кг группе из 10 мышей, обеспечивает смертельную дозу 10 мышам из 10 в испытании через 20.дней. Соединение 31 дает только и смертей из 10 при введении его в количестве 400 мг/кг через 20 дней соединение 29 обеспечивает 1 смерть иэ 10 при дозе введения 400 мг/кг через 20 дней, а соединение 58 .B результате не дает смертей в группе иэ 10 мышей при дозе введения 400 мг/кг через 20 дней. Соединения формулы (Т) обладают иммуномодулирующими свойствами, а также высокой активностью для им--мунной системы, в частности, они стимулируют активность клеток-киллеров и индуцируют образование интерферона (?НГ). I. Сти муля ция а кти вност и клетоккиллеров. Определение активности клетоккиллеров выполнялось в соответствии со следующей методикой. Иышам ИАЕ И/С вводят внутривенно 0,25 мл НВ SS или 200 мг/кг соединения Формулы (Е). Через 24 ч после введения соединения селезенку животного измельчают до суспензионного состояния. Дебрис и остатки клеток удаляют седиментацией и красные клетки лизируют дистил, лированной водой. Полученную клеточ, ную суспензию затем Фильтруют через стерильный фильтр и дважды промывают НВ SS. Различные количества клеток се.лезенки инкубируют с 1 10 опухолевых клеток типа УАС-1, окрашенных хромиумом 51. Продолжительность инку-! бации 4 ч при 37 С в среде типа КРИ1 ! 1640 дополнительной 54 РВИ, пенициллином (100 и/мл), стептомицином (100 мкгlмл), Е-глютамином (20 мл), 46 9846 СООН где Х - кислород или сера; R 1 — Фенил, незамещенный или замещенный: 1 . группои в R — водород или гидроксигруппа, отличающийся тем, что соединение R2 О ВГ В20 Формула и эобр ет ения Способ получения производных флавоноида общей Формулы Составитель И, Дьяченко Редактор О. Юрковецкая Техред Л.Олийнык Корректор С. Шекмар Ю «е Заказ 2012 Тираж Подписное РчиИПИ Государственного комитета по иэобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Рэущская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãoðoä, ул. Гагарина, 101 173 пируватом натрия (1 мИ), несущественными аминокислотами (0,1 мМ) в буферной среде. Всплывшие тела удаляют и осуществляют подсчет. Результаты выражены в литических единицах UZlo где UZ<0 является количеством, необходимым для осуществления лизиса :1 ° 10 целевых клеток. Например, было обнаружено, что соедине" ,ние 19 обеспечивает 80 UZ соединение 25 - 60 UZ, соединение 42 - 110 UZ. А;контрольные животные, обработанные HBSS, не показывают активности, измеряемой в литических единицах (UZ), Индукция интерферона. г1ышам ВАУВ/С внутривенно вводят 0,25 мл HBSS или 200 мг/кг соединения формулы (I). Определяют интерфероновую, активность при использований способа вирусного веэикулярного стоматита. Единиц,ТРИ являет= ся количествои IFN в 1 мл образца, необходимым для снижЪййя урбвйй IHpyсов íà 503. Например, было обнаружено, что соединения 19, 25 и 67 име-. ют активность 1000 единиц IFN, тогда как контрольные животные, обработанные HBSS, не показали индукции при полу ении IFN. В отношении ингибирования опухоли РО3, дополнительные данные пока— вали, что соединения 8,42, 63 и 116 имели такой же уровень эффективности, как и соединения 19,58 и 70. Что ка" сается активности in vitro преимущество соединений формулы (I) перед -,известными .показывают результаты, полученные на аденокарциноме протока поджелудочной железы у мыши: при введении 2xl60 мг/кг in vitro соединения 8 и 116 имели Т/С = О, 25 где Х, R < и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с производным цианида, например тетраэтил;аммонийцианидом или цианидом калия, ЗО Ia среде органического растворителя, ! такого как хлороформ или дихлоэтан, при температуре 20-120 С в течение 4-24 ч и полученный цианид формулы где Х, R и R z имеют указанные значения, гидролизуют соляной или серной кислотой в смеси уксусная кислота - вода при кипячении в течение 4-8 ч.