Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается произв одных тианафтена, в частности получения -соединений общейф-лы 4 .лс AI s. где один из А и А2 - имидазолилметил илипиридилметил, в которых метил м.б, замещен С -С -алкилом или Cg-C10-арилом (он м.б. замещен С(. талкилом (или алкоксилом, или галогеном ), а другой из А и А2 - карбоксил , причем А находится в 5 или 6-м положении тианафтена , пунктирная линия - простая или двойная связь между положениями ; и 5 или 6 и 7 при условии, что, если А Ј находится в положении, то между fe - /v - 2 .«ks положениями 6 и 7 находится простая связь, или если АЈ находится в 6-м положении, то между положениями Ц и 5 находится простая связь,или их фармацевтически приемлемых солей, способных ингибировать агрегацию тромбоцитов в крови, а также биосинтез тромбоксана Аг, Цель - .создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией имидазола или пиридина с соединением указанной ф-лы, в котором вместо заместителей А и Аг находятся группы В,, и из которых неили защищенная карбоксильная группа, а другая - ZP, где Р - реакционноспособная отщепляемая группа, Z - метилен, который м.б, замещен С -С -алкилом или арилом-С -С 0 (он м.б. замещен С (-С4 алкилом, -алкоксилом или галогеном ) , с последующим при необходимости восстановлением, и/или гидролизом , и/или удалением защитных групп в полученном веществе и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Новые вещества более активны-(в 20 раз в сравнении с дазоксибеном) в отношении биосинтеза тромбоксана А и в отношении антитромбического действия (в 5-10 раз в сравнении с дазоксибеном) при малой токсичности. Кроме того, новые вещества проявляют весьма малое ингибирование циклооксигеназы и простациклиновой синтетазы. 3 табл. (О (О | со со оо 4 оо см

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

„„SU„„ l7aeSe

А3.1 1л; 9

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4028995/04 (22) 27,01.87 (31) 61-16501; 61 228769 ,(32) 28.01.86, 27,09,86 (33) Р (46) 07„06.92. Бюл, 21 (71) Санкио Компани Лимитед (1Р) (72) Ацусуке Терада, Есия Амения, Кейити Мацуда и Такаси Осима (1Р) (53) 547.738,07 (088.8) (56) Европейский патент Г 73663, кл, С 07 Р:401/06, 1984, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИР ПРОИЗВОДНЫХ

ТИАНАФТЕНА ИЛИ ИХ ФАРМЛЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕ (57) Изобретение касается производнйх тианафтена, в частности получения -соединений общей ф-лы .. 5

3 .О- А 2

1 $. 76 где один из А и А - имидазолилметил или пиридилметил, в которых метил м.б. замещен С1-С 1-алкилом или

Сб-С1 -арилом (он м.б. замещен С -С -.алкилом (или алкоксилом, или галогеном), а другой из А и А — карбоксил, причем А находится в 5-или 6-м положении тианафтена, пунктирная линия — простая или двойная связь между положениями . и 5 или

6 и 7 при условии, что, если А находится в 5-м положении, то между

Изобретение относится к способу получения новых производных тианаф(gl)s С 07 D,//А 61 К 31/38

7 в 409:06, 333:70, 233:56, 213:00) 2 положениями 6 и 7 находится простая связь, или если А находится в 6-м положении, то между положениями 4 и

5 находится простая связь,или ихфар- . мацевтически приемлемых солей, способных ингибировать агрегацию тромбоцитов в крови, а также биосинтез тромбоксана А<. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией имидазола или пиридина с соединением указанной ф-лы, в котором вместо заместителей А1 и А < находятся группы

В < и В,одна из которых не- или защищенная карбоксильная группа, а другая — ZP, где P — реакционноспособная отщепляемая группа, 2 - метилен, который м.б, замещен С<-С -алкилом или арилом-С6-С,0 (он м,б. замещен

С -С -алкилом, -алкоксилом или галогеном), с последующим при необходимости восстановлением, и/или гидролизом, и/или удалением защитных групп в полученном веществе и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Новые вещества более активны (в 20 раз в сравнении с дазоксибеном) в отношении биосинтеза тромбоксана А и в отношении антитромбического действия (в

5-10 раз в. сравнении с дазоксибеном) при малой токсичности. Кроме того, новые вещества проявляют весьма малое ингибирование циклооксигеназы и .. простациклиновой синтетазы. 3 табл. тена или их фармацевтически приемлемых солей, которые проявляют способ25

В. 0,73.мл тионилхлорида в растворе 10 мл метиленхлорида добавляют по каплям к раствору 2,98 г имидазола и 20 мг 4-диметиламинопиридина в

60 мл метиленхлорида и перемешивают

173984 ность ингибировать агрегацию тромбоцитов в крови и ингибировать биосинтез тромбоксана А < (ТХА ).

Целью изобретения является разра5 ботка способа получения новых производных тианафтена, которые бы обладали большей активностью, чем известный аналог по действию дазоксибен

4-(2-(1-имидазолил) этоисибензойной кислоты.

П р и и е р 1, Метиловый эфир

4,5-дигидро-2(1-имидазолил)метилтианафтен-6-карбоновой кислоты.

А, Добавляют 0,14 г боргидрида натрия к раствору 0,75 г метилового эфира 2-формил-4,5-дигидротианафтен-6"карбоновой кислоты в смеси метанола (4 мл) и тетрагидрофурана (4 мл) при 3 С и перемешивают в течение

30 мин. В конце этого периода реакционную смесь концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении.

Остаток экстрагируют водным этилацетатом, и экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают насухо при пониженном давлении, получая 0,75 r метилового эфира 4,5-дигидро-2-гидроксиметилтианафтен-6-карбоновой кислоты.

Б, 0,73 мл тионилхлорида в растворе 10 мл метиленхлорида добавляют по каплям к раствору 2,98 г имидазола и 20 мг 4-диметиламинопиридина в

60 мл метиленхлорида и перемешивают в течение 30 мин, В этот раствор по каплям добавляют раствор 0,75 г, метилового эфира 4,5-дигидро-2.-гидроксиметилтианафтен-6-карбоновой .кислоты (получен аналогично описанному) в 40

10 мл метиленхлорида, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затеи реакци- . онную смесь концентрируют посредством выпаривания при пониженном дав- 45 пении, Остаток экстрагируют водным этилацетатом, экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия,фильтруют и выпаривают насухо при понижен- 50 ном давлении, получая 0,75 г метилового эфира 4,5-дигидро-2-гидроксиметилтианафтен-6-карбоновой кислоты, 8 4 в течение 30 мин. В этот раствор по каплям добавляют раствор 0,75 r метилового эфира 4,5-дигидро-2-гидроксиметил тианафтен-6-карбонов и кислоты (получен аналогично описанному) в

10 мл метиленхлорида, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют посредством выпаривания при пониженном давлении. Остаток экстрагируют смесью . насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и этилацетата. Экстракт промывают 5-6 раз водой, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении, Образовавшиеся сиропообразное вещество очищают путем хроматографирования на колонке с силикагелем, которую элюируют смесью 50:1:1 (по обьему) этилацетата, зтанола и триэтиламина, получая 0,21 r указанного соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ЯМР (в дейтерохлороформе), 9, м.д,: 3,80 (3H, синглет); 5,22 (2Н, синглет).

Пример 2. Натриевая соль

4,5-дигидро-2-(1-имидазолил)метилтианафтен-6-карбоновой кислоты и ее гидрат, Метиловый эфир 4,5-дигидро-2-(1—

-имидазолил)метилтианафтен-6-карбоновой кислоты (0,2! r, приготовлен аналогично по примеру 1) гидролизуют в растворе гидроксида натрия в водном этаноле„ Этанол отгоняют при пониженном давлении. Образовавшийся водный раствор промывают диэтиловым эфиром и затем выпаривают досуха, Образовавшийся твердый остаток повторно осаждают из смеси метанола и диэтилового.эфира, чтобы получить 0,12 г указанного в заголовке вещества в виде светло-желтого аморфного порошка. Спектр ИКпоглощения (в масле Нуджол, торговый знак Мулл), „ .. 1650, 1550 см

Вычислено, /:. С 5 1,99, Н 3,79, N 9,33, S 10,68.

C,yH NzOgSN ° HzO

Найдено, I: С 52,11, Н 3,78, N 9,43, S 10,25.

Аморфное твердое вещество, полученное как описано выше, подвергают перекристаллизации из 803-ного (по обьему) водного метанолацетона, по1739848 лучая соответствующий ангидрид в виде светло-желтых иголок (т, пл, выше 300 С), Вычислено, Ъ: С 55,31, Н 3,93, N 9,92, S 11,36..

С qq11М ИгОг811а . Найдено, 3:, С 55,53, kl 3,9б, N1О,,О8,,S 11,24.

Пример 3, Метиловый эфир

4,5-дигидро-2-(альфа-(1-имидазолил)-бензил тианафтен-6-карбоновой кислоты, Метиловый эфир 2-бензоил-4,5-дигидротианафте 1-6-карбоновой кислоты восстанавливают боргидридом натрия по примеру 1А, затем вводят имидазолильную группу по методу, описанному в примере 1Б, Реакционную смесь концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении., Остаток экстрагируют смесью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и этилацетата. Экстракт промывают 5-6 раз . водой, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют посредством выпаривания при пониженном давлении. Образовавшееся сырое маслянистое вещество, полученное таким образом, подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем, используя этилацетат в качестве элюента. Получают 0,21 г указанного в заголовке вещества.

Спектр ЯИР (дейтерохлороформ), 3, м,д..: 3 79 (3Н, синглет),. 6,65 (2Н, синглет), Пример 4. Натриевая соль

4,5-.дигидро-2-(альфа-(1-имидазолил) бензил)тианафтен-6-карбоновой кислоты, тригидрат.

Иетиловый эфир 4,5-дигидро-2- tamil tiara- (1-имидазолил) бензил) тианафтен-б-карбоновой кислоты (0,21 r, получен аналогично примеру 3) гидролизуют в растворе гидроксида натрия в .водном этаноле. Этанол затем отгоняют при пониженном давлении, . Образовавшийся водный раствор промывают диэтиловым эфиром и затем выпаривают досуха. Образовавшийся порошок повторно осаждают из смеси этанолдиэтиловый эфир, чтобы получить. 70 мг указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка, ИК-спектр поглощения (НуджолИулл),g д,ц, . 1690, 1460 см

Вычислено, 4: С 55,33; Н 5, 13;

Nб,,79; ;S..7, 77, 6

C !11l

» 2- (2-(2-имидазолил)этил -4,5-дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты.

А. Метиловый эфир 2-(2-(1-имидазолил)-1-оксоэтил) -4,5-дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты, Проводят реакцию фриделя-Крафтса, используя 15,0 г метилового .эфира

4,5-дигидротианафтен-б-карбоновой кислоты, 20,6 r хлорида алюминия и

8,3 мл бромацетилхлорида, Затеи ре. акционную смесь выливают в воду со льдом и перемешивают в течение 1 ч, Затем смесь экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают водным раО створом хлррида натрия, сушат над . безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем выпаривают досуха при пониженном давлении, получая неочищенное кристаллическое вещество, содер-.

2»:жащее метиловый эфир 2-(2-бром-1-оксоэтил)-4,5-дигидротианафтен-б-карбоновой кислоты. Полученное таким образом неочищенное кристаллическое вещество растворяют в смеси 300 мл .

30 метанола и 150 мл тетрагидрофурана.

К полученному раствору добавляют .

18,4 r имидазола.и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, В конце этого периода реакционную

3» смесь концентрируют путем Выпаривания при,пониженном давлении, Остаток растворяют в этилацетате, и образовавшийся раствор последовательно промывают насыщенным водным раствором би40 карбоната натрия и водным раствором хлорида натрия. Затем раствор фильтруют и концентрируют путем выпарива" ния при пониженном давлении. Образовавшийся остаток подвергают хромато«» графической очистке на колонке с силикагелем,используя в качестве элю-. ента смесь 40:1:1 (по объему) этилацетата."этанола: триэтиламина, чтобы получить 20,16 г указанного соеди»О нения в виде маслянистого вещества, Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), м.д,: 3,85 (3Н,.синглет), 5,20 (2Н, синглет).

Б, Метиловый эфир 2- (2-(l"èìèäà»» залил)-1-метилтио(тиокарбонил)оксиэтил -4,5-дигидротианафтен-б-карбоно . вой кислоты.

Метиловый эфир 2-f2-(1-имидазо. лил)-1-оксоэтил 1-4,5-дигидротианаф1739848 тен-6-карбоновой кислоты (2,01 г, приготовлен аналогично описанному) восстанавливают боргидридом натрия по примеру 1А, получая 1,72 г спирта

Этот спирт растворяют в тетрагидрофуране, добавляют к образовавшемуся раствору при 3 С 0,30 г гидрида натри" и смесь перемешивают 1 ч при

50 С. Затем смесь охлаждают, давая ей выстояться при комнатной температуре. Добавляют в указанном порядке 1,7 мл дисульфида углерода и

1,76 мл метилиодида, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, В конце этого периода реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и 0,39 мл ледяной уксусной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия. Затем раствор сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении. Образовавшийся остаток подвергают хроматографической очистке на колонке с сили-. кагелем, используя смесь 8:1:1 (по объему) этилацетат:этанол:триэтиламин в качестве элюента; получают 1,03 r указанного соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), в, м.д.: 2,40 (3Н, синглет), 3,79 (3Н, синглет), В, Метиловый эфир 2-(2-(1-имидазолил)этил -4,5-дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты.

Метиловый эфир 2-(2-(1-имидазолил) -1-метилтио(тиокарбонил) оксиэтил1-4,5-дигидротианафтен-б-карбоновой кислоты (1,00 г приготовлен аналогично описанному на стадии Б). растворяют s смеси 15 мл тетрагидрофурана и.10 мл толуола, Y. раствору добавляют 1,0 мл гидрида трибутилолова в .присутствии каталитического количества азобисизобутиронитрила и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 сут под атмосферой азота, В конце этого периода реакционную смесь концентрируют путем отгонки растворителя при пониженном.давлении, а раствор остатка в ацетонитриле промывают гексаном.

Затем ацетонитрил удаляют перегонкой при пониженном давлении, и остаток подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 30:1:1 (no объему) этилацетат .этанол:триэтиламин, чтобы получить J>51 r

5 указанного соединения в виде маслянистого вещества °

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), м.д.: 3,16 (2Н, триплет), 3,о0 (2Н, синглет), . 4,19 (2Н, триплет}, 7,42 (1Н, синглет).

Пример 6, Натриевая соль

2-(2-(1-имидазолил)этил)-4,5-дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты, 15

Метиловый эфир 2-(2-(1-имидазолил)этил1-4,5-дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты (0,45 г, приготовлен по примеру 5) гидролизуют гид рокс идом на трия по методике примера 2, 2О получая твердое вещество, которое повторно осаждают из метанола и диэтилового эфира, Получают 0,37 r указанного соединения в виде бес.цветного аморфного порошка.

ИК-спектр поглощения (НуджолМулл» макс 1630, 1560 см — 1. . Вычислено, 3: С 56,?5;. Н 4,42, N 9,45; S 10,82.

С q4H PzOz ВМа

Найдено, Ф: С 56,58; Н 4,70;

30 N 9 44 .S 10 59

Пример 7.. Метиловый эфир

4,5,6,7-тетрагидро-2-(1-имидазолил)метилтианафтен-6-карбоновой кислоты.

Используя методику по примеру 1, 35 получают 0,20 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из

0,34 г 2-формил-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилата, ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), 8, 40 м.д.: 3,77 (3Н, синглет); 5,20 (2H, синглет), Пример 8, Натриевая соль.

4,5,6,7-тетрагидро-2-(1-имидазолил)—

-метилтианафтен-6-карбоновой кислоты.

Метиловый эфир 4,5,6,7-тетрагид.ро-2-(1-имидазолил)метилтианафтен-6-карбоновой кислоты (0,30 г, приготовлен по примеру 7) гидролизуют гидроксидом натрия по примеру 2, чтобы

Я получить 0,19 r указанного соединения в виде бесцветного, аморфного порошка.

ИК-спектр поглощения (Нуджол-Мулл), 1560 см

Вычислено, 3: С 54,92; Н 46,09;

N 9,85; S 11,28.

С дH» NzOzSNa

Найдено, 1: С 54,68; Н 45,87; .:N 9,91; S 11,45, 9 17398

Пример 9, Метиловый эфир 2- .

-L2-(1-имидазолил)этил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоновой кислоты, А. Метиловый эфир 2-(2-(1-имидазолил)-1-оксоэтил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоновой кислоты.

Используя методику по примеру 5А, получают 0,54 г укаэанного соединения в виде маслянистого вещества из

0,80 г метилового эфира 4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоновой кислоты, Спектр ЯМР (дейтерохлороформ),о м.д: 3,74 (3Н, синглет); 5,22 (2Н, синглет), Б. Метиловый эфир 2-(2-(1-имидазолил)-1-метилтио(тиокарбонил)оксиэтил1 -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоновой кислоты.

Используя методику по примеру 5Б,получают 0,42 г указанного соединения в виде масля нис тог о вещест ва из О, 54 г кетона, приготовленного, как описано выше на стадии А, Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), 3, м.д.: 2,38 (3H, синглет); 3,77 (3Н, синглет), В. Метиаовый эфир 2-(2 †(1-имидаэолил)этил -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоновой кислоты.

0,41 г сложного ксантанового эфира (приготовлен, как описано выше на стадии Б) подвергают .свободнорадикальному восстановлению гидридом трибутилолова по примеру 5B, получал

0,28 г указанного соединения.

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), м.д;: 3,18 (2Н, триплет); 3,79 (3Н, синглет); 4,20 (2H, триплет). gg

Пример 10. 2-(2-(1-Имидазолил)этил) -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоновая кислота, гидрохлорид.

Раствор 0,25 г метилового эфира

2-(2-(1-имидазолил)этил .-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 9) в смеси 5 мл концентрированной соляной кислоты и 5 мл ледяной уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха путем отгонки растворителя при пониженном давлении, и образовавшийся твердый остаток подвергают перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфира, получая

48 1О

0,19 r указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка.

ИК-спектр поглощения (Нуджол-Мулл), никс 1720 см

Вычислено, 4: С 53, 76; Н 5,48;

8р96 S 10125 ° Cl 11 р33 °

С Н б NzOgS НС1

Найдено, 3: С 53,72; Н 5,73, N 9,01 S 9,95; Cl it 30, П р.и м е р 11. 4,5,6,7-Тетрагидро-2-(1-имидазолил)метил-6-метоксикарбонилметилидентианафтен.

Используя методику по примеру 1, получают 0,39 r указанного соединения в виде маслянистого вещества из

1,50 г 2-формил-4,5,6,7-тетрагидро-б-метоксикарбонилметилидентианафтен, Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), м.д;; 3,68 (3Н, синглет); 5,20 (2Н, синглет); 6,25 (1Н, синглет);

6,73 (1H, синглет).

Пример 12, Натриевая соль

4,5,6,7-тетрагидро-2-(1-имидазолил)метил-б-карбоксиметилидентианафтена.

0,29 г 4,5,6,7-тетрагидро-2-(1-имидазолил)метил-6-метоксикарбонилметилидентианафтена (приготовлен, как в примере 11) гидролизуют гидроксидом натрия по примеру. 2, чтобы получить твердое вещество, которое повторно осаждают из смеси этанола и диэтилового эфира, получая 0,20 г указанного соединения в виде светло-желтого аморфного порошка.

ИК-спектр поглощения (НуджолМулл), ма кс: 1580 см

Вычислено, 3: С 56,75; Н .4,42;

И 9,45; S 10,82, С! q Р13 И202яыа

Найдено, 3: С 57,03, Н 4,18, N 9,40; S 11,08, Пример 13, Метиловый эфир

4,5,6,7-тетрагидро-2-((3-пиридил)метил тианафтен-6-карбоновой кислоты.

5 А. Метиловый эфир 4,5-дигидро-2— ((гидрокси)(3-пиридил)метил1тианафтен-б-карбоновой кислоты.

Добавляют 12 мл 15 ь -мого (вес/

/объем) раствора бутиллития в гексаО не к раствору 2,17 мл 3-бромпиридина в 40 мл диэтилового эфира при -78 С в атмосфере азота и перемешивают в течение 30 мин, Затем по каплям добавляют раствор 2,5 г метиловоl о эфира

2-формил-4,5-дигидротианафтен-б-карбоновой кислоты в смеси диэтилового эфира и тетрагидрофурана (no 20 мл каждого), Затем смесь нагревают до

11 173 комнатной температуры в течение приблизительно 1 ч и выливают в водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагируют этилацетатом, и экстракт промывают водным раствором хлорида нат-. рия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента этилацетат, Получают 1,61 r указанного соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), 3, м,д:: 3,80 (3Н, синглет); 5,94 (1Н, синглет); 6,65 (1Н, синглет), Б, Метиловый эфир 4,5,6,7-тетрагидро-2-((3-пиридил) метил) тианафтен-6-карбоновой кислоты.

Восстанавливают 1,0 г метилового эфира 4,5-дигидро-2- ((гидрокси)(3-пиридил)метил)тианафтен-6-карбоновой кислоты (приготовлен, как описано на стадии А в) растворе этанола в присутствии 3,48 мл 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты над о

2,0 г катализатора — 10 вес.4 пал ладия на угле - и в атмосфере водорода. Когда восстановление завершено, то реакционную смесь подщелачивают до значения рН 8 посредством добавления водного раствора бикарбоната натрия, Затем смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют выпарива-. нием при пониженном давлении, Образовавшийся остаток растворяют в этилацетате, и раствор промывают водным раствором хлорида натрия, Затем ра створ сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют

,путем выпаривания при пониженном давлении.

Образовавшийся остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 1:2 .(по объему) гексана и этилацегата, Получают 0,15 r указанного соединения в виде маслянис-. того вещества.

Спектр ЯИР (дейтерохлороформ), О, м.д : 3,71 (3Н, синглет); 4,08 (2Н, синглет), 6,44 (1Н синглет), Пример 14, .4,5,6,7-Тетрагидро-2- ((3-пиридил)метил)тианафтен

-б-карбоксилат, гидрохлорид., Иетиловый эфир 4,5,6 7-тетрагид ро-2- Ц3-пиридил) метил тианафтен-6 карбоновой кислоты (приготовлен, как

9848 12 описано в примере 13) (0,15 г) растворяют в смеси 2 мл концентрирован:ной хлористоводородной кислоты и 2 мл ледяной уксусной кислоты, и смесь на,гревают с обратным холодильником в. течение 9 ч. В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, и образовав10 шийся остаток перекристаллизовывают из смеси этанола и диэтилового эфира.

Получают О,1? г указанного соедине- ния в виде бесцветных иголок, плавящихся при 205-208 С.

Вычислено, Ф С 58 15 Н 5 21;

N 4,52; S 10,35; Cl 11,48.

С | H igNgOzS ° НС1

Найдено, Ф: С 57,89; Н 5,45, N 4,5О", S 10,41; Cl 11.,55. рр Пример 15, Метиловый эфир

2- Р-(1-имидазолил) винилен) -4,5-дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты.

Метиловый эфир 212-(1-имидазолил)-1-оксоэтил)-4,5-дигидротианафтен-б-.

-карбоновой кислоты (3,02 r, приготовлен по примеру 5A) восстанавливают боргидридом натрия по примеру 1, чтобы получить 0,87 r соответствующего спирта, Раствор этого спирта в

100 мл толуопа нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч в присутствии 0,59 г моногидрата паратолуолсульфокислоты, В конце этого периода реакционную смесь выливают в на .сыщенный водный раствор бикарбоната

3$ натрия и экстрагируют этилацетатом.

Экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют путем выпаривания при по40 ниженном давлении, Образовавшийся остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь

40: 1:1 (по объему) этилацетат : эта45 нол : триэтиламин, Получают 0,58 r указанного вещества в виде масла.

Спектр ЯИР (дейтерохлороформ), м.д.: 3,79 (3H, синглет), 6,57,3 (6H, мультиплет);, 7 75 (1Н, SO синглет).

Пример 16, Натриевая соль

2-(2-(1-имидазолил)винилен)-4,5-дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты.

Метиловый эфир 2- 2-(1-имидазоу лил)винилен -4,5-дигидротианафтен-6-карбоноаой кислоты (0,38 г, приготовлен по примеру 15) гидролизуют гидроксидом натрия по примеру 2, и твердый продукт повторно осаждают

39848

13 17 из смеси этанола и диэтилового эфира, Получают 0,29 г указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка.

ИК-спектр поглощения (Нуджол-Мулл), макс 1635, 1560 см

Вычислено, 4: С 57, 14; Н 3,77, N 9,52; S 10,89.

С1ФН r1 N202SNa

Найдено, 3: С 56,89; EI 3,88;

N 9,56; $ 11,21, Пример 17, Гидрохлорид 6-t4.,5,6,7-тетрагидро-2-(1-имидазолил)метилтианафтен)карбоновой кислоты, Раствор 2,90 г метилового эфира

4,5,6,7-тетрагидро-2-(1-имидазолил) метилтианафтен-6-карбоновой кислоты (получен по примеру 7) в 30 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 30 мл ледяной уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, и остаток обрабатывают, получая неочищенное кристаллическое вещество, которое затем кристаллизуют из смеси

951 (по объему) водного этанола и ацетона, Получают 22,55 r указанного соединения в виде бесцветных иголок, плавящихся при 197-198 С, ИК-спектр поглощения (КВг), „,и, 1720 см

Вычислено, Ф: С 52,26; Н 5,06;

N 9,38; S 10,73, Cl 11,87, С и 1qN OgS ° HC1

Найдено, Ф: С 52, t5, Н 5,09;

N 9þ31; S 10р63; Cl 1i,77 °

Пример 18, Метиловый эфир

6,7-дигидро-2- (1-имидазолил)метил) тианафтен-5-карбоновой кислоты, Раствор 0,78 мл тионилхлорида в

4 мл метиленхлорида добавляют к раствору 2,91 r имидазола в метиленхлориде, и смесь перемешивают в течение 30 мин, Раствор 0,96 г метилоВого эфира 6,7-дигидро-2-(гидроксиметил)тианафтен-5-карбоновой кислоты в 15 мл метиленхлорида добавляют после этого по каплям в первый ра створ, Реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч при.комнатной тем-в пературе, после чего растворитель, удаляют отгонкой при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этилацетате, и раствор промывают последовательно водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия. Затем раствор сушат над безводным сульфатом натрия ° Растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, используя смесь 20:1:1 (по объему) этилацетат:этанол:триэтиламин в качестве элюента. Получают 0,76 r указанного соединения.

Этот продукт перекристаллизовывают из смеси ацетона и гексана, получая светло-желтые иголки плавящиео

t ся при 87-89 С, Пример 19, Натриевая соль

5- 16-дигидро-2- ((1-имидазолил)метил) тианафтен карбоновой кислоты, полугидрат.

Метиловый эфир 6,7-дигидро-2-(1—

20 -имидазолилметил)тианафтен-5-карбоновой кислбты (приготовлен по примеру 18) (0,13 r) гидролизуют гидроксидом натрия B этаноле по традиционной методике. Этанол отгоняют д при пониженном давлении, а остаточную водную фазу промывают диэтиловым эфиром и затем выпаривают досуха при пониженном давлении, Полученный продукт подвергают перекристаллизации из смеси метанола и аце- . тона, получая 0,10 г указанного соединения в виде светло-зеленых иго лок, не плавящихся при 260 С, Вычислено, 3: С 53,60, Н 4, 15, N9,62,, S 11,01.

35 С 1> Н1< И О SNa 1/2Н20

Найдено, 1: С 53,77; Н 3,97;

N 9,19; S 11,01.

Пример 20, Метиловый эфир

4,5,6,7-тетрагидро-2-1(1-имидазо4О лил)метил1тианафтен-5-карбоновой кислоты, Метиловый эфир 6,7-дигидро-2-1 (1-имидазолил)метил 1тианафтен-5-карбоновой кислоты (0,30 r, приготовлен > по примеру 18) подвергают каталитическому гидрированию в присутствии

1,0 г катализатора - 10 вес.% палладия на угле - и 1 15 мл 1 н, водной соляной кислоты в атмосфере водо5О рода, В конце этого периода реакционную смесь подщелачивают до значения рН 8 путем добавления водного раствора бикарбоната натрия, и затем смесь фильтруют.. фильтрат концентЫ рируют путем выпаривания при пониженном давлении, и остаток растворяют в этилацетате. Образовавшийся раствор промывают водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным лил)бензил тианафтен карбоновой кислрты, дигидрат.

Йспользуя методику по примеру 19, гид(ролизуют 0,15 гметилового э )ира 6,7- °, -дигидро-2- ((1-имидазолил)бензил} тианафтен-5-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 22) гидроксидом натрия, и продукт повторно осаждают из смеси этанола и диэтилового эфира, получая 0,09 r указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка.

ИК-спектр поглощения (Нуджол-Мулл)

-1 3

15 макс:,1550 см

Вычислено, 4: С 57,86, Н 4,86, N7,,10,, S 8,13е

С)9Нi NzOzSNa. 2HzO

Найдено, 4: С 57,49, Н 4,11, 2О N 6,89, S 8,01.

Пример 24. Иетиловый эфир

4,5,6,7-тетрагидро-2-1(3-пиридил)метил)тианафтен-5-карбоновой кислоты, A. Метиловый эфир 6,7-дигидро-2-((гидрокси)(3-пиридил)метил1тианафтен-5-карбоновой кислоты.

Добавляют 12 мл 153-ного (вес/

/объем) раствора бутиллития в гексане к раствору 2,1.7 мл 3-бромпиридина в .40 мл диэтилового эфира при -78 С в атмосфере азота и перемешивают в течение 30 мин. Туда же по каплям добавляют раствор 2,5 г метилового эфира 2-формил-6,7-дигидротианафтен-5-карбоновой кислоты в смеси 20 мл

З диэтилового эфира и 20 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь затем нагревают до комнатной температуры в течение 1 ч и выливают в водный раствор хлорида аммония. Затем его

4О экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют путем выпаривания при пониженном давлен2 и, 1

" Остаток подвергают очистке на хрома- 1 тографической колонке с силикагалем используя в качестве элюента этилацетат, Получают 1,61 r указанного соединения в виде светло-коричневого .

® маслянистого вещества.

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), 3, м,д;: 3,74 (ЗН, синглет), 5,95 (1Н, синглет); 6,67 (1Н, синглет).

Б. Метиловый эфир 4,5,6,7-тетрагидро-2-((3-пиридил)метил(тиенафтен-5-карбоновой кислоты.

Иетиловый эфир 6,7-дигидро-2-)"(гидрокси)(3-пиридил)метил тианаф15 1739848 16 сульфатом натрия, Затем раствор фильтруют и концентрируют путем выпарива- . ния при пониженном давлении, получая

0,12 r указанного соединения в виде маслянистого вещества, Спектр ЯИР (дейтерохлороформ), о, м,д;: 3,70 (3Н, синглет), 5,14 (2Н, синглет); 6,65 (1Н, синглет).

Л р и м е р 21, 6-(4,6,6,7-7етрагидро-2-1(1-имидааолил)метил)тианафтен)карбоноеап кислота, гидрохлорид, 1/4 гидрат.

Раствор 0,12 r метилового эфира

4,5,6,7-тетрагидро-2- ((1.-имидазолил)метил тианафтен-5-карбоновой кислоты (приготовлен .. no примеру 20) в 3 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 3 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха путем отгонки растворителя при пониженном давлении, Остаток подвергают перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфира, получая 0,09 г указанного соединения в виде бесцветных чешуйчатых крис о таллов, плавящихся при 213-215 С, Вычислено, 3: С 51 48; Н 5,15;

N 9,23; S 10,57, Cl 11,69.

С (qH (4NzOpS ÍC1 1/4HqO

Найдено, /: С 51,17, Н 5,16, N 9,09; S 10,40, Cl 11,82.

Пример 22, Иетиловый эфир

6,7-дигидро-2-(альфа(1-имидазолил)бен зил1тианафтен-5-карбоновой кислоты.

Раствор 1,22 мл тионилхлорида в

10 мл метиленхлорида добавляют к раствору 4,92 г имидазола в 20 мл метиленхлорида и, спустя 30 мин, по каплям добавляют туда раствор 11,67 г метилового эфира 2- ((гидрокси)(фенил)метил) тианафтен-4-карбоновой кислоты в 30 мл метиленхлорида s атмосфере азота, Через 10 мин реакционную смесь концентрируют и обрабатывают по примеру 18, Полученный остаток подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента этилацетат. Получают 1,26 г указанного соединения в виде светло-коричневого маслянистого вещества, ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), м.д,: 3,77 (3Н синглет); 6,64 и

6,70 (каждый 1Н, оба синглеты) .

Пример 23, Натриевая соль . 5-(6,7-дигидро"2-(альфа(1-имидазоа т

1739848 !8 тен-5-карбоновой кислоты (1,0 г,при- готовлен аналогично описанному на стадии Р.) восстанавливают каталитически в присутствии 2 г палладия (10 вес.r) на угле и 3,48 мл 1 н. раствора соляной кислоты в атмосфере водорода. Реакционную смесь затем обрабатывают по примеру 20, Продукт подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 1:2 (по объему) гексан-этилацетат, Получают 0,12 г указанного соединения в виде светло-коричневого маслянистого вещества, Спектр ЯИР (дейтерохлороформ), О, м.д.: 3,71 (3Н, синглет); 4,03 (2Н, синглет); 6,47 (1Н, синглет). п р и M е р 25. 5-(2- ((3-Пиридил)метил) -4,5,6,7-тетрагидротианафтен карбоновая кислота, гидрохлорид, 1/4 гидрат, Раствор 0,12 г метилового эфира

4,5,6,7-тетрагидро-2-((3-пиридил)метил)тианафтен-5-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 24А) в смеси 2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 2 мл ледяной уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 10 ч.

В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха, Полученный остаток подвергают перекристаллизации из,смеси этанола и диэтилового эфира,, получая 0,10 r указанного соединения в виде бесцветных иголок, плавящихся при 227-229 С, Вычислено, 3: С 57,32, Н 5,29;

N 4,46, S 10,20; Cl 11,28.

С1 Н(МО Я НС1 ° 1/4Н О

Найдено, Ф: С 57,70; Н 5,38;

N 4,23, S 10,03; Cl 11,50.

Пример 26, Метиловый эфир . 2-(2-(1-имидазолил)этил)-6,7-дигидротианафтен-5-карбоновой кислоты, Раствор 200 мг имидазола в 4 мл, диметилформамида по каплям добавляют к суспензии 70 мг гидрида натрия (в виде 553-ной (по весу) суспензии в минеральном масле) в 2 мл диметилформамида при комнатной температуре в атмосфере азота. Спустя 15 мин, (туда же по каплям добавляют раствор

0,19 r метилового эфира 2-(1-метан- сульфонилоксиэтил)-6,7-дигидротианафтен-5-карбоновой кислоты в 4 мл диметилформамида и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, В конце этого периода реакционную смесь выливают в воду со льдом и пере ешивают в течение 1 ч1 Затем смесь кстрагируют этилацетатом. Экстракт орошо промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют выпариванием при пониженном давлении, Образовавшийся остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь

10:1:1 этилацетат : этанол.: триэтиламин, Получают 90 мг указанного соединения в виде светло-коричневого

15 маслянистого вещества.

ЯИР-спектр (дейтерохлороформ), g, и, д,: 3,80 (3Н, синглет); 6,56 (1H синглет), Пример 27, Натриевая соль

5-(2-(2- (1-имидаа длил) атил(-б, 7 дигидротианафтен карбоновой кислоты, Используя методику по примеру 19, гидролизуют 30 мг метилового эфира

2-(2-(1-имидазолил)этил)-6,7-дигидротианафтен-5-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 26) гидроксидом натрия, и продукт подвергают перекристаллизации из смеси этанола и диэтило. вого эфира. Получают 20 мг указанного

3Q соединения в виде бесцветных иголок, плавящихся при 180-183 С (с разложением), Пример 28, 4,5,6,7-Тетрагидро-(2-(1-имидазоил)метил)-5-метоксикарбонилметилидентианафтен, Используя методику по примеру 18, получают 0,29 г указанного соединения в виде светло-коричневого маслянистого вещества из 1,24 г 4,5,6,7-тет4О рагидро-2-гидроксиметил-5-метоксикарбонилметилидентианафтена, Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), м,д.: 3, 71 (3Н, синглет); 5,16 .(2Н, синглет); 6,24 (1Н, синглет);

6,70 (1H, синглет), Пример 29, Натриевая соль (2-(1-имидазолил)метил (-5-карбоксиметилидентианафтена, Используя методику по примеру 19, гидО ролируют 0,29 г 4,5,6,7-тетрагидро-2-1(1-имидазоил)метигД-5-метоксикарбонилметилидентианафтена (приготовлен по примеру 28) гидроксидом натрия, и продукт подвергают перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового

55 эфира, Получают 0,20 г указанного соединения в виде светло-желтого порошка, плавящегося при 233-235 С (с о разложением), 30

19 173984

Пример 30. Метиловый эфир

2- (1-(l-имидазолил)-2,2-диметилпропил1-6,7-дигидротианафтен-5-карбоновой кислоты.

Используя методику по примеру 22, получают 0,95 г указанного соединения в виде светло-коричневого маслянистого вещества из 1,05 г метилового эфира 2-(2 2-диметил-1-гидроксипроУ

t0 пил)-6,7-дигидротианафтен-5-карбоновой кислоты, Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), 8, м.д,: 1>06 (9Н, синглет); 3,80 (3Н, синглет); 6,91 (1Н, синглет), \ I5

Пример 31, Натриевая соль

5-(6,7-дигидро-2-(1-(1-имидазолил)-2,2-диметилпропил) тианафтен) карбоновой кислоты, 3/2 гидрат.

Используя методику по примеру 19, гидролизуют 0,95 г метилового эфира

2- 11- (1-имидазолил) -2,2-диметилпропил)-6,7-дигидротианафтен-5-карбоновой кислоты, и продукт повторно осаждают из смеси метанола и диэтилового эфира. Получают 0,71 г указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка.

ИК-спектр поглощения (Нуджол-Мулл), 1620, 1560 см

Вычислено, .: С 55,88; Н 6,07;

N 7,67,. S 8,77.

С11Í <,NzOzSNa - 3/2Н О

Найдено, 3: С 55,56, Н 5,76;

N 7,24; S 8,62.

Пример 32. Метиловый эфир 35

6,7-дигидро-2-1(циклогексил)(1-имидазолил)метил1тианафтен-5-карбоновой кислоты.

Используя методику по примеру 22, получают 0,41 г указанного соедине- 40 ния в виде светло-коричневого маслянистого вещества из 1,42 г метилового эфира 6,7-дигидро-2- ((циклогексил)(гидрокси)метил)тианафтен-5-карбоновой кислоты (приготовлена по при- 45 меру 25), ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), 3, м.д,: 3,77 (3Н, синглет), Пример 33, Натриевая соль б-(6,7"дигидро-2-((циклогексип)(1- $0

-имидааолил)метил1тианафтен)карбоновой кислоты, 3/2 гидрат.

Используя методику по примеру 19, гидролизуют 0,41 r метилового эфира

6, /.-дигидро-2" ((циклогексил)(1-ими- у дазолил)метил тианафтен-5- карбоновой кислоты (получена по примеру 32), . и продукт повторно осаждают из смеси метанола и диэтилового эфира, Полу8 20 чают 0,25 r указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка.

ИК-спектр поглощения (Нуджол-Мулл), 1625, 1560 см

Вычислено,

cgqHz< NzozsNa ° 3/2н о

Найдено, : С 58,39; Н 6,19;

N 6,92ф S 8,31.

Пример 34, Метиловый эфир

4,5,6,7-тетрагидро-2-((циклогексил) (1-имидазолил)метил 1тианафтен-5-карбоновой кислоты (Используя методикупо примеру 22,получают 0,39 г указанного соединения в виде светло-коричневого маслянистого вещества из 0,52 гметилового эфира 4,5, 6,7-тетрагидро-2- ((циклогексил)(гидрокси)метил1тианафтенкарбоновои кис лоты (получен по примеру 24И, но при использовании в качестве исходного материала метилового эфира 2-формид-6,7-дигидротианафтен-5-карбоновой кислоты), ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), 3 м д 3 70 (3Н синглет) 6 63 (1Н, синглет), П Р и м е Р 35, 5-14,5,6,7-Тетрагидро-2- (циклогексил)(1-имидазолил)метил1тианафтен)карбоноваи кислота, гидрохлорид, гидрат.

; Используя методику по примеру 21, гидролизуют 0,38 r метилового эфира

4,5,6,7-тетрагидро-2- ((циклогексил) (1-имидазолил)метил)тианафтен-5-карбоновой кислоты, и продукт подвергают перекристаллизации из смеси метанола и диэтилового эфира. Получают

0,19 г указанного вещества, в виде бесцветных иголок, плавящихся при

202-204ОС.

Вычислено, Ф: С 57,20; Н 6,82;

N 7,02; S 8,05;.С1 8,89, С,1Н„Н,0,8 HC1 HzO

Найдено, Ж: С 56,77; Н 6,69;

N 7,45; S 8,25; Cl 9,10.

Пример 36, Метиловый эфир

5-(1-имидазолил)метил-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-2-карбоксилат, Раствор 0,35 r имидазола B 10 мл диметилформамида добавляют по каплям при комнатной .температуре к суспензии 0,12 r гидрида натрия (в виде суспензии в минеральном масле, 55 ввс.3) в 10 мл диметилформамида в атмосфере азота, Спустя 30 мин туда же по каплям добавляют раствор 0,78 г метилового эфира 5-ме

22

9848

30

21 173 тансульфонилоксиметип".4,5,6,7-тет" рагидротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлена по препаративному примеру 46) в 20 мл диметилформамида, и смеси дают провзаимодеиство5 вать в течение 2 ч при нагревании до 50 С, В конце этого периода реакционную смесь выливают в воду со льдом, содержащую 0,17 мл ледяной ук" сусной кислоты. Смесь после этого .подщелачивают до значения рН 8 путем добавления водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении, Образовавшийся остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, элюируемей смесью 20:1:1 (по объему) этилацетата, этанола и

1 триэтиламина. Получают 0,49 г указан.ного соединения в виде маслянистого вещества„

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), 3, м,д;: 3,85 (3H, синглет); 3,95 (2Н, дублет, J = 0,6 Гц); 6,85-7,6 (4Н, мультиплет), Пример 37, Гидрохлорид 2-(5-(1-имидазолил)метил-4,5,6,7-тетрагидротианафтен)карбоновой кислоты.

Растворяют 0,47 г метилового эфира

f5-(1-имидазолил)метил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 36) в смеси

5 мл ледяной уксусной кислоты и 5 мл концентрированной соляной кислоты, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, и образовавшийся остаток повторно осаждают из смеси изопропилового спирта и диэтилового эфира. Получают

0,47 г указанного вещества в виде бесцветного аморфного порошка °

ИК-спектр поглощения (KBr) рилакс

1680 см. .

Вычислено, Ф: С 52,26; Н .5,06, N 9 38; $ 10 73, Cl l1 87, С Н (0 0 S ° НС1

Найдено,

N 9,16; S t0,55; Cl 12,01.

Пример 38, Метиловый эфир

5-(1-имидазолил)метил-6,7-дигидротианафтен-2-карбоновой кислоты.

Используя методику по примеру 36, получают 0,39 r указанного соединения в виде маслянистого вещества из 0,63 г метилового эфира 5-метансульфонилоксиметил-6,7-дигидротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлен по препаративному примеру 34), Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), м.д.: 3,88 (3Н, синглет); 4,63 (2Н, синглет); 6,5-7,6 (5Н, мультиплет).

Пример 39, 2- f5-(1-Имидазо" лил) метил-б, 7-дигидротианафтен) карбоновая кислота, гидрохлорид.

Используя методику по примеру 37, получают 0,27 г укаэанного вещества в виде бесцветного аморфного порошка из 0,3| г метилового эфира 5-(1-имидазолил)метил-6,7-дигидротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 38), ИК-спектр поглощения (KBr), », „

1690 см, Вычислено, : С 52,61; Н 4,42, N 9,44, S 10,80; Cl 11,95.

С „ Н т И 0 $ НС1

Найдено, б: С 52,77; Н 4,44;

N 9,20, $11ь03 Cl 12,01 °

Пример 40. Метиловый эфир

6-(1-имидазолил)"метил-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-2-карбоновой кислоты.

Используя методику по примеру 36, получают 0,87 г. указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка из 1,00 г метилового эфира 6-метансульфонилоксиметил-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлена по примеру 3с ), ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), м.д.: 3,83 (ЗН, синглет); 3,96 (2Н, дублет, J = 6,0 Гц); 6,9-7,6 . (4Н, мультиплет).

Пример 41, 2-$6-(1"Имидазолил)метил-4,5,6,7-тетрагидротианафтен карбоновая кислота, гидрохлорид.

Используя методику по примеру 37 получают 0,51 r указанного вещества в виде бесцветного аморфного порошка из 0,74 г метилового эфира 6-(1-имидазолил)метил-4,5,6, 7-тетрагидротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 40), ИК-спектр поглощения (KBr),)®цкс

1685 см

Вычислено, 3: С 52,26, Н 5,06;

N 9,38; S 10,73; Cl 11,87е

С(Н N O S НС1

Найдено, /: С 52,03; Н 4,99, N 9,53, $ 10,71; Cl 11,72.

173

Пример 42. Метиловый эфир

6-(1-имидазолил)метил-4,5-дигидротианафтен-2-карбоновой кислоты, Используя методику по примеру 36, получают 0,29 r указанного соединения в виде. бесцветного аморфного порошка из 0,35r метимового эфира б-метансульфонилоксиметил-4°, 5-дигидротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлена по препаративному примеру 42), Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), м.д.: 3,84 (3Н, синглет); 4,68 (2Н, синглет); 6,5-7,6 (4Н, мультиплет), Пример 43. Гидрохлорид 2-(6-

-(1-имидазолил)метил-4,5-дигидротианафтен) карбоновой кислоты.

Используя методику по примеру 37, получают 0,23 г указанного вещества в виде бесцветного аморфного порошка из 0,29 г метилового эфира 6-(1-имидазолил)метил-4,5-дигидротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 42), ИК-спектр поглощения (KBr), g « .

1690 см

Вычислено, 3: С 52,61; Н 4,42;

N 9,44; S 10,80; Cl 11,95.

C)) H)gN O@S НС1

Найдено, : С 52,40; Н 4,32;

N 9,60; S 10,59, Cl 11,88, Пример 44, Метиловый эфир

5-(2-(1-имидазолил)этил -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-2-карбоновой кислоты, Используя методику по примеру 36, получают 1,28 r указанного.соеди" нения в виде маслянистого вещества из 1,50 r метилового эфира 5-метансульфонилоксиметил-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлен по препаративному примеру 30) .

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), м.д.: 3,90 (3Н, синглет), 4,05 (2Н, триплет, J = 6,5 Гц); 6,9-7,6 (4Н, мультиплет), Пример 45, 2-f5-(2-(1-Имидазолил)этил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен карбоновая кислота, гидрохлорид, Используя методику по примеру 37, получают 0,27 r указанного соединения в виде бесцветного аморфного порошка из 1,00 г метилового эфира 5-(2-(l-ииидазолил)этил)-4,5,6,7-твтрагидротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 44), 9848 24

NK-спектр поглощения (KBr), „

1690 см

Вычислено, Ф: С 53,76; Н 5,48;

N 8,96, S 10,25; Cl 11,33.

С 14Н (g Ng O S HCl

Найдено, 3: С 53,70; Н 5,51;

N 9 13; $10 39, Cl 11,27.

Пример 46, Натрий-2-(1-{110 -имидазолил)(2,4,-дихлорфенил)метил 1-4,5-дигидротианафтен-б-карбокеилат.

К раствору 20,0 г метил-2- ((2,4-дихлорфенил)(окси)метил1-4,5-дигид ротианафтен-б-карбоксилата, растворенного в смеси 200 мл дихлорметана и 4,3 мл пиридина, добавляют по каплям раствор 11,6 мл тионилхлорида в

60 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в

Ю течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливают в водный охлажденный раствор, насыщенный бикарбонатом натрия, Водный слой экстрагируют этилацетатом, Экстрак25 ты промывают водным раствором, насы-. щенным карбонатом натрия, и соляной раствор сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют до получения 21,2 г желаемого эфира.

Неочищенный сироп, полученный аналогично описанному, растворяли в 60мл диметилформамида. Раствор добавляли по каплям к имидазолу натрия, который готовили из 2,38 г гидрида натрия (суспензия в масле) и 4,42 г имида, З зола в 210 мл диметилформамида в атмосфере азота, Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение

30 мин, После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом, Экстракты промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и удаляли растворитель, Получающийся остаток очищагч на б хроматографической колонке через си". ликагель (элюировали смесью 50:1:1. этилацетата, этанола и триэтиламина), получая 14,0 мг метил-2- (1-имидазоЪил)(2,4-дихлорфенил)метил) -4,5-ди59 гидротианафтен-б-карбоксилата.

Эфир (14. r), полученный аналогично описанному, гидролизовали гидроксидом натрия в водном этаноле, После того, как этанол был удален под поник женным давлением, водный слой промывали эфиром и концентрировали до получения твердого материала, который растворяли в этаноле и переосаждали добавлением эфира до получения! 739848

6,5 г названного соединения как бесцветного аморфного вещества.

Пример 47. Натрий-2- ((1-имидазолил)(4-метоксифенил)метил -4,5-дигидронафтен-б-карбоксилат.

К раствору 18,5 г метил-2-((4-метоксифенил)(окси) метил -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилату, растворенному в смеси 200 мл дихлорметана и

4,2 мл пиридина, добавляли по каплям раствор 11,5 мл тионилхлорида в 60 мл .дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение

2 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливали в охлажденный водный раствор, насыщенный бикарбонатом натрия, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали последовательно водным раствором, насыщенным карбонатом натрия, и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом нат" рия и концентрировали до получения

16,5 г сиропа.

Неочищенный сироп, приготовленный как указано выше, растворяли в 60 мл диметилформамида. Раствор добавляли по каплям к раствору натрий имидазола, который получали из 2,38 г гидрида натрия, суспендированного в масле, и имидазола 4,42 г в 210 мл диметилформамида в атмосфере азота, Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду и водный слой экстрагировали этилацетатом, Экстракты промывали последовательно насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и ке нцентрировали, Получающийся осадок очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюировали смесью

50:1:1 этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 11,8 г метил-2-1(1-имидазолил)(4-метоксифенил)метил) -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилата.

Эфир (11,8 г), приготовленный как указано выше, гидролизуют раствором гидроксида натрия в водном этаноле. После завершения реакции из ре акционной смеси удаляли этанол, водный слой промывали эфиром и концент-; рировали до получения твердого вещества, которое растворяли в этаноле ) и переосаждали, добавляя эфир до получения 4,8 r названного соединения как бесцветного аморфного вещества.

?6

Пример 48. Натрий-2- ((1-имидазолил)(2,4,6-триметилфенил)метил -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат.

К раствору 19,5 г метил-2- ((окси) (2,4,6-триметилфенил)метил)-4,5-дигид ротианафтен-б-карбоксилата, растворенного в смеси 300 мл дихлорметана и 4,2 мл пиридина, добавляли по каплям раствор 11,5 мл тионилхлорида в

60 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, После завершения реакции реакционную смесь выливали в холодный водный раствор, насыщенный бикарбонатом натрия, и водный слой экстрагировали этилацетатом, Экстракты промывали последовательно водным раствором, насыщенным карбона2О том натрия, и насыщенным соляным раствором, "сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали до получения 18,0 г хлоропроизводного в виде сиропа.

Получающийся В результате неочи щенный сироп, приготовленный как указано выше, растворяют в 40 мл диметилформамида. Раствор добавляют пЬ каплям к раствору натрия имидазола, который получают из 2,38 г гидрида натрия, суспендированного в масле, и 4,42 г имидазола в 210 мл диметилформамида в атмосфере азота. .Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, После заЗЗ вершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду и водный слой экстрагируют этилацетатом, Экстракты промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом

"О натрия и концентрировали, Остаток очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюировали смесью 50:1:1 этилацетата, этанола и триэтиламина) с последующей рекрис4 таллизацией из смеси эфира и гексана до получения 12,9 г метил-2- Р1-имидазолил)(2,4,б-триметилфенил) метил -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилата.

Получающийся эфир (12,9 r), приготовленный как указано выше, гидролизовали гидроксидом натрия в водном этаноле, После завершения реакции из реакционной смеси удаляли этанол и

55 водный слой промывали эфиром и концентрировали до образования твердого вещества, которое растворяли в этаноле и переосаждали добавлением эфира до получения 9,1 г названного веще27 173 ства в виде аморфного твердого вещества, Пример 49, Метил-2- (1-имидазолил)(К-нафтил)метил 1-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 2,0 г метил-2-$(0(."нафтил)(окси)метил, -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилата, растворенного в смеси 30 мл дихлорметана и 0 5 мл пиридина, добавляли по каплям раствор 1,2 мл тионилхлорида в 10 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.

После завершения реакции выливали в холодный водный раствор, насыщенный бикарбонатом натрия, Водный слой экстрагировали этилацетатом, Экстракты промывали последовательно водным раст вором, насыщенным карбонатом натрия, и насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали до получения 2,1 г хлоропроизводного соединения в виде сиропа, Неочищенный сироп, приготовленный как описано выше, растворяли в 10 мл диметилформамида, Этот раствор добавляли по каплям к раствору натриевой соли имидазола, которую получают из

0,25 г гидрида натрия, суспендированного в масле, и 0,45 г имидазола в

20 мл диметилформамида в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду и водный слой экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают после" довательно насыщенным соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Получающийся в результате остаток очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюировали смесью 50:1:1 этилацетата, этанола и триэтиламина) с последующей рекристаллизацией из смеси эфира и гексана до получения 1,5 r метил-2- Р-1-имидазолил-р -нафтил)метил )-4,5-дигидронафтен-б-карбок силата.

9848

Эфир,(1,3 г), приготовленный как указано выше, гидролизоввли гидроксидом в .водном этаноле, После из реакционной,смеси удаляли этанол; водныйслой промывали эфиром и удаляли растворитель до получения твердого вещества, которое растворяли в этаноле

?Я и переосаждали, добавляя эфир, до по лучения 0,8 г названного соединения.

Пример 50. Натрий-2-((1-имидазолил)(2-фторфенил)метил1-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 18,5 г метил-2-1(хлор) (2-фторфенил)метил)-4,5,6,7-,тетрагидротианафтен-6-карбоксилата в 40 мл ди10 метилформамида добавляли по каплям раствор натриевой соли имидазола, который получали из 2,38 г гидрида натрия, суспендированного в масле,. и 4,42 г имидазола.в 210 мл диметилформамида в атмосфере азота Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин ° После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду и водный слой экстрагировали этилацетатом, Экстракты последовательно промывали насыщенным соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали, Получившийся остаток очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюировали 50:1:1 смесью этилацетата „ этанола и триэтиламина) с последующей рекристаллизацией из смеси эфира и гексана до получения 11,8 r метил-2-1(1-имидазолил) (2-фторфенил)метил 4,5,6, 7-тетрагидронафтен-б-карбоксилата.

Эфир (11 г), приготовленный как указано выше, гидролизовали гидроксидом натрия в водном спирте. После

35 реакционную смесь освобождали от этанола, водный слой промывали эфиром и удаляли растворитель до получения твердого вещества, которое растворяли в метаноле и переосажда46 ли добавлением эфира до получения

7,5 r названного соединения в виде аморфного твердого вещества.

Пример 51. Натрий-2-j(1-имидазолил)(2-метилфенил)метил -4,5.

45 6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат.

К раствору 19,0 г метил-2-((хлор) (2-метилфенил)метил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилата, раство Я ренному в 40 мл диметилформамида, добавляют по каплям раствор натриевой .соли имидаэола, который получают из 2,38 r гидрида натрия, суспендированного в масле, и 4,42 r имида55 зола-в 210 мл диметилформамида в атмосфере азота. Смесь .перемешивают в течение 30 мин при комнатной тем,пературе. После завершения реакции

-1реакционная смесь выливается в ледя9848 30

29 173 ную воду и водный слой экстрагируют этилацетатом. Экстракты последовательно промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полу- ченный остаток очищали на хроматографической колонке через силикагел, (элюировали 50:1:1 смесью этилацета . та, этанола и триэтиламина) с после. дующей рекристаллизацией из смеси эфира и гексана до получения 17,3 г метил-2-((1-имидазолил)(2-метилфенил)метил -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилата.

Эфир, приготовленный как указано выше, гидролизовали гидроксидом натрия в водном этаноле. Затем реакционную смесь освобождали от этанола под пониженным давлением, водный слой промывали эфиром и концентрировали до получения твердого вещества, которое растворяли в метаноле и переосаждали добавлением эфира до образования 12,3 г названного соединения в виде аморфного твердого вещества.

Пример 52. Метил-2-(1-оксоэтил) -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат.

К суспензии 17,0 г хлористого алюминия в 80 мл дихлорметана добавляют по каплям раствор 12,4 r метил-4 5-дигидротианафтен-б-карбоксилата

) о в 50 мл дихлорметана при - 10 С в атмосфере азота. После десяти минут раствор 6,8 мл ацетилхлорида в 30 мл дихлорметана добавляют по каплям к .этой смеси на протяжении 1 ч, После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую

10 мл концентрированной соляной кислоты, с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Смесь экстрагируют дихлорметаном и экстракт концентрируют. Получающийся в результате остаток очищают на хроматографической колонке через силикагель (элюируют смесью гексана и этилацетата) до образования 14,1 r названного соединения в виде масла, ll р и м е р 53. Метил-2-(1-оксиэтил)-4,5"дигидротианафтен-б-карбоксилат.

К раствору 14,1 г метил-2-(оксоэтил) -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилата, приготовленного по примеру

52, растворенного в смеси f50 мл метанола и 150 мл тетрагидрофурана, добавляли 2,26 r боргидрида натрия при 3 С. Смесь перемешивали в течение 30 мин. После завершения реакции добавляли избыток сухого льда к реакционной смеси-с последующим концентрированием. Получающийся в резуль1 тате остаток растворяли в этилацетате и экстракты сушили насыщенным соляным раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения 14,2 r названного вещества в виде масла.

Пример 54. Метил 2" 1-(1- .-имидазолил)этил) -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат.

К раствору 13,1г имидазолв и 90 мг

4-диметиламинопиридина, растворен" ных в 250 мл дихлорметана, добавляют по каплям раствор 3,25 мл тионилхлорида в 40 мл дихлорметана при комнатной температуре, Затем смесь встряхивают в течение 30 мин, раствор

3,54 r спирта, приготовленного в примере 53, растворяют в 40 мл дихлорметана> добавляют по каплям к ней с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи, Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением и образующийся остаток растворяют в этилацетате. Раствор последовательно промывают водным раствором, насыщенным бикарбонатом натрия, сушат над безводным сульфатом и концентрируют, Остаток очищают на хроматографической колонке через силикагель (элюируют 50:1:1 смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 3,08 г названного соединения в виде масла, Пример 55, Метил-2-(2-хлор- .

-1-оксобутил)-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, К суспензии 4,09 г хлористого алюминия в 20 мл дихлорметана добавляют по каплям раствор 2,98 г 4,5-дигидротианафтен-6-карбоксилата B 20 мл дихлорметана при -1О С в атмосфере азота. Через 10 мин раствор ;.. 3,24 г

2-хлорбутирилхлорида в 20 мл дихлорметана добавляют по каплям к этой смеси на протяжении 1 ч, После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду, содержащую 5 мл концентрированной соляной кислоты, с последующим перемешиванием в течение 30 мин, После экстракции дихлорметаном экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали, Получающийся в результате остаток очищали на хроматографической колонке через силикагель

1739 (элюировали смесью гексана и этилацетата) до получения 4,27 г названного соединения в виде масла.

Пример 56, Иетил-2-P-(i†.имидазолил)-1-оксобутил 1-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, К суспензии 0,66 г гидрида натрия (553-ная суспензия в масле) в 10 мл диметилформамида добавляют по каплям раствор 1,U/ г имидазола в 5 мл диметилформамида при комнатной температуре в атмосфере азота. Через

30 мин раствор 4,08 r хлорного соединения, приготовленного по примеру

55, в 5 мл диметилформамида добавляют по каплям к вышеуказанной смеси с

6 последующим перемешиванием при 40 С в течение 5 ч, После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают тщательно. насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют.

Остаток очищают на хроматографической колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 3, 15 г названного соединения в виде масла.

Пример 57, Метил-2- (1-окси-2-(1-имидазолил)бутил) -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат.

К раствору 2,94 r кетона, приготовленного по примерам 8-2, раство" ренного в 30 мл 903-ного водного тет рагидрофурана, добавляют 0,34 r боргидрида натрия при 3 С, Смесь перемешивают в течение 30 мин, После за" вершения реакции добавляют избыток сухого льда к реакционной смеси с по" следующим концентрированием. Получающийся в результате остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 2,94 r названного соединения в виде масла.

П р-и м е р 58, Иетил-2-f2-(1-ими" дазолил)бутил)-4,5-дигидронафтен-6-карбоксилат, l

К раствору 1,03 r спирта, приготовленного по примеру 57, растворенного в тетрагидрофуране, добавляют

- О, 14 г гидрида натрия (553-ная суспензия в масле). Смесь перемешивают при 50 С в течение 1 ч. Затеи охлаж0 дают до комнатной температуры, последовательно добавляют к смеси 0,37 мл сероуглерода и 0,39 мл иодистого ме32 тила с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин, После завершения реакции смесь выливают в ледяную воду и экстгагируют этилацетатом, Экстракты промывают насыщенным соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют до получения 1>29 r метил-2- 2-(1-имидазолил)-1-метилтиотиокарбонилоксибутил)-425 дигидротиа- . нафтен-6-карбоксилата в виде масла, Затем 1,29 r ксантогената, приготовленного аналогично описанному, растворяют в смеси толуола и тетрагидрофурана по 20 мл каждого, к этому раствору добавляют 1,64 мл трибутилолова гидрида в присутствии каталитических количеств р(,о -азобисизобуI

Я тиронитрила, Смесь кипятили в течение ночи в атмосфере азота, После завершения реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток растворяли в аце2д тонитриле, Раствор тщательно промыва-; ли н-гептаном с последующим концентрированием, Остаток очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 0,82 r желаемого продукта в виде масла.

Пример 59. Натрий-2-(2-(1-имидазолил)бутил)-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, ® К раствору 0,75 r эфира, приготовленного по примеру 5Е, растворенного в 15 мл метанола, добавляли 4,8 мл

0,5 ва NaOH раствора, Смесь перемешивали при 40 С в течение 6 ч, Реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением с последующим растворением в воде и промывкой эфиром, Водный слой концентрировали под пониженным давлением и добавляли, к остатку метанол и ацетон до осаж-. дения 0,61 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твер:дого вещества, .

Пример 60. Метил-2-((2-(1$© -имидазолил-1-бутениюЦ-4,5-дигидротианафтен-6"карбоксилат.

Раствор 1,80 r спирта, приготовленного по примеру 8-3,и 1,18 г моногидрата п-толуолсульфокислоты, рву створенной в 200 мл толуола, кипятили с обратным холодильником при азеотропных условиях в течение 2 ч, После завершения реакции реакционную . смесь концентрировали под уменьшенным

1739848 34 давлением и остаток растворяли в этилацетате. Раствор последовательно промывали водным раствором, насыщенным бикарбонатом натрия, и насыщенным соляным раствором, органический слой сушили .над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток хроматографировали через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 1,07 r названного соединения в виде масла.

Пример 61. Натрий-2- 2-(1-имидазолил-1-бутенил} -4,5-дигидротианафтен-б,-карбоксилат.

Смесь 1,00 г эфира, приготовленного попримеру 60, 20 мл этанола и

3 мл 1 í. NaOH водного раствора перемешивали при 40 С в течение 5 ч.

После реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением и растворяли в воде с последующей сушкой эфиром. Водный слой концентрировали под уменьшенным давлением и метанол и эфир добавляли к этому остатку до осаждения 0,81 .r названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тега.

Пример 62, Метил-2-(1- 1-окси-1- (1-имидазолил) метил) бутил)-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 5,30 r метил-2-j2-(1-имидазалил-1-оксоэтил)) -4,5-дигидротианафтен-6-карбоксилата в тетрагидрофуране (150 мл) добавляют по каплям 20 мл f M тетрагидрофуранового раствора и-пропилмагниябромида .при -200 С на протяжении 30 мин в атмосфере азота„ После перемешивания смеси при 0 С в течение 1 ч к ней добавляют водный раствор, насыщенный хлористым алюминием, чтобы остановить реакцию, Затем нерастворимый материал отфильтровывают, фильтрат концентрируют под уменьшенным давлением, Остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 4,39 г названного соединения в виде масла, Пример 63. Метил-2- 1 L(1"

-ииидаеолил)иетил1бутил -4,о-дигиддонафтен-6-карбоксилат.

К раствору 2,00 г спирта, приго- товленного по примеру 62, растворенному в 20 мл тетрагидрофурана лоАцетонитрильный слой концентрируют под уменьшенным давлением и остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получе- . - ния 1,13 г названного соединения в виде масла, fl р и и е р 64, Натрий-2- (1$(1— имидазолил) метил) бутил -4, 5-ди гидротианафтен-б-карбоксилат.

К раствору 0,94 г эфира, приготов35

4О ленного по примеру 63, растворенного в 10 мл метанола, добавляют 2,80 мл

1 н. NaOH водного раствора, Смесь перемешивают при 40 С в течение 5 ч.

После концентрирования ее под уменьшенным давлением остаток растворяют в воде с последующей промывкой диэтиловым эфиром, Водный слой концентрируют под уменьшеннйм давлением и добавляют этанол и эфир, чтобы осадить 0,77 г названного соединения в виде бесцветного аморфного вещества, 55 Пример 65, Метил-2-ff-этил-f"îêñè-3-(1-имидазолил)пропил "4,5-.

-дигидротианафтен-б-карбоксилат.

К раствору 4,16 г метил-2-(3-(1-имидазолил) -1-оксопропил1-4,5-ди" бавляют 0,30 г гидрида натрия (55%ная суспензия в масле) при 3 С, Смесь перемешивают при 60 С в течение 1 ч.

Ратем охлаждают до комнатной температуры, дооавляют последовательно /

0,69 мл сероуглерода и 0,72 мл иодистого метила к реакционной смеси с последующим перемешиванием,при комнатной температуре в течение

30 мин. После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду с последующей экстракцией этилацетатом, Экстракты промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до получения 2,48 г 2-tf-(1-имидазолил) метил-1-метилтиокарбоксилокси1-бутил-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилата

;д в виде масла. К раствору 2,48 r ксантогената, приготовленного как указано выше, растворенного в смеси толуола и тетрагидрофурана по 25 мл каждого, добавляют 3,I мл трибутил2д оловогидрида в присутствии каталитического количества К,(k -азобисизобу( тиронитрила в атмосфере азота. Затем смесь кипятят в течение 5 ч, концентрируют под уменьшенным давлением, Остаток растворяют в ацетонитриле и раствор тщательно сушат н-гексаном.

35 173 гидротианафтен-б-карбоксилата, раст- -: воренного в тетрагидрофуране (150 мл), добавляют по каплям 16 мл 1 M тетрагмдрофуранового раствора этилмагний» бромида при -20 С в течение 30 мин в атмосфере азота, Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при . 0 С, добавляют к ней йвсыщенный вод- ный раствор хлористого алюминия для того, чтобы остановить реакцию. Затем нерастворимые материалы отфильтровывают, фильтрат концентрируют под.. уменьшенным:давлением и остаток растворяют в этилацетате, Раствор промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 3,62 r названного соединения в виде масла, Пример 66, Метил-2- 1-этил-3-(1-имидазолил)пропил -4,5-дигидро" тианафтен-б-карбоксилат, К раствору 1,93 r спирта, приготовленного по примеру 65, растворенного в 20 мл тетрагидрофурана, добавляли 0,27 г гидрида натрия (553ная суспензия в масле), Смесь перемешивали при 60 С в течение 1 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры, последовательно добавляли

0,67 мл сероуглерода и 0,35 мл иодистого метила к реакционной смеси с последующим перемешиванием при комнаткой температуре в течение 30 мин.

После завершения реакции реакцион" ную смесь выливали в ледяную воду с последующей экстракцией этилацетатом, Экстракты промывали насыщенным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения 2,39 г 2-(1-этил-3-(1-имидазолил)-1-метилтиотиокарбонилоксипропил) -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилата в виде масла, К раствору 2,39 г ксантогената, приготовленного как указано выше, растворенному в смеси толуола и тетрагидрофурана по 25 мл каждого, добавляли раствор 2,95 мл трибутилоловогидрида в присутствии

1 каталитического количества eC,Q-"азобисизобутиронитрила -s атмосфере азота, Затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч и концентрировали. Остаток растворяли в ацетонитриле и раствор тщательно промывали и-гексаном с последующей концентрацией под пони9848 36 женйым давлением, Остаток хроматографировали на колонке через сили- . кагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения

1,63 г названного соединения в виде масла.

Пример 67, Натрий-2- 1-этил

3-(1-имидазолил)пропил -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, 1

K раствору 1,45 г эфира, приготовленного по примеру 66, растворенного в 15 мл метанола, добавляют 4,25 мл

1 н, NaOEE водного раствора, Смесь перемешивают при 40 С в течение 6 ч с последующим концентрированием при пониженном давлении, Остаток растворяют в воде и раствор промывают диэтиловым эфирам, Водный слой концентрируют при пониженном давлении и добавляют к остатку этанол и эфир для того, чтобы переосадить 1,03 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела.

Пример 68, Метил-2-1 2-(1-имидазолил)-1-пропилвинилен -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, Раствор 2,10 г спирта, приготовленного по примеру 62, v. 11,22 г мо30 ногидрата п-толуолсульфокислоты, растворенной в 200 мл толуола, кипятили с обратным холодильником при азе . отропных условиях при перемешивании в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концент" рировали под уменьшенным давлением.

Остаток растворяли в этилацетате и раствор последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбо,ш ната натрия и насыщенным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 1,03 г названного соединения в виде масла, Пример 69, Натрий-2- ((1-имидазолил}-1-пропилвинилен1-4,5-дигид ротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 0,83 г эфира, приготовленного по примеру 68, добавляли

10 мл метанола и 2,49 мл 1 н, NaOEI водного раствора и перемешивали при

40 С в течение 25 ч, Реакционную смесь концентрировали под уменьшен". ным давлением с последующим растворением в воде, Водный раствор про-. мывали эфиром и концентрировали под

37 173 уменьшенным давлением. К остатку добавляли метанол и эфир, чтобы пе" реосадить 0,59 r названного соединения в виде бесцветного аморфнбго вещества.

Пример 70, Метил-2-!1"окси-2-(1-имидазолил)-1-фенилэтил)-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат.

К раствору 5,90 г метил-2-! 2-(1-имидазолил)-1-оксоэтил)-4,5-дигидротианафтен-6-карбоксилата в тетрагидрофуране (t80 мл) по каплям добавляли 23 мл 1 М тетрагидрофуранового раствора фенилмагнийхлорида при -20 С в течение 30 мин в атмосфере азота, После перемешивания при О С в течео ние ч к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлористого алюминия, для того чтобы остановить реакцию, Затем нерастворимые материалы отфильтровывали, фильтрат концентрировали под уменьшенным давлением и остаток растворяли в этилацетате, Раствор промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 5,56 г названно" го соединения в виде масла„

Пример 71, Метил-2- (2-(1-имидазолил)-1-фенилэтил) -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат.

К раствору 2,03 г спирта, приготовленного по примеру 70, растворен.ного в 20 мл тетрагидрофурана, добавляли 0,26 г гидрида натрия (553ная суспензия в масле) при 3 C. Смесь о перемешивали при 60 С в течение 1 ч, После охлаждения до комнатной температуры в смесь последовательно добавляли 0,64 мл сероуглерода и

0,33 мл иодистого метила, Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, После завершения реакции смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом, Экстракты промывали насыщенным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения 2,43 r 2- (2-(1-имидазолил)-1-ме" тил-тиакарбонилокси-1-. фенилэтил1-4,5 дигидротианафтен-б-карбоксилата в виде масла, Затем 2,43 г ксантогената, приготовленного как указано выше, растворяют в смеси толуола и тетрагидрофурана по 25 мл каждого, добавляют, 2,78 мл трибутилоловогидрида к раст9848

Ю вору в присутствии каталитического

fколичества oC>GC -азобисизобутиронитри

1а .в атмосфере азота, Затем смесь кипятили в течение 6 ч, концентрировали под уменьшенным давлением„ Остаток растворяли в ацетонитриле и раствор тщательно промывали н-гексаном.

Ацетонитрильный слой концентрировали под уменьшенным давлением до получе" ния остатка, который, хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до образования

1,17 г названного соединения в виде масла, Пример 72, Натрий-2-!2-(1-имидазолил)-1-фенилэтил) -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат.

К раствору 0,94 r эфира, приготовленного по примеру 71, растворенного в 10 мл метанола, добавляют

2,50 мл 1 í, Na0H водного раствора и перемешивают при 45 С в течение

5 ч, Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и остаток растворяли в воде с последующей промывкой диэтиловым эфиром, Водный слей концентрировали под уменьшенным давлением, Этанол и эфир добавляли к остатку, чтобы переосадить

0,79 г названного соединения в виде бесцветного аморфного вещества, Пример 73. Метил-2-!2-(1-имидазолил)-1-фенилвинилен)-4,5"

-дигидротианафтен-б-карбоксилат.

Раствор 1,93 r спирта, приготовленного по примеру 70, и 1,06 г моногидрата п-толуолсульфокислоты, растворенные в 200 мл толуола, кипятят при азеотропных условиях B течение

2 ч„ После завершения реакции реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением до получения остатка> который pacтворяют в этилацетате, Раствор промывают последовательно водным раствором, насыщенным бикарбонатом натрия, и насыщенным соляным раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют, Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения

1,00 г названного соединения в виде масла, Пример 74, Натрий-2-j2-(1—

-имидазолил)-1-фенилвинилен!-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, 39

173984

К 0,89 r эфира, приготовленного по примеру 73, добавляют 10 мл метанола и 2,35 мл 1н. NaOH водного раствора. ?атем смесь перемешивают при 40 С в течение 5 ч с поо 5 следующей концентрацией, остаток растворяли в воде и раствор промывали эфиром. Водный слой концентрировали под уменьшенным давлением и к остатку добавляли метанол и эфир, для того чтобы переосадить 0,51 r названного соединения в виде бесцветного аморфного вещества, Пример 75. Метил-2- Г1-окси-21э

-(1-имидазолил)-1-(3-хлорфенил)этил3-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 3,51 r метил-2-(2-(1-имидазолил)-1-оксоэтил -4,5-дигидротианафтен-6-карбоксилата в тетрагидро- 2О фуране (100 мл) добавляют по каплям

14 мл и 1 M тетрагидрофуранового раствора 3-хлорфенилмагнийбромида при

-20 С на протяжении 30 мин в атмосфере азота, После перемешивания при

0 С в течение 1 ч добавляют насыо щенный водный раствор хлористого алюминия к реакционной смеси, для того чтобы остановить реакцию, Нерастворимые материалы отфильтровывают, и фильтрат концентрируют под уменьшенным давлением, Остаток растворяют в этилацетате и раствор про". мывают насыщенным соляным раствором, . сушат над сульфатом натрия и концентрируют, Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 4,53 r с., названного соединения в виде масла.

Пример 76, Метил-2;Р-(1- 46

-имидазолил) Ф-(3-хлорфенил)этил (-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 2 04 r спирта, приготовленного по примеру 75, растворенному .s 20 мл тетрагидрофурана, добав" 45 ляют 0,24 г гидрида натрия (554-ная суспензия в масле).при 3 С..Смесь . о перемешивают при 60 С в течение 1 ч, о

Затем охлаждают до комнатной температуры, последовательно добавляют Щ

0,59 r сероуглерода и 0,61 мл иодистого метила к реакционной смеси g последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин.

После завершения реакции реакцион- у .ную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом, Экстракты промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом нат8 40 рия и концентрируют до получения

2,38 г метил-2- (2-(1-имидазолил)-м тилтиотиокарбонилокси-1-(3-хлор- фенил)этил -4,5-дигидротианзфтен-6-карбоксилата в виде масла. К раствору 2,38 г ксантогената, приготовленного выше, растворенного в смеси толуола и тетрагидрофурана по

25 мл каждого, добавляли 2,65 мл трибутилоловогидрида в присутствии каталитического количества g,g -азоI бисизобутиронитрила в атмосфере азо.та, Смесь кипятят в течение 5 ч и концентрируют под уменьшенным давлением, Остаток растворяют в ацетонитриле и раствор тщательно промывают н-гексаном с последующим испарением ацетонитрила, Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этано" ла и триэтиламина) до получения 1,72 r названного соединения в виде масла, П р и и е р 77. Натрий-2-I 2-(1-имидазолил)- 1-(3-хлорфенил)этил)-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 1,65 r эфира, приготовленного по примеру 76, растворенного в. 15 мл метанола, добавляют 1 н, Na0H водного раствора в количестве о

4,00 мл, Смесь перемешивают при 40 С в течение 26 ч, Затем реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением, остаток растворяют в воде и раствор промывают диэтиловым эфиром. Водный слой концентрировали снова под уменьшенным давлением и добавляли этанол и эфир к остатку,для того чтобы переосадить 1,01 г названно, .» соединения в виде бесцветного аморфного вещества, Пример 78, Метил-2-(2-(1«имидазолил)-1-(3-хлорфенил)винилен)

" .".,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, Раствор 2,00 г .спирта, приготовленного по примеру 75, и 1,01 г мо- . ногидрата п-толуолсульфокислоты, ра" створенные в 200 мл толуола, кипятили при азеотропных условиях в течение 2 ч, После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при уменьшенном давлении и остаток растворяли в этилацетате. Раствор последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоиата натрия и насыщенным соляным раствором.

Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали, Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью

41 17 этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 0,92 г названного соединения в виде масла.

Пример 79, Натрий-2- 2-(1-имидазолил)-1-(3-хлорфенил)винилен(-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 0,80 r эфира, приготовленного по примеру 78, растворенного в 8 мл метанола, добавляют

1,98 мл 1 í. NaOH водного раствора о и перемешивают при AO С в течение

5 ч. Затем реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением, остаток растворяют в воде и раствор промывают эфиром, Водный слой концентрируют снова под уменьшенным дав-. лением и к остатку добавляют метанол, для того чтобы переосадить 0,43 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

Пример SO, Метил-2-(2-(1-имидазол)-1-оксо-2-фенилэтил) -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 8,93 г метил-2-(2-хлор"l-0êñî-2-фенилэтил) -4,5-дигидротианафтен-6-карбоксилата и 3,51 г имидазола, растворенных в 10 мл метанола, добавляют 4,33 г бикарбоната натрия и эту смесь кипятят в течение 5 ч, После завершения реакции смесь концентрируют под уменьшенным давлением и остаток растворяют в этилацетате.

Раствор тщательно промывают насыщенным соляным раствором, Органический слой сушат над сульфатом натрия и остаток хроматографируют на колонке . через силикагель (злюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 8,03 г названного соединения в виде масла, 1 .Пример 81. Метил 2- 1,-гидрокси-2-(1-имидазолил)-2- фенилэтил) -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат.

К раствору 7,56 r кетона, полученного в препаративном примере 17, раст. воренному в 50 мл 90 -ного водного тетрагидрофурана, прибавляют 0,76 г борогидрида натрия при температуре 3 С, -й смесь перемешива ют в течение 30 мин, После завершения реакции избыток сухого льда прибавляют в реакционную смесь с последующим концентрированием при пониженном давлении, Остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают насыщенным солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют с получением 7,60 r указанного соединения в виде масла, о О 42

Пример 82, Метил-2-(2-(1-имидазол) -2-фенилэтил)-4, 5-дигидротианафтен-б-карбоксилат.

К раствору 2,43 г. спирта, приготовленного по примеру 81, растворен.ного в 50 мл тетрагидрофурана, добавляют 0,31 г гидрида н трия (553-ная суспензия в масле) при 3 С. Смесь о

10 перемешивают при 50 С в течение 1 ч.

После охлаждения до комнатной температуры 0,77 r сероуглерода. и 0,79 г иодистого метила последовательно добавляли к смеси с последующим пере1S мешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин, После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали насы20 щенным соляным раствором, сушили .над сульфатом натрия и концентрировали до получения 2,91 г метил-2- 2-(1-имидазолил)-1-метилтиотиокарбокси-:

"2-фенилэтил) -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилата. Затем 2,91 г ксантогената, приготовленного как указано выше, растворяли в смеси толуола и тетрагидрофурана по 30 мл каждого, 3,33 мл трибутилоловогидрида добавляли к раствору в присутствии каталити( ческого количества K,Ì -азобисизобутиронитрила в атмосфере азота. Смесь кипятили B течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давле35 нием и остаток растворяли в ацетонитриле, Раствор тщательно промывали н-гексаном и концентрировали, Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью

40 зтилацетата, зтанола и тризтиламина) до получения 1,83 г названного соединения в виде масла, Пример 83, Натрий-2-Е2-(1-имидазолил)-2-(peHvtleTvaj -4,5-дигидро4 тианафтен-б-карбоксилат, К раствору 1,50 г эфира, приготовленного по примеру 82, растворенного в 30 мл метанола, добавляли

4,05 мл 1 н, NaOH водного раствора

5О и смесь перемешивали при 40 С в тече" ние б ч, После завершения реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток растворяли в воде с последующей промывкой эфиром, Водный слой концентрировали счова под уменьшенным давлением и добавляли метанол и эфир к осадку, для того чтобы переосадить 1,12 г названного соединения в виде бесцвет ного аморфного вещества.

173984

Пример 84, Метил-2- 2-(1имидазолил)-2-фенилвинилен)-4,5-ди-идротианафтен-б-карбоксилат, Раствор 3,03 r спирта, приготовденного как в примере 81, и 1,67 г

;л< чогидрата п-толуолсульфокислоты, растворенного в 300 мл толуола, ки,1ятят при азеотропных условиях в теление 2 ч, После завершения реакции 1„ смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток растворяли в зтилацетате. Раствор последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, эта- 2О нола и триэтиламина) до получения

1,19 г названного соединения в виде масла.

Пример 85, Натрий-2-(2-(1-имидазолил)-2-фенилвинилен)"4,5"

-дигидротианафтен-б-карбоксилат.

К раствору 1,19 r эфира, приготовленного по примеру 84, растворен" ному в 10 мл метанола, добавляли

3 20 мл 1 н, NaOH водного раствора

1 о и эту смесь перемешивали при 40 С в течение 5 ч, После концентрирования под уменьшенным давлением остаток растворяли в воде и раствор промывали эфиром, Водный слой сконцентрировали снова под уменьшенным давлением и 3$ к остатку добавляли метанол и эфир, для того, чтобы переосадить 0,81 г названного соединения в виде бесцвет- ного аморфного вещества.

Пример 86, Метил-2- (1-окси- 46

-2-(1-имидазолил)-2-(4-метоксифенил)" этил -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат.

К раствору 4,93 r метил-2-j2-(1-имидазолил) -1-оксо-2-(4-метоксифе- 45 нил)этил)-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксмлата, растворенного в

25 мл 903-ного водного тетрагидрофу- рана, добавляли 0,45 r боргидрида натрия при 3 С смесь перемешивали в Я течение 30 мин, После завершения реакции избыток сухого льда добавля" ли к реакционной смеси с последующим концентрированием, Остаток растворяли в этилвцетате и раствор промы- у вали насыщенным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения 4,93 r названного соединения в виде масла.

8

fl р и м е р О7, Метил-2-р-(1-имидазолил)-2-(4-метоксифенил)этил(-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 3,05 r спирта, приготовленного по примеру 85, растворен ного в 60 мл тетрагидрофурана, добавляют 0,35 г гидрида натрия (554 ная суспензия в масле), смесь перет мешивают при 50 С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры последовательно добавляли

0,89 мл сероуглерода и 0,92 мл иодистого метила к смеси с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин. После завершения реакции смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом, Экстракты промывали насыщен ным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения 3,69 г метил-2-(2-(1-имидазолил)- 1-метилтиотиокарбонил" окси-2-(4-метоксифенил)этил)-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилата, Затеи 3,69 г ксантогената, приготовленного как выше указано, растворяли в смеси толуола и тетрагидрофурана по 35 мл каждого и смешивали с 4,0 мл трибутилоловогидрида в IlpH сутствии каталитического количества

g,ît. -азобисизобутиронитрила. Смесь кипятили в течение ночи в атмосфере азота, После завершения реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток растворяли в ацетонитриле, Раствор тщательно промывали н-гексаном и концентрировали, Остаток хроматографировали на колонке через силикагель . (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения

1,91 г названного соединения в виде масла, Пример 88, Натрий-2-(2-(."-имидазолил)-2-(4-метоксифенил)этил) -, -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат.

К раствору 1,73 г эфира, приготов.ленного по примеру 87, растворенного в 15 мл метанола, добавляли 4,30 мл

1 н, NaOH водного раствора и смесь перемешивали при 40 С в течение 6 ч, После завершения реакции смесь концентрировали под уменьшенным давлением с последующим растворением в воде, Затем водный слой промывали эфиром, снова концентрировали под уменьшенным давлением и к осадку добавляли метанол и ацетон, для переосаждения 1,05 г названного соеди45 17398 нения в виде бесцветного аморфного вещества, Пример . 89. Метил-2- 2-(1-имидазолил)-2-(4-метоксифенил)винилен)-2,4-дигидротианафтен-б-карбоксилат, Раствор 1,63 r спирта „ приготов-ленного как в примере 86, и 0,89 г моногидрвта п-толуолсульфокислоты, растворенной в 200 мл толуола, кипятили при азеотропных условиях в течение 2 ч, После завершения реакции смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток растворяли в этилацетате, Раствор последо15 вательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 0,92 г названного соединения в виде масла.

Пример 90, Натрий-2-(2-(1-имидазолил)-2-(4-метоксифенил)винилен) -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 0,92 г эфира, приготов- 30 ленного по,примеру 89, растворенного в 10 мл метанола, добавляли 2,35 мл

1 н. Na0H водного раствора и смесь перемешивали при 40 С в течение 5 ч, После концентрирования под уменьшенным давлением остаток растворяли в .воде и раствор промывали эфиром, Водный слой снова концентрировали под уменьшенным давлением и к остатку добавляли метанол и эфир, для того 40 чтобы переосадить 0,55 г названного соединения в виде бесцветного аморфного вещества.

Пример 91. Метил-2-1(1-имидазолил)(2-тиенил)метил) -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат.

К раствору 14,6 г имидазола и

0,10 г 4-диметиламинопиридина, растворенных в 250 мл дихлорметана, по що каплям добавляли раствор 3,60 мл тионилхлорида в 40 мл дихлорметана при комнатной температуре с последующим перемешиванием B течение 30 мин, К этой суспензии добавляют раствор

5,06 г метил-2- 1(2-тиенил)оксиметил)-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилата, который приготавливают восстановлением метил-2- ((2-тиенил)оксометил)-4,548 46

-дигидротианафтен-6-карбоксилата в

40 мл дихлорметана, Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, Реакционную смесь концент рировали под уменьшенным давлением и остаток растворяли в этилацетате, Раствор промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 5,19 г названного соединения в . де масла.

Пример 92, Натрий-2- (1-имидазолил)(2-тиенил)метил) -4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилат.

К раствору 2,19 i эфира, приготовленного по примеру 91, растворен" ному в 20 мл метанола, добавляют

6,05 мл 1 í. NaOH водного раствора и смесь перемешивают при 40 С в течение 25 ч. Затем реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением, остаток растворяют в воде и раствор промывают эфиром. Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и к остатку добавляют смесь метанола и эфира, для того чтобы переосадить 1, 13 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела, Пример 93, Метил-2-(1-оксоэтил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, К суспензии 26,6 г хлористого алюминия в 125 мл дихлорметана добавляют по каплям раствор 19,4 г метил-4,5,6, 7-тетрагидротианафтен-б-кар.боксилата в 50 мл дихлорметана при

10 С в атмосфере азота, Через 10 мин раствор 10,6 мл ацетилхлорида в 50мл дихлорметана добавляют по каплям к смеси на протяжении часа. После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую 20 мл концентрированной соляной кислоты, с последующим перемешиванием в течение 30 мин, Смесь экстрагируют дихлорметаном и экстракты концентрируют, Получающийся в результате остаток очищают хроматографированием на колонке через силикагель (элюируют смесью гексана и этилацетата) до получения 22,0 г названного соединения в виде масла, 47 173

Пример 94, Метил-2-(1-оксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 13,9 г метил-2-(1-оксо этил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилата, приготовленного по примеру 93, растворенного в смеси

150 мл метанола и 150 мл тетрагидрофурана, добавляли,2,22 г боргидрида натрия при 3 С. Смесь перемешивали в течение 30 мин, После завершения реакции к реакционной смеси добавля" ли избыток сухого льда с последующим концентрированием, Получающийся в результате остаток растворяли в этилацетате и экстракты промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения 14,0 r названного соединения в виде масла, Пример 95, Метил-2-11-(1-имидазолил)этил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат.

К раствору 7,46 r имидазолила и

50 мг 4-диметиламинопиридина, растворенных в 150 мл дихлорметана, добавляют по каплям раствор 1,85 мл:. тионилхлорида в 20 мл дихлорметана .при комнатной температуре. Затем смесь перемешивают в течение 30 мин, добавляют к ней по каплям раствор

2,02 r спирта, приготовленного по примеру 22-2, растворенного в 20 мл дихлорметана, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи, Реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением и результирующий остаток растворяют в этилацетате, Раствор последовательно промывают водным насыщенным раст-. вором натрия и насыщенным соляным раствором, сушат над безводным суль-. фатом натрия и концентрируют, Остаток очищают хроматографированием через силикагель (элюируют смесью

50:1:1 этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 1,76 r названного соединения в виде масла.

Пример 96, Натрий-2-(1-(1- имидазолил)этил)-4,5,,7-тетрагидронафтен-б-карбоксилат, К раствору 1,68 r эфира, приготовленного по примеру 95, растворенному в 15 мл метанола, добавляют 5,75 мл

1 í. NaOH водного раствора. Смесь ,перемешивают при 40 С в течение 5 ч, После концентрирования реакционной смеси остаток растворяют в воде и

9840 48 раствор промывают эфиром, Водный слой, концентрируют под уменьшенным давлением и к остатку добавляют метанол и эфир, для того чтобы переосадить

1,28 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела.

Пример 97. Метил-2-(2-хлор-1-оксобутил)-4,5,6,7-тетрагидротиа10 нафтен-б-карбоксилат,:, К суспензии 4,95 r хлористого алюминия в 25 мл дихлорметана добав-.

flHI0T fl0 KBflflRM cTBo 3,61 с 4,5, 6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилата в 25 мл дихлорметана при -10 С в атмосфере азота, Через 10 мин раствор 3,92 г 2-хлорбутирилхлорида в

25 мл дихлорметана добавляют по каплям к смеси на протяжении 1 ч. Пос"

2О ле завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую 6 мл концентрированной соляной кислоты с последующим перемешиванием в течение 30 мин, После

2 экстракции дихлорметаном экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали„ Получающийся в резуль-, тате остаток очищают на хроматографической колонке через силикагель (элюировали смесью гексана и этилацетата) до получения 5,17 г названного соединения в виде масла.

Пример 98, Метил-2- 2-(1-имидазолил)-1-оксобутил) -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карсоксилат.

35 К суспензии 0,68 г гидрида натрия (55 -ная суспензия в масле) в 1О мл диметилформамида добавляют по каплям раствор 1,09 г имидазола в 5 мл диметилформамида при комнатной тем4О пературе в атмосфере, Через 30 мин раствор 4,17 г хлорного соединения, .приготовленного по примеру 23-1, в

5 мл диметилформамида добавляют по каплям к упомянутой смеси с после5 дующим перемешиванием при 40 С в течение 5 ч, После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом.

Экстракты тщательно промывают насы р щенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, Остаток очищают хроматографированием на ко-лонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 3,22 г названного соединения в виде масла.

Пример 99. Метил-2- jl-окси-2-(1-имидазолил)бутил -4,5,6,7-тет. рагидротианафтен-б-карбоксилат, 1739848

49

К раствору 2,91 г кетона, приго-. товленного по примеру 98, растворенного в 30 мл 903-ного водного тетрагидрофурана, добавляют.0,34гборгидрида натрия при 3 C. Смесь перемешивают в течение 30 мин, После завершения реакции избыток сухого льда добавляют к реакционной смеси с последующим концентрированием, Получающийся в результате остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до получения 2,91 г названного соединения в виде масла, Пример 100, Метил-2-(2-(1-имидазолил)бутил)-4,5,.6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 1,03 г спирта, приготовленного по примеру 99, растворенного в тетрагидрофуране, добавляют

0,14 г гидрида натрия (554-ная суспензия в масле), Смесь перемешивают при 50 С в течение 1 ч, Затем охлаждают до комнатной температуры, последовательно добавляют к смеси 0,37 мл сероуглерода и 0,39 мл иодистого метила с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение

20 мин. После завершения реакции смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают насыщенным соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют до получения 1,29 г метил-2-(2-(1-имидазолил) -1-метилтио. тиокарбонилоксибутил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоксилата в виде масла, Затем 1,29 г ксантогената, приготовленного выше, растворяли в смеси толуола и тетрагидрофурана по .

20 мл каждого и добавляли к раствору

1,64 мл трибутилоловогидрида в при-. сутствии каталитического количества

g,g -азобисизобутиронитрила, Смесь кипятят в течение ночи в атмосфере азота.

После завершения реакции реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением и остаток растворяют в ацетонитриле, Раствор тщательно промывают н-гексаном с последующим концентрированием. Остаток очищают хроматографированием на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 0,82 г желаемого продукта в виде масла.

Пример 101, Натрий 2- 2-(1-имидазолил) бутил -4,5,6, 7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат.

К раствору 0,75 г эфира, приготовленного по примеру 100, растворенного в 15 мл метанола, добавляют 4,8 мл

0,5 í. NaOH раствора. Смесь перемешивают при 40 С s течение 6 ч, Ре" акционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением с последующим растворением в воде и промывкой эфиром. Водный слой концентрируют под уменьшенным давлением и добавляют метанол и ацетон к осадку, для того чтобы осадить 0,61 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела, Пример 102, Метил-2-(2-(12g -имидазолил)-1-бутенил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, Раствор 1,67 г спирта, приготовленного как в примере 99, и 1,09 г моногидрата n"Toëóoëñóïüôîêèñëoòû, растворенные в 200 мл толуола, кипятили при азеотропных условиях в течение 2 ч, После завершения реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток

З0 растворяли в этилацетате. Раствор последовательно промывали водным насыщенным раствором бикарбоната..натрия и насыщенным соляным раствором.

Органический слой сушили над суль" фатом натрия и концентрировали, Ос 5 таток хроматографировали через< силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 0,99 r названного соединения в виде масла, 40 Пример 103, Натрий-2- j2-(1-имидазолил) -1-бутенил1-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат.

Смесь 0,80 г эфира, приготовленного по примеру 102, в 20 мл этано4 ла и 2,4 мл, E н, NaOH водного раствора перемешивали при 40 С в течео ние 5 ч, Затем реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением, остаток растворяли в воде с последующим промыванием эфиром. Водный слой концентрировали под уменьшенным давлением и добавляли метанол и эфир к осадку, для того чтобы осадить 0,.65 г названного соединения Ы в виде аморфного .бесцветного твердого тела, Пример 104, Метил-2-(1- (окси)-(1-имидазолил)метил1бутил -4,5, 51 173

6 7-тетрагидротианафтен-6- карбокси лат, К раствору 6,19 г метил-2- (2-(1-.имидазолил)-1-оксоэтил) -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоксилата в тетрагидрофуране (150 мл) по каплям добавляют 23 мл l М тетрагидрофуранового раствора н-пропилмагнийбромида при - 20 С на протяжении

30 мин в атмосфере азота, Затем смесь перемешивали при 0 С в течение 1 ч, О к ней, чтобы остановить реакцию, добавляли водный насыщенныи раствор хлористого алюминия. Затем нерастворимый материал отфильтровывали, фильтрат концентрировали йод уменьшенным давлением, Остаток растворяли в этилацетате, Раствор промывали насыщенным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 5,13 г названного соединения в виде масла, Пример 105. Метил-2-(1-:j(l"

-имидееоеие)метил еутие7-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат.

К раствору 2,00 r спирта, приготовленного по примеру 104, растворенного в 20 мл тетрагидрофурана, добавляют 0,30 r гидрида натрия (55у -ная суспензия в масле) при 3 С, Смесь перемешивали при 60 С в течение 1 ч, После охлаждения до комнатной температуры 0,69 мл сероуглерода и 0,72 мл иодистого метила последовательно добавляют к реакцйонной сме" си с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение

30 мин, После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду с последующей экстракцией этилацетатом, Экстракты промывали насыщенным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения. 2,48 г 2- (1-(1-имидазолил)метил-1-метилтиокарбоксилокси бутил-4,5,6,7-.тетрагидротианафтен-б-карбоксилата в виде масла. !(раствору 2,48 г ксантогената, приготов" ленного выше, растворенного в смеси толуола и тетрагидрофурана по 25 мл каждого, добавляли 3,1 мл трибутил" оловогидрида в присутствии каталитического количества б, -азобисизобуткронитрила в атмосфере азота. Затем смесь кипятили в течение 5 ч, кон9848 центрировали под уменьшенным давлением. Остаток растворяли в ацетонитриле и раствор тщательно промывали

5 н-гексаном, Ацетонитрильный слой концентрировали под уменьшенным давлением и остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 1,13 r названного соединения в виде масла, Пример 106, Натрий-2- 1-Д 1-имидазолил)-метил бутил -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоксилат„

К раствору 0,94 г эфира,приготовленного по примеру 105, растворенного в 10 мл метанола, добавляют

2,80 мл 1 н, ИаОН водного раствора.

Смесь перемешивают при 40 С в тече.@ .ние 5 ч, После концентрирования ее под уменьшенным давлением остаток растворяют в воде с последующей промывкой диэтиловым эфиром, Водный слой концентрируют под уменьшенным давлением и добавляют к остатку эта25 нол и эфир, для того чтобы осадить

0,77 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела, Пример 107. Метил"2- 11-этил-l-окси-3-(2-имидазолил)пропил)-4,5, ЗО 6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 4,45 г метил-2-Q-(1-имидазолил)-l-оксопропил1-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилата, растворенного в тетрагидрофуране (150 мл), по каплям добавляют 16 мл

1 М тетрагидрофуранового раствора этилмагнийбромида при - 20 С на протяжении 30 мин s атмосфере азота, "-а$Q тем реакционную смесь перемешивают при О С в течение 1 ч, добавляют водный раствор, насыщенный хлористым алюминием, для того чтобы остановить реакцию, Затем нерастворимые щ материалы отфильтровывают, фильтрат концентрируют под уменьшенным давлением и остаток растворяют в этилацетате, Раствор промывают насыщенным соляным раствором, сушат над щ сульфатом натрия и концентрируют. Сстаток хроматографируют через силикагель (элюируют смесью этилацетата, . этанола и триэтиламина) до получения 3,87 r. названного соединения в виде я масла, Пример 108, Метил-2-(1-этип

"3"(l-имидазолил)пропил1-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, 1739848

54 завершения реакции реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением, Остаток растворяют в этилацетате и раствор последовательно ... промывают водным насыщенным раствором бикарбоната .натрия и насыщенным соляным раствором, сушат над . сульфатом натрия и концентрируют, Остаток хроматографировали на колон20 ке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 0,99 г названного соединения в виде масла, Пример 111, Натрий-2-(2-(1 -имидазолил)-1-пропилвинилен -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, К 0,83 г эфира, приготовленного по примеру 110, добавляют 10 мл метанола и 2,49 мл 1 н, NaOH водного ра".. створа и смесь перемешивают при 40 С в течение 25 ч, Реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давле-. нием с последующим растворением в воде. Водный раствор промывают эфиром и концентрируют под уменьшенным дав35 лением, Метанол и эфир добавляют к осадку, для того чтобы переосадить

0,59 r названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела.

Пример 112, Метил-2- 11-окси40 -2-(1-имидазолил)-1-фенилэтил)-4,5, 6 7-тетрагидротианафтен -6-карбокси: лат, К раствору 5,90 r метил-2-1 2-(1-имидазолил)-1-оксоэтил)-4,5.,6,74$ -тетрагидротианафтен-6-карбоксилата в тетрагидрофуране (150 мл) по каплям добавляют 23 мл 1 И тетрагидрофуранового раствора фенилмагнийхлорида при 20 С на протяжении 30 мин

Я в атмосфере азота, Иосле перемешивания при 0 С в течение 1"ч водный раствор, насыщенный хлористым алюминием, добавляли к реакционной смеси, для того чтобы остановить у реакцию, Затем нерастворимые материалы отфильтровывали, фильтрат концентрировали под уменьшенным давлением и остаток рвстворяли в этил. ацетате, Раствор промывали насыщенг

Пример 109, Натрий-2-1.1-этил-3-(1"имидазолил)пропил -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, 53

К раствору 2,25 г спирта, приготовленного по примеру 107, раство" ренного в 20 мл тетрагидрофурана, добавляют 0,31 г гидридв натрия (554-ная суспензия в масле), Смесь перемешивают при 60 С в течение 1 ч, После охлаждения до комнатной температуры 0,78 мл сероуглерода и 0,41 мл иодистого метила последовательно до" бавляют к реакционной смеси с .последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин, После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду с последующей экстракцией этилацетатом. Экстракты промывали насыщенным соляным

pc}cTBopoM сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения

2,39 г 2-(этил-3"(1-имидазолил)-1-метилтиокарбонилоксипропил1-4,5,6,7-.

-тетрагидротианафтен-6-карбоксилата в виде масла. К раствору 2,39 г ксантогената, приготовленного выше, растворенного в смеси толуола и тетрагидрофурана по 25 мл каждого, добав,ляли 3,50 мл трибутилоловогидрида в присутствии каталитического количестI ва Ql,g -азобисизобутиронитрила в атмосфере азота, После того как реакционную смесь кипятят в течение 6 ч, ее концентрируют, Остаток растворяют в ацетонитриле и раствор тщательно промывают н-гексаном с доследующим концентрированием под уменьшенным давлением, Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 1,90 г названного соединения в виде масла.

K раствору 1,45 г эфира, приготовленного по примеру 108, растворенного в 15 мл метанола, добавляют

4,25 мл 1 í, NaOH"âîäíîãî раствора.

Смесь перемешивают при 40 С в течение 6 ч с последующим концентрированием под уменьшенным давлением,.Ос. таток растворяли в воде и раствор промывали диэтиловым эфиром. Водный слой концентрировали под уменьшен" ным давлением и добавляли к осадку этанол и эфир, для того чтобы переосадить 1,03 r названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела, П р и м Ъ р 110, Метил-2-(2-(1"

-имидазолил)-2-пропилвинилен)-4,5,6,7

-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат.

Раствор 2,01 г спирта, приготовленного как в примере 104, и 1,22 г моногидрата п-толуолсульфокислоты, растворенной в 200 мл толуола, кипятят при азеотропных условиях в течение 2 ч при перемешивании, После

173984 ным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали.

Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 5,58 г названного соединения в виде масла.

Пример 113. Метил-2-(2-(1-имидазолил)-1-фенилэтил) -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат.

К раствору 2,63 г спирта, приготовленного по примеру 112, растворенного в 25 мл тетрагидрофурана, добавляли 0,34 г гидрида натрия (55>ная суспензия в масле) при 3 С. Смесь

15 перемешивали при 60 С в течение 1 ч, о

После охлаждения до комнатной температуры к ней добавляли последовательно 0,83 мл сероуглерода и 0,43 мл иодистого метила. Смесь перемешива" ли при комнатной температуре в течение 30 мин, После завершения реакции смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом, Экстракты промывали насыщенным соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения

2,43 г 2- 2-(1-имидазолил)-1-метил-тиокарбонилокси-1-фенилэтил)-4.,5 6,7-тетрагидротиаяафтен-6-карбоксилата в виде масла. Затем 3,15 г ксантогената, приготовленного выше, растворяли в смеси толуола и тетрагидрофурана по 30 мл каждого, добавляли 3,60 мл трибутилоловогидрида к ра- 3 створу в присутствии каталитического

I количества R ф-азобисизобутиронитрила в атмосфере азота, После того как смесь кипятили в течение 6 ч, ее концентрировали под уменьшенным дав" 4О лением. Остаток растворяли в ацетонитриле и раствор тщательно промывали н-гексаном. Ацетонитрильный слой концентрировали под уменьшенным дав- лением до получения остатка, который щ хроматографировали на.колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 1,52 г названного соединения в виде масла. 5Î

Пример 114, Натрий"2-1 2-(1-имидазолил)-1 "фенилэтил) -4,5,6,7-тетрагидротианафтен.-б"карбоксилат.

К раствору 0,94 г эфира, приго" товленного по примеру 113, раство" . у ренного в 10.мл метанола, добавляют

2,50 мл 1 н, NaOH водного раствора и смесь перемешивают при 45 С в течение 5 ч. Реакционную смесь концент56 рируют под уменьшенным давлением и остаток растворяют в воде с последующим промыванием диэтиловым эфиром, Водный слой концентрируют под уменьшенным давлением, Этанол и эфир до- -.. бавляют к остатку, для того чтобы переосадить 0,78 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела, Пример 115, Метил-2-1(1-имидазолил)-1-фенилвинилен -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоксилат;

Раствор 1,93 г спирта, приготовленного по примеру 112; и 1,06 г монргидрата п-толуолсульфокислоты, растворенный в 200 мл толуола, кипятят при азеотропных условиях в течение

2 ч, После завершения реакции реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением до получения остатка, который растворяют в эт илацетате, Раствор последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором„ Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 1,00 г названного соединения s виде масла, Пример 116, Натрий-2-(2-(1-имидазолил)-l-фенилвинилен -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, К 0,61 г эфира, приготовленного по примеру I 15, добавляют 10 мл метанола и 1,62 мл 1 í, NaOH водного раствора. Затем смесь перемешивают при

40 С в течение 5 ч с последующей концентрацией, остаток растворяют в воде и раствор промывают эфиром. Водный слой концентрируют под уменьшенным давлением и к остатку добавляют метанол и эфир, для того чтобы переосадить 0,35 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела.

Пример 117. Метил-2- 11-окси-2-(1-имидазолиЛ)-1-(3-хлорфенил)этил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 3 59;r 2- (2-(l-имидазолил)-1-оксоэтил -4,5,6,7-.тетрагидротйанафтен-6-карбоксилата в тетрагидрофуране (100 мл) по каплям добавляют

14 мл 1 М тетрагидрофуранового раствора 3-хлорфенилмагнийбромида при о

-20 С на протяжении 30 мин в атмосфере азота, После перемешивания

9848

57 173 йри 0 С в течение 1 ч к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлористого алюминия, для того чтобы остановить реакцию, Нерастворимые материалы отфильтровывают и фильтрат концентрируют под уменьшенным давлением. Остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают насыщенным, соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 4,53 г названного соединения в виде масла, fl р и м е р 118, Метил-2-(2-(1-имидазолил)-1-(3-хлорфенил)атил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 2,13 г спирта, приготовленного по примеру 117, растворенного в 20 мл тетрагидрофурана, добавляли 0,25 г гидрида натрия (553ная суспензия в масле) при 3 С. Смесь перемешивали при 60 С в течение 1 ч, После охлаждения до комнатной температуры 0,62 мл сероуглерода и

0,63 мл иодистого метила последовательно добавляют к реакционной смеси . с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин, После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом, Экстракты промывают насыщенным соляным раствором, сушат сульфатом натрия и

-концентрируют до получения 2,38 г метил-2- 2-(1-имидазолил)-1-метилтиотиокарбонилокси-1-(3-хлорфенил) этил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилата в виде масла. К раствору 2,38 г ксантогената, приготовленному выше, растворенного в смеси толуола и тетрагидрофурана по 25 мл каждого, добавляют 2,65 мл трибутилоловогидрида в присутствии катали1 тического количества о,о -азобисизобутиронитрила в атмосфере азота. Смесь кипятят в течение 5 ч и концентрируют под уменьшенным давлением. Оста" ток растворяют в ацетонитриле и раствор тщательно промывают н-гексаном с последующим испарением ацетонитрила. Остаток хроматографируют на колонке силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 1,62 г названного соединения в виде масла.

Il p и м е р !19. Натрий-2-р-(1.-имидазолил)-1-(3-хлорфенил)этил)"4f5 ° 6/7-тетрагидротианафтен-6-кар5 боксилат.

К раствору 1,60 г эфира, приготовленного по примеру 118, растворенного в 15 мл метанола, добавляют

3,80 мл 1 н, NaOH водного раствора. Смесь перемешивают при 40 С в течение 26 ч. Затем реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением, остаток растворяют в воде и раствор промывают диэтиловым эфиром, Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и добавляют к остатку этанол и эфир, для того чтобы переосадить 0,91 r названного соединения в виде бесцвет2О ного аморфного твердого тела.

Пример 120. Метил-2- 2-(1-имидазолил) -1-(3"хлорфенил) винилен)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат. д Раствор 2,00 r спирта, приготовленного как в примере 117, и 1,01 r моногидрата п-толуолсульфокислоты, растворенные в 200 мл толуола, кипятили при азеотропных условиях в течение 2 ч.

После завершения реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток растворяли в этилацетате. Раствор последовательно промывали насыщенным

35 водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным, раствором, Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали, Ос" таток хроматографировали на колон4© ке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и три-. этиламина) до получения 0,92 г названного соединения в виде масла.

Пример 121, Натрий-2-(2-(1+ -имидазолил) -1-(3-хлорфенил) винилен)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат.

К раствору 0,89 г эфира, приготов" ленного по примеру 120, растворенного в 8 мл метанола, добавляют 2,15 мл

1 н. NaOH водного раствора, смесь перемешивают при 40 С в течение 5 ч.

После реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением, ос55 таток растворяют в воде и раствор промывают эфиром. Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и к осадку добавляют ме.59

1739848 танол и эфир, для того чтобы переосадить 0,43 r названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела, Пример 122, Метил-2-(2-(1-имидазолил)-1-оксо-2-фенилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат.

К раствору 8,93 r метил-2-(2-хлор-l-оксо-2-фенил)-4)5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоксилата и 3,51 г имидазола, растворенного в 100 мл метанола, добавляют 4,33 г бикарбоната натрия и смесь кипятят в течение 5 ч, После завершения реакции смесь концентрируют под уменьшенным давлением и остаток растворяют в этилацетате, Раствор тщательно промывают насыщенным соляным раствором, Органический слой сушат над сульфатом натрия и остаток очищают хроматографированием на колонке над силикагелем (элюируют смесью этилацетата, этанола, триэтиламина) до получения 8,03 r названного соединения в виде масла, Пример 123, Метил-2-f1 "окси-2-(l èìèäàçoëèë)-2-фенилэтил) -4,5,—

6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат.

К раствору 7,68 г кетона, приготовленного по примеру 122, растворен" ного в 50 мл 90 -ного водного тетрагидрофурана добавляют 0,76 г бор) о гидрида натрия при 3 С и смесь перемешивают в течение 30 мин, После завершения реакции к реакционной смеси добавляют избыток сухого льда с последующей концентрацией под уменьшенным давлением. Остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до получения 7,68 r названного соединения в виде масла.

Пример 124, Метил-2-(2-(1"

-имидазолил) -2-фенилэтил -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 2,43 г спирта, приготовленного по примеру 123, растворенного в 50 мл тетрагидрофурана, добавляют 0,31 г гидрида натрия (553ная- суспензия в масле) при 3 С, Смесь перемешивают при 50 C в течение 1 ч, о

После охлаждения до.комнатной температуры 0,77 мл сероуглерода и 0,79мл иодистого метила добавляют последовательно к смеси с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин, После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этил" ацетатом, Экстракты промывают насы- . щенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до получени1 2,91 r метил-2-(2-(1-имидазолил)-1-метилтиотиокарбонилокси-2-фенилэтил1-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилата, После 2,91 г ксантогената, приготовленного выше, растворяют в смеси толуола и тетрагидрофурана по 30 мл каждого, добавляют к раствору 3,33 мл трибутилоловогидрида в присутствии каталитичесi5 кого количества g М -азобисизобутиронитрила в атмосфере азота. Смесь кийятят в течение ночи, После завершения реакции реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением и остаток растворяют в ацетонитриле, Раствор тщательно промывают н-гексаном .и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке силикагелем (элюируют смесью этилацетата, этанола и триметиламина) до получения 1,80 названного соединения в виде масла, Пример 125, Натрий-2- 2-(1-имидазолил)-2-фенилэтил -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 1,50 r эфира, приготовленного по примеру 124, растворенного в 30 мл метанола, добавляют 4,05 мл

1 н. NaOH водного раствора и смесь о перемешивают при 40 С в течение 6 ч.

После завершения реакции реакционную

35 смесь концентрируют под уменьшенным давлением и остаток растворяют в воде с последующей промывкой эфиром. Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и к осадку

46 добавляют метанол и эфир, для того чтобы переосадить 1,02 г. названного соединения как бесцветное аморфное вещество, Пример 126, Метил-2.-(2-(145 -имидазолил) -2-фенилвинилен -4,5,6,7«

-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат.

Раствор 3,03 г спирта, приготовленного как в примере 123, и 167 r моногидрата п-толуолсульфокислоты, 56 растворенные в 300 мл толуола, кипятят при азеотропных условиях в течение 2 ч. После завершения реакции смесь концентрируют под уменьшенным давлением и остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концент39848

10

61 17 рируют. Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения 1,29 г названного соединения в виде масла.

fl р и м е р 127, Натрий-2-(2-(1-имидазолил)-2-фенилвинилен -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат.

К раствору 1,19 r эфира, приготовленного по примеру 84, растворенного в 10 мл метанола, добавляют 3,20 мл

1 н, NaOH водного раствора и смесь перемешивают при 40 C в течение 5 ч, После концентрирования при пониженном давлении остаток растворяют в воде и раствор промывают эфиром, Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и к осадку добавляют метанол и эфир, для того чтобы переосадить 0,81 r названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела.

Пример 128, Метил-2- (1-окси-2-(1-имидазолил) -2-(4-метоксифенил)этил -4 5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат.

К раствору 3,93 r метил -2-j2-(1-имидазолил)-1-оксо-2-(4-метоксифенил)этил) -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилата, растворенного в 25 мл 903-ного водного тетрагидрофурана, добавляют 0,35 r боргидрида натрия при 3 С и смесь, перемешивают в течение 30 мин. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют избыток сухого льда с последующим концентрированием, Остаток раст-. воряют в этилацетате и раствор промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до получения 3,93 г наз.ванного соединения в виде масла.

Пример 129, Метил-2-(2-(1-имидазолил)-2-(4-метоксифенил)этил1-4,5 6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 1,05 г спирта, приготовленного по примеру 128, растворенного в 60 мл тетрагидрофурана, дсбавляют О, 12 г гидрида натрия (553ная суспензия в масле) и смесь перемешивают при 50 С в течение 1 ч. Посо ле .охлаждения до комнатной темпера- туре 0,31 мл сероуглерода и 0,32 мл иодистого метилена последовательно добавляют к смеси с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин, После завершения реакции смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают насыщенным соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до получения 1,27 r метил-2- (2-(1-имидазолил)--1-метилтиотиокарбонилокси-2-(4-метоксифенил). этила-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоксилата. После 1,27 r ксантогената, приготовленного выше, растворяют в смеси толуола и тетрагидрофурана по 35 мл каждого, 1,3E мл трибутилоловогидрида добавляют к раствору в присутствии каталитического

1 количества g,Û -азобисизобутиронитрила, Смесь кипятят в течение ночи в атмосфере азота. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением и остаток растворяют в ацетонитриле.

Раствор тщательно промывают н-гексаном и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, 21 этанола и триэтиламина) до получения

0,61 r названного соединения в виде масла, Пример 130, Натрий-2-Г2-(1-имидазолил)-2-(4-метоксифенил)этил) 0 -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, . К раствору 0,61 г эфира, приго" товленного по примеру 129, растворенного в 5 мл метанола, добавляют

1,50 мл 1 í, NaOH водного раствора

З5 и смесь перемешивают при 40 С в тече" ние 6 ч, После завершения реакции реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением с последующим растворением в воде. После водный

40 слой промывают эфиром, концентрируют снова под уменьшенным давлением и к остатку добавляют метанол и ацетон, для того чтобы переосадить

0,43 г названного соединения в виде

45 бесцветного аморфного твердого тела, Пример 131. Метил-2-(2-(1-имидазолил) -2-(4-метоксифенил) винилен -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоксилат.

Я Раствор 1,63 г спирта, приготовленного по примеру.1 26, и 0 83 r моногидрата п-толуолсульфокислоты, растворенные в 200 мл толуола, кипятят при азеотропных условиях в теу чение 2 ч, После завершения реакции смесь концентрируют под уменьшенным давлением и остаток растворяют в этилацетате, Раствор последователь- но промывают насыщенным водным раст63 1739с48

П р и м е- р 134, Натрий-2- ((1

-имидазолил)-(2-тиенил)метил)-4 5,6 7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, вором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором. Остаток хроматографируют на колонке под силикагелем (элюируют смесь этилацетата, % этанола и триэтиламина) до получе-. ния 0,92 г названного соединения в виде масла.

Пример 132. Натрий-?-L2-(1-имидазолил) -2-(4-метоксифенил) винилен1-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат.

К раствору 0,92 г эфира, приготовленного по примеру 131, .растворен" ного в !О мл метанола, добавляют

2 20 мл н. NaOH водного раствора и

В б смесь перемешивают при 40-С в течение

5 ч. После концентрирования под уменьшенным давлением. остаток растворяют в воде и раствор промывают 2О эфиром. Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и метанол и эфир добавляют к осадку, для того чтобы переосадить 0,55 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела, Пример !33. Иетил-2-1(1-имидазолил) †(2-тиенил)метился-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилат, К раствору 14,6 г имидазола .и

0,10 г 4-диметиламинопиридина, растЗО воренных в 250 мл дихлорметана, добавляют по каплям раствор 3,60 мл тионилхлорида в 40 мл дихлорметана при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 30 мин. 3g

К суспензии добавляют раствор 5,06 r метил-2- ((2-тиенил)оксиметил (-4,5,6, 7-тетрагидротианафтен-б-карбоксилата, который приготавливают восстановлением метил-2- ((2-тиенил)-оксо- 46

-метил -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоксилата, в 40 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Ре" акционную смесь концентрируют под 45 уменьшенным давлением и остаток растворяют- в этилацетате, Раствор последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, сушат «@ над сульфатом на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получения

4,29 г названного соединения в виде масла, Ы

64

К раствору 2,19 r эфира, приготовленного в примере 133, растворенного в 20 мл метанола, добавляют 6,05 мл

1 н„ NaOH водного раствора и смесь перемешивают при 40 С в течение 25 ч.

После реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением, остаток растворяют в воде и раствор промывают эфиром, Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и смесь метанола и эфира до-. бавляют к остатку, для того чтобы переосадить 1,33 г названного соединения в виде бесцветного аморфного твердого тела.

Пример 1 (препаративный), Метиловый эфир 4,5-дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты.

Раствор 20 r 4,5,6,7"тетрагидро-.

-7-кетотианафтена в диметилформамиде добавляют по каплям к суспензии 6,31 r гидрида натрия (в виде 55%-ной суспензии в минеральном масле) в 100 мл диметилформамида при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 10 мин, Затем по каплям при

5 С в реакционную смесь добавляют ь

33 мл диметилкарбоната и реакционную смесь перемешивают в течение

90 мин. Затем ee выливают в смесь воды со льдом и 8,7 мл ледяной уксусной кислоты и фильтруют. Собирают осадок, получая 31,6 r неочищенного продукта, содержащего метиловый эфир

4,5,6,7-тетрагидро-4-оксотианафтен-6-карбоновой кислоты. Раствор этого неочищенного продукта в смеси

100 мл тетрагидрофурана и 100 мл мео танола охлаждают до -15 С и туда же добавляют 4,98 г боргидрида натрия в течение 1 ч. В конце этого периода реакционную смесь концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении, Остаток экстрагируют смесью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и этилацетата, Экстракт промывают 5-6 раз водой, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Образовавшийся осадок растворяют в 500 мл бензола, к раствору добавляют 2,5 r моногидрата паратолуолсульфокислоты, и смесь подвергают азеотропной перегонке посредством нагревания в течение 30 мин, для того чтобы удалить образовавшуюся воду. В конце этого периода реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбо65 ната натрия и экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, фильтруют и концентрируют выпариванием при no" ниженном давлении, Продукт подвергают очистке на хроматографической ко" лонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 1:1 (по объему) гексана и этилацетата, получают

20,1 г указанного соединения в виде маслянистого вещества.

ЯИР-спектр (дейтерохлороформ), 3, м.д.: 3,80 (ЗН, синглет); 6,86 и 7,29 (каждый 1Н, оба дублеты,,J =

= 5,0 Гц), 7,54 (1H, синглет), R р и м е р 2 (препаративный)

Метиловый эфир 2-формил-4,5-дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты, . Раствор (30 мл) 7,5 г 4,5-дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты по каплям добавляют к суспензии 10,3 г хлорида алюминия в 50 мл метиленхлорида при температуре - 10 С в атмосфере азота. Спустя 10 мин туда же по каплям добавляют раствор 5,24 мл простого дихлорметилметилового эфира в 30 мл метиленхлорида в течение 1 ч, и реакционную смесь концентрируют выпариванием при пониженном давлении, Остаток растворяют в этилацетате, и образовавшийся раствор после этого последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия, Затем его сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют .и концентри,руют выпариванием при пониженном давлении, Остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силика. гелем, используя в качестве элюента смесь 2:1 (по объему) гексана и этилацетата, получают 8,21 г указанного соединения в виде маслянистого вещества, ЯИР-спектр (дейтерохлороформ), 3, м.д;: 3,83 (ЗН, синглет); 7,50 и 7,57 (каждый 1Н, оба синглеты);

9,86 (1Н, синглет) °

Пример 3.(препаративный).

Метиловый эфир 2-бензоил-4,5-дигидротианафтенкарбоновой кислоты, Используя методику по препаративному примеру 2, получают 1,65 r указанного соединения в виде маслянистого вещества из 1,78 r хлорида .алюминия, 1,17 мл бензоилхлорида и

1,30 r метилового эфира 4,5-дигидротианафтен-6-карбонавой кислоты.

39848

RMP-спектр (дейтерохлороформ), 8 м.д.: 3,81 (ЗН, синглет), Пример 4 (препаративный), Метиловый. эфир 4,5,6,7-тетрагидро™анафтен-6-карбоновой кислоты, Иетиловый эфир 4,5-дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты (1,63 г) подвергают каталитическому восстанов- " лению в присутствии 1,6 г катализатора — 10 мас.3 палладия на угле в атмосфере водорода при встряхивании раствора в течение 4 ч. В конце этого периода реакционную смесь выпари-!

5 вают досуха при пониженном давлении

У и остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 10:1 (по объему) гексана и этилацетата, Получают 1,31 г указанного соединения в виде маслянистого вещества.

ЯИР-спектр (дейтерохлороформ), м.д : 3,73 (ЗН, синглет); 6,75 и 7,08 (каждый 2Н, оба дублеты, J

= 5,0 Гц).

Пример 5 (препаративный), Метиловый эфир 2-формил-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоновой кислоты, Используя методику по препаративному примеру 2, получают 0,3 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 0,50 г метилового эфира 4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоновой кислоты (приготовлен по препаративному примеру 4 ), ЯИР-спектр (дейтерохлороформ), м.д;: 3,73 (ЗН, синглет), 7,45 (1Н, синглет); 9,83 (1Н, синглет), 40 Пример 6 (препаративный)

4,5,6,7-Тетрагидро- 6-метоксикарбонилметилидентианафтен., Ю

Раствор 9,.57 г 4,5,6,7-.тетрагидро-7-кетотианафтена в. 30 мл диметил4g формамида добавляют по каплям к сус" пензии 3,29 r гидрида натрия (в виде

554-ной суспензии в минеральном масле) в 30 мл диметилформамида в атмосфере азота. Смесь. охлаждают до о

g} 5 С, по каплям к ней добавляют !6 мл диметилкарбоната и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, Затем добавляют б,б мл метилового эфира бромуксусной кислоты в 1О мл диметилформамида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. В конце этого периода реакционную смесь выливают, в воду со льдом и экстрагируют этил67

173 ацетатом, Экстракт промывают водным раствором хлорида натрия и концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, и образовавшийся раствор последовательно промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия. Затем промытый раствор сушат над безводным сульфатом натрия, фильт" руют и концентрируют выпариванием при пониженном давлении, Остаток растворяют в смеси 200 мл концентрированной соляной кислоты и ледяной уксусной кислоты, и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч.

Затем реакционную смесь выпаривают досуха, остаток растворяют в 500 мл метанола и 2 мл концентрированной серной кислоты, и смесь снова нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. В конце этого периода продукт концентрируют выпариванием при пониженном давлении, Остаток экстрагируют смесью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и этилацетата. Экстракт промывают 5-6 раз водой, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют выпариванием при пониженном давлении, Образовавшийся остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 2:1 (по объему) гексана и этилацетата. Получают

t0, 13 r 4, 5,6, 7-тетрагидро-7-кето,-6-метоксикарбонилметилтианафтена в виде маслянистого вещества.

К раствору полученного таким образом кетона (10,13 r) в 200 мл ме" танола добавляют 2,0 r боргидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, В конце этого периода реакционную смесь концентрируют выпариванием при пониженном давлении, Остаток экстрагируют смесью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и этил" ацетата. Экстракт промывают 5-6 раз водой, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют выпариванием при пониженном давлении.

Образовавшийся остаток ацетилируют

20 мл уксусного ангидрида в 40 мл пиридина. Добавляют 0,7 г моногидрата паратолуолсульфокислоты к раст вору ацетилированного продукта в

250 мл толуола, и смесь нагревают г обратным холодильником в течение

9848 68

30 мин. В конце этого периода продукт выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, фильтруют и концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергают очистке на хроматографической

10 колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 5:1 (по объему) гексана и этилацетата. Получают .

5,50 г указанного соединения в виде маслянистого вещества.

15 ЯИР-спектр (дейтерохлороформ)

0, м,д : 3,65 (3Н, синглет); 6,34 (1Н, синглет).

Пример 7 (прегаративный), 2-формил-4,5,6,7-тетрагидро-6"меток20 сикарбонилметилидентианафтен, Используя методику по препаративному примеру 2, получают 1,50 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 2,50 г 4,5,6,725 -тетрагидро-6-метоксикарбонилметилидентианафтена (приготовлен по препа- „ ративному примеру 6), SIMP-спектр (дейтерохлороформ), Ъ, м,д,: 3,72 (ЗН, синглет), 6,33 (1Н, синглет) 9,,81 (1Н, синглет).

Пример 8 (препаративный), Этил-6-(4,5-дигидротианафтен)карбоксилат, А. Растворяют 57 мл тетрахлорида олова в 600 мл метиленхлорида охлаж35 дают при -35 С, а затем по каплям . добавляют раствор 60 г атил-4-(3-тиенил)бутирата в 600 мл метиленхлорида в атмосфере азота за 1 ч.

Спустя 20 мин после завершения до40 бавления к полученной смеси добавляют по каплям раствор 35 мл дихлорметилметилового простого эфира а

600 мл метиленхлорида за промежуток времени 1 ч,поддерживая при этом тем45 пературу смеси при -35 С и продолжая перемешивание еще в течение 1 ч, К концу этого времени реакционную смесь обрабатывают обычным способом до получения неочищенного сиропообИ разного вещества, содержащего этил-4-3-(2-формил)тиенилбутират.

Б, 18,5 мл этанола добавляют по каплям к суспензии 13,86 r гидрида натрия (в виде 553-ной суспензии в

55 минеральном масле) в 500 мл толуола в атмосфере азота при комнатной тем. пературе, затем полувоенную смесь нагревают до 80 С. Раствор сиропооб" разного вещества (полученного на

40 стадии А) в 250 мл толуола добавляют сразу и полученной смеси дают остыть, до комнатной температуры.

Когда реакционная смесь охладится, ее обрабатывают обычным способом до получения сиропообразного вещества, которое затем перегоняют при пониженном давлении до получения 32,80 г указанного соединения с температурой кипения 125-128" С (2 мм рт. ст., 266 Па) .

Спектр ЯМР (CDC1 ), 8, м.д, ; 1,31 (триплет f 7 Гц); 4, 24 (7 Гц, квартет); 6,98 и 7 29 (каждый дублет, 5 Гц); 7,54 (синглет).

Пример 9 (препаративный).

Метил-6,7-дигидротианафтен-5-карбоксилат, Раствор 20 г 4,5,6,7-тетрагидро-4-кетотианафтена в диметилформа- 2О миде добавляют по каплям при комнат" ной температуре к суспензии 6,31 г гидрида натрия (в виде 553-ной.суспензии в минеральном масле) в 100 мл диметилформамида, и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин. Y. указанной реакционной смеси добавляют

33 мл диметилкарбоната по каплям при

5 С, а затем полученную смесь перео мешивают в течение 90 мин, Затем реакционную смесь выливают в смесь ледяной воды и 8,7 мл ледяной уксусной кислоты, и полученную смесь отфильтровывают до получения 31,6 r неочищенного продукта, содержащего метил-4.,5, 6>7-тетрагидро-4-кетотианафтен-5-. 3g

-карбоксилата. Раствор неочищенного продукта в смеси 100 мл тетрагид рофурана и 100 мл метанола охлаждают до -15ОC и к этому добавляют 4,98 г боргидрида натрия за 1 ч, В конце этого промежутка времени реакционную смесь концентрируют, выпаривая при пониженном давлении, Остаток растворяют в этилацетате и полученный раствор промывают водным раствором 45 хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, а затем концентрируют, выпаривая при пониженном давлении, Затем остаток растворяют в 500 мл бенэола. Затем Я к этому добавляют 2,5 r моногидрата паратолуолсульфокисготы, и получен.ную смесь подвергают аэеотропной перегонке, нагревая в течение 30 мин для удаления образующейся воды, В у конце этого промежутка времени реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом, Получен48 70 ный экстракт промывают водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют а затем концентрируют, выпаривая при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь 1:1 (no объему) гексана и этилацетата в качестве элюента, до получения 20,1 г указанного соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ЯМР (CDClg), 8, м,д.: 3,78 (3Н, синглет), 6,93 и 7,08 (каждый

1К, оба дублеты, J = 5 0 Гц); 7 52 (1H, синглет).

Пример 10 (препаративный), Метил-2-формил-6,7-дигидротианафтен-5-карбоксилат, Раствор 7,5 г метил-6,7-дигидротианафтен-5-карбоксилата (полученного по препаративному примеру 9)

s 30 мл метиленхлорида добавляют по каплям при -10 С к суспензии 10,3 r алюминийхлорида в 50 мл метиленхлорида в атмосфере азота. Спустя 10 мин раствор 5,24 мл дихлорметилметилово" го эфира в 30 мл метиленхлорида по каплям добавляют за 1 ч и реакционную смесь выливают в ледяную воду и перемешивают в течение 1 ч. Затем полученную смесь экстрагируют метиленхлоридом, Полученный экстракт промывают водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфа" том натрия, фильтруют и концентри.руют, выпаривая при пониженном давлении, Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана до получения 8,21 г указанного соединения в виде бледнокрасных иглообраэных кристаллов с температурой плавления 125-127 С.

Пример 11 (препаративный).

Метил-2-ацетил-6,7-дигидротианафтен-5-карбоксилат, Раствор 2,0 r метил-6,7-дигидротианафтен-5-карбоксилата (полученного по препаративному примеру 9) в 30 мл метиленхлорида по каплям добавляют при -1О С к суспензии

2,75 г алюминийхлорида в 30 мл метиленхлорида, Спустя 10 мин к этому добавляют раствор 1,10 мл ацетилхлорида в 10 мл метиленхлорида за

30 мин. К концу этого промежутка времени реакционную смесь обрабатывают по препаративному примеру 10 от выливания в ледяную воду до кон1739848

71 центрирования, и полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке, используя смесь 3:1 (по объему) гексана и этилацетата в качестве элюента; Полученный продукт затем перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана до получения

2,25 г указанного соединения в виде бледно-желтых иглообразных кристаллов с т, пл, 116-118ОС., il р и м е р 12 (препаративный), Метил-2-бензоил-6,7-дигидротианафтен-5-карбоксилат, Используя способ по препаративному примеру 11, 1,78 г алюминийхлорида, 1,17 мл бензоилхлорида и

1,30 г метил-6,7-дигидротианафтен-5-карбоксилата (полученного по способу препаративного примера 9) подвергают взаимодействию. Реакционную смесь обрабатывают по препаративному примеру 10 от выливания в ледяную воду до концентрирования, и полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке, используя смесь

4:1 (по объему) гексана и этилацетата в качестве элюента, Затем полученный продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана до получения 1,65 r указанного соединения в виде бесцветных иглообразных кристаллов,с т, пл, 99-101 С, Пример 13 (препаративный), Метил-6,7-дигидро-2-(2-метоксивинил)тианафтен-5-карбоксилат.

Раствор 3,48 r метил-2-формил-6,7-дигидротианафтен-5-карбоксилата (полученного по препаративному примеру

10) в 30 мл тетрагидрофурана по кап" лям добавляют к эфирному раствору илида, полученного из 13,42 r метокси.метилтрифенилфорсфориденхлорида и

19,0 мл 153-ного раствора в гексане бутиллития в атмосфере азота, В конце этого промежутка времени реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют.- диэтиловым эфиром, Полученный экстракт промывают водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляют, выпаривая при пониженном давлении. Остаток обрабатывают на хроматографической колонке, используя смесь гексана и этилацетата в качестве элюента, до получения

1,0 г указанного соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ЯМР (CDC1>), $, м.д,: 3,60 и 3,73 (6Н, каждый синглет), 72

Пример 14 (препаративный), 2-(5-Иетоксикарбонил-6,7-дигидротианафтенил) -ацетальдегид, Раствор 1,0 г метил-6,7-дигидро5

-2"(2-метоксивинил)тианафтен-5-карбоксилата (полученного по препаративному примеру 13) в смеси 30 мл 14-ной соляной кислоты и 60 мл ацетона нагре10 вают при кипячении с обратным холодильником в течение 9 ч. Затем растворитель удаляют из реакционной сме си при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, и полу" ченный раствор промывают поочередно

15 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, Затем это сушат над безводным сульфатом

20 натрия, а растворитель удаляют, выпаривая при пониженном давлении. Остаток обрабатывают на хроматографической колонке, используя смесь 2:1 .(по объему) гексана и этилацетата в качестве элюента, до получения 0,24 r укаэанного соединения маслянистого вещества, Спектр ЯИР (CDC1 ), О, м,д,:

9,90 (1Н) .

Пример 15 (препаративный).

Метил-6,7-дигидро-2-(2-оксиэтил)тианафтен-5-карбоксилат, 42 мг боргидрида натрия добавляют в раствор 0,24 г 2-(5-метоксикарбонил-6,7-дигидротианафтенил)ацеталь35 дегида (полученного по препаративному примеру 14) в смеси 10 мл метанола и 10 мл тетрагидрофурана. В конце этого промежутка времени реакционную смесь концентрируют, выпари® вая при пониженном давлении, Остаток растворяют в этилацетате, и полученный раствор промывают водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, 45 а затем концентрируют, выпаривая при. пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь 3:2 (по объему) гексана и

3© этилацетата в качестве элюента, до получения 0,17 г указанного соединения в виде маслянистого вещества, Спектр ЯИР (CDC1>), У -, м.д,: 3, 80 (ЗН, синглет); 6 73 (1Н, синглет), 7,45 (1Н, синглет), Пример 16 (препаративный), Метил-2-(2-метансульфонилоксиэтил)—

-6,7-дигидротианафтен-5-карбоксилат.

73

Раствор 0,08 мл метансульфонилхлорида в 3 мл диэтилового эфира добавляют к раствору 0,17 г метил-6,7-дигидро-2-(2-оксиэтил)тианафтен-р-карооксилата (полученного по препаративному примеру 15) в смеси 5 мл диэтйлового эфира и 0,30 мл триэтиламина, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в те- . чение 30 мин, К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в ледяную воду, и полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, Полученный экстракт промывают поочередно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором натрийхлорида, Затем его сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, выпаривая при пониженном давлении, Полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке, используя смесь 2:1 (по объему) гексана и этилацетата в качестве элюента, до получения 0,19 r указанного соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ЯИР (CDC1 ), о, м,.д.: 2,97 (ЗН, синглет); 3,7Е (3Н, синглет), Пример 17 (препаративный), 4,5,6,7-Тетрагидро-4-кето-5-(метоксикарбонилметил)тианафтен, Раствор 9,57 г 4,5,6,7-тетрагидро-4-кетотианафтена в 30 мл диметил" формамида добавляют по каплям к суспензии 3,29 г гидрида натрия (в виде

554-ной суспензии в минеральном мас.ле) в 30. мл диметилформамида в атмосфере азота. Полученную смесь охлаждают до 5ОС, к ней добавляют 16 мл диметилкарбоната и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, "--атем по каплям добавляют 6,6 мл метилбромацетата в

10 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч °

К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом, Полученный экстракт, промывают насыщенным водным раствором натрийхлорида и

" сушат над безводным сульфатом натрия.

Растворитель выпаривают при пониженном давлении, Остаток. растворяют в смеси 200 мл концентрированной водной соляной кислоты и 200 мл ледяной уксусной кислоты и полученный раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. -"-атем

9848 74 реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, а остаток растворяют в смеси 500 мл метанола и

2 мл концентрированной серной кислоты. Раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. ,К концу этого промежутка времени растворитель выпаривают при пониженном. давлении, а остаток растворяют в этилацетате. Полученный раствор промывают последовательно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором натрийхлорида, а затем сушат над безводным

1S сульфатом натрия. Затем растворятель выпаривают при пониженном давлении, Остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, ис о пользуя смесь 2:1 (по объему) гексана,и этилацетата в качестве элюента до получения .10, 13 г указанного соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ЯИР (CDC1 ),8, м,д;: 3,72 (3Н, синглет); 7, 06 и 7, 38 (каждый

1Н, оба дублеты, 1 = 6,0 Гц), Пример 18 (препаративный), 4,5,6,7-Тетрагидро-5-(метоксикарбонилметилиден)тианафтен, 2,0 r боргидрида натрия добавляют к раствору 10 13 г 4,5,6,7-тетрагидро-4-кето-5-(метоксикарбонилметил)тианафтена (полученного по препаративному примеру 17) в 200 мл метанола

35 и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

30 мин. К концу этого промежутка времени реакционную смесь концентрируют, выпаривая при пониженном давлении, 40 Остаток растворяют в этилацетате, а полученный раствор промывают водным раствором натрия, фильтруют, а затем концентрируют, выпаривая при пониженном давлении, Остаток сушат тща45 тельно при пониженном давлении, а затем ацетилируют 20 мл уксусного ангидрида в 40.мл пиридина. К концу этого промежутка времени реакцион ную смесь концентрируют, выпаривая

5О при пониженном давлении, Полученный остаток растворяют в этилацетате, и раствор промывают последовательно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным вод ным раствором хлористого натрия. Затем его фильтруют и концентрируют, выпаривая при пониженном давлении, Полученный остаток растворяют в

250 мл толуола и полученный раствор

75 173 нагревают при кипячении с обратным холодильником в присутствии 0,7 г моногидрата паратолуолсульфокислоты в течение 30 мин. К концу этого про" межутка времени реакционную смесь концентрируют, выпаривал при понижен: ном давлении, Остаток растворяют в этилацетате и полученный раствор промывают водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, а затем концент" рируют, выпаривая при пониженном давлении, Полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке, используя смесь 5:1 гексана и этилацетата до получения 5,50 г указанного соединения s виде маслянистого вещества.

Спектр ЯМР (СРС1 ), в, м,де: Зy17. (2Н, синглет), 3,67 (3Н, синглет);

6,31 (1Н, синглет),, П р и и е р 19 (препаративный), 2-формил-4, 5,6,7-тетрагидро-5-(метоксикарбонилметилиден)тианафтен, По способу препаративного примера 10 получают 1,50 r указанного соединения в виде маслянистого вещества из 2,50 r 4,5,6,7.-тетрагидро-5-(ме" токсикарбонилметилиден)тианафтена (полученного по способу препаративного примера 17), Спектр ЯМР (CDClg), f м.д.: 3,70 (3Н, синглет); 6,29 (1H, синглет);

7,40 (1Н, синглет); 9,75 (1Н, синглет), Пример 20 (препаративный).

4,5,6,7-Тетрагидро-2-оксиметил-5-(метоксикарбонилметилиден)тианафтен, 0,26 г боргидрида натрия добавляют к раствору 1,47 г 2-формил-4,5,6,7-тетрагидро-5-(метоксикарбонилметилиден)тианафтена (полученного по препаративному примеру 19) в смеси 30 мл метанола и 30 мл тетрагидрофурана, К концу этого промежутка времени реакционную смесь концентрируют, выпаривая при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, и полученный раствор промывают водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, а затем концентрируют, выпариввя при пониженном давлении, Остаток обрабатывают на хроматографической колонке, используя смесь 3:2 (no объему) гексана и этилацетата, до получения 1,24 r

9848 76 указанного, соединения в виде маслянистого вещества, Спектр ЯМР (CDC).>) з м.д.: 3,69 (3Н, синглет}; 6,24 (1H, синглет);

6,67 (1Н, синглет).

Пример 21 (препаративный), Метил-2-триметилацетил-6,7-дигидротианафтен-5-карбоксилат.

1О По способу, описанному в препаративном примере ll, получают 11,47 г указанного соединения в виде масля- . нистого вещества, используя 3,8 г алюминийхлорида,3,0 r метил-б,71э

"дигидротианафтен-5-карбоксилата {полученного по препаративному примеру

9) и 2,7 мл пивалоилхлорида.

Спектр ЯМР (CDCl ), Р, м.д.: 1,40 (9Н, синглет); 3,82 (3Н, синглет);

2О 7,62 (1Н, синглет), Пример 22 (препаративный}.

Метил-2-(2,2-диметил-l-оксиэтил)-6,7-дигидротианафтен-5"карбоксилат, По способу препаративного приме>> ра 15 получают 1,05 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 1,47 r метил-2-триметилацетил-б,7-дигидротианафтен-5-карбоксилата (полученного по способу, описанному в препаративном примере 14), ЗО Спектр ЯМР (CDCl>) 3 м.д.: 0,95 (9Н, синглет); 3,75 (ЗН, синглет);

6,65 (1Н, синглет).

Пример 23 (препаративный).

Метил-2-циклогексилкарбонил-б,7-ди3g гидротианафтен-5-карбоксилат, По способу препаративного.примера 11 получают 2,79 г указанного соединения в вире маслянистого вещества, используя 2,56 г алюминийхлорида, 4Q 2,0 r метил-6,7-дигидро-нафтен-5-карбоксилата (полученного по способу препаративного примера 9) и 1,93 мл циклогексанкарбонилхлорида, Спектр ЯМР (СПС1g), 6, м,д.. 3,83 щ (3Н, синглет); 7,52 (1H, синглет);

7,58 (1Н, .синглет).

Пример 24 (препаративный), Метил-2-циклогексилкарбонил-5-метоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидронафтенЯ) "5-. карбоксилат, 1,07 г метил-2-циклогексилкарбонил-6,7-дигидротианафтен-5-карбоксилата (полученного rlo способу, описанному в препаративном примере 23)

gg s метаноле каталитически восстанавливают над 1,0 г 103-ного паллария на угле в присутствии каталитического количества уксусной кислоты и в атмо. сфере водорода. Затем реакционную

77 17 смесь доводят до рН 8, добавляя водный раствор бикарбоната натрия, Полученный раствор фильтруют, полученный фильтрат концентрируют, выпаривая при пониженном давлении, Полученный остаток растворяют в этилацетате, а полученный раствор сушат над безвод" ным сульфатом натрия. Фильтруют и концентрируют, выпаривая при пониженном давлении до получения 0,58 г указанного соединения в виде маслянистого вещества, Спектр ЯИР (CDClg), g, м.д.: 3 75 (1Н, синглет); 7,43 (1H, синглет) .

Пример 25 (препаративный), Метил-6,7-дигидро-2- ((циклогексил)(ок си)метил)тианафтен-5-карбоксилат, По способу препаративного примера 15 получают 1,42 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 1,72 г метил-2-циклогексилкарбонил-6,7-дигидротианафтен-5-карбоксилата (полученного по способу препаративного примера 23), Пример 26 (препаративный)., Иетил-4,5,6,7-тетрагидро-2- (циклогексил)(окси)метил тианафтен.-5-карбоксилат.

По способу препаративного примера

24 получают 0,52 r указанного соединения в виде маслянистого вещества из

0,58 г метил-6 7-,дигидро-2- ((циклогексил)(окси)метил) тианафтен-5-карбоксилата (полученного по препаративному примеру 25).

Спектр ЯМР (CDCl ),8., м.д.: 3,73 (3Н, синглет); 6,60 (1H, синглет), Пример 27 (препаративный)..

5-0ксиметил-4,5,6,7-тетрагидронафтен, Раствор 3,20 г метил-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-5-карбоксилата в

35 мл диэтилового эфира добавляют по каплям к суспенэии 0,62 r литийалюминийгидрида в 30 мл диэтилового эфира при температуре ниже 10 С. Через

10 мин добавляют декагидрат сульфата натрия, и полученную смесь перемешивают. Затем реакционную смесь фильтруют, используя в качестве фильтра

Целит 545 (Целит - торговая марка), .полученный фильтрат концентрируют, выпаривая при пониженном давлении, а полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силика гелем, используя в качестве элюента этилацетат до получения 2,59 г указанногo соединения в виде маслянистого вещества .

39848 78

Спектр ЯМР (CDClg), сР, м.д.: 3,53 (2Н, дублет); 6,68 и 7,00 (каждый

1Н, оба дублеты, J = 6,0 Гц), Пример 28 (препаративный), 5-Метансульфонилоксиметил-4,5,6,7-

-тетрагидротианафтен, Раствор .1,0 мл метансульфонилхлорида в 10 мл метиленхлорида добав10 ляют по каплям к раствору 1,09 г 5-оксиметил-4,5,6,7.-тетрагидронафтена (полученного по способу препаративного примера 27) в смеси 30 мл метиленхлорида и 2,71 мл триэтиламина с ледяной водой при охлаждении.

Затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

1 ч, К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в ле20 дяную воду и экстрагируют метиленхлоридом, Полученный экстракт промывают поочередно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и вод" ным раствором натрийхлорида, затем

25 его сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, . выпаривая при пониженном давлении.

Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с. силикагелем, 30 используя смесь 3:1 (по объему) reKсана и этилацетата в качестве элюента, до получения 1,38 г укаэанного соединения,в виде маслянистого вещества, Спектр ЯМР (CDClg), 4, м.д,: 2р98 (3Н, синглет); 4,16 (2Н, дублет, J = — 5 0; 6,72 и 7 05 (каждый 1Н, оба дублеты, J = 50 Гц);

Пример 29 (препаративный), 2-Формил-5-метансульфонилоксиметил"

4О -4,5,6,7-тетрагидротианафтен.

Раствор 1,18 r 5"метансульфонилоксиметил-4,5,6,7-тетрагидротианаф" тена (полученного по препаративному примеру 28) в 35 мл метиленхлорида

45 добавляют по каплям к суспензии 0,96 г безводного алюминийхлорида в 40 мл метиленхлорида при -30ОС в атмосфере азота. Затем добавляют раствор

0,54 мл дихлорметилметилового эфира

5© в 20 мл метиленхлорида, после этого полученную смесь перемешивают при о

0 С в течение 2 ч, К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в ледяную воду, перемеши55 вают в течение 1 ч и экстрагируют метиленхлоридом, Полученный .экстракт промываю водным раствором натрийхлорида, сушат над безводным суль79 17 фатом натрия, фильтруют и концентрируют, выпаривая при пониженном давлении, Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь 1:1 (по объему) гексана и этилацетата в качестве элюента, до получения 0,85 г указанного соединения в виде масля" нистого вещества.

Спектр ЯМР (CDCI ), 8, м.д,: 3,06 (3Н, синглет); 4,24 (2Н, дублет, J =

= 5,0 Гц); 7,46 (1Н, синглет); 9,85 (1Н, синглет), Пример 30 (препаративный), Метил-5-метансульфонилоксиметил-4,5,6, 7-тетрагидротианафтен-2-карбоксилат, Раствор 0,40 r натрийхлорида в

5 мл воды добавляют по каплям к раствору 0,80 r 2-Формил-5-метансульфо" нилоксиметил 4,5,6,7-тетрагидротианафтена (полученного по препаративному примеру 29) и 1, 77 г сульфаминовой кислоты в 48 мл смеси 5:1 (по объему) диоксана и воды при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь концентрируют, выпаривая при пониженном давлении, Полученный остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают водным раствором натрийхлорида, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют, выпаривая при пони.— женном давлении, .а полученный неочищенный остаток растворяют в 150 мл метанола. Этот раствор нагревают в течение 7 ч при кипячении с обратным холодильником в присутствии ката-. литического количества.концентрированной серной кислоты. К концу этого промежутка времени реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, а остаток растворяют в этилацетате. Полученный раствор промывают поочередно водой, водным раствором бикарбоыата натрия и водным раствором натрийхлорида, Затем его сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, выпаривая при пониженном давлении, Полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь 3:2 (по объему) гексана и этилацетата в качестве элюента до получения 0,78 r указанного соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ЯМР (CDC . ),ф, м,д,: 3,03 (2Н, синглет), 3,86 (3Н, синглет), 39848 80

4,22 (2Н, дублет) ) 7,48 (1H, синглет) .

Пример 31 (препаративный).

5-0ксиметил-6,7-дигидротианафтен, По:способу примера 27 получают

1,65 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 2,07 г метил-6,7-дигидротианафтен-5-карбокси1О лата, Спектр ЯМР (CDCI ), 8, м,д,:

4 19 (2Н, дублет, J = 6,0 Гц), 6,41 (1Н, триплет, J = 1,5 Гц); 6,81 и 7,03 (каждый 1Н, оба дублеты, Л = 5,0 r ) .

Пример 32 (препаративный).

5-Метансульфонилоксиметил-6,7-дигйдротианафтен, По способу препаративного примера 28 получают 1,07 г указанного сое20 динения в виде маслянистого вещества,l,14 г 5-оксиметил-6,7-дигидротианафтена (полученного по препаративному примеру 31).

Спектр ЯМР (CDC .. ),3, м,д.: 3,02 (2Н, синглет); 4,31 (2Н, синглет);

6,45 (1Н, триплет, 1 = 1„5 Гц); 6,85 и 7,06 (каждый 1Н, оба дублеты, .1 =

5,0 Гц) .

Пример 33 (препаративный).

2-Формил-5-метансульфонилоксиметилЗ0 -6,7-дигидротианафтен, По способу препаративного примера

29 получают 0,82 r указанного соединения в виде маслянистого вещества из 0,99 г 5-метансульфонилоксиметил35 -6,7-дигидротианафтена (полученного по способу препаративного примера 33).

Спектр ЯМР (CDCI ), о", м,д.: 3,07 (3Н, синглет); 4,33 (2Н, синглет);

4О 6,46 (1Н, триплет, J = 1,5 Гц);

7,49 (1Н, синглет); 9,89 (1H, син" глет), Пример 34 (препаративный).

Метил-5-метансульфонилоксиметил-6,745 -дигидротианафтен-2-карбоксилат, По способу препаративного примера

30 получают 0,69 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 0,75 .г 2-Формил-5-метансульфонил50 оксиметил-6,7-дигидротианафтена (полученного по препаративному примеру

33) °

Спектр ЯМР (CDC1>), 5, м.д.: 3 02 (синглет); 3,88 (3Н, синглет), 4,30

55 (2Н, синглет); 6,43 (1H, триплет, .1 = 1,5 Гц); 7,50 (1Н, синглет), Пример 35 (препаративный).

6-0ксиметил-4,5,6,7-тетрагидротианафтен, 81

По способу препаративного примера 27 получают .3,91 r указанного соединения в виде маслянистого вещества из 4,85 г метил-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоксилата (полученного по препаративному примеру 4), Спектр ЯМР (CDCI)), B,,м.д.- З.е57 (2Н, дублет, J = 6,0 Гц), 6,69 и

7,00 (каждый 1Н, оба дублеты, J

= 5,0 Гц), Пример 36 (препаративный), 6-Метансульфонилоксиметил-4,5,6,7-тетрагидротианафтен, По способу препаративного примера ,2 получают 4,28 r,óêàçàííîãî соединения в виде маслянистого вещества из 3,50 г 6-оксиметил-4,5,6,7-тетрагидротианафтена (полученного по препаративному примеру 35).

Спектр ЯМР (CDClg), $, м,д,: 2,98 (3Н, синглет); 4,17 (2Н, дублет, J. =

= 6,0 Гц); 6,72 и 7,04 (каждый 1Н, оба дублеты, J = 5,0 Гц).

Пример 37 (препаративный).

2-формил-6- метансульфонилоксиметил -4,5,6,7-тетрагидротианафтен.

По способу препаративного примера

29 получают 2,92 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из

4,11 г 6-метансульфонилоксиметил-4,5,6 7-тетрагидротианафтена (полу" . ченного по препаративному примеру 26)

Спектр ЯИР (CDC1 ), 9, м,д,: 3,05 (3Н, синглет); 4,24 (2Н, дублет J =

5,0 Гц); 7,46 (1Н, синглет) 9,85 (1Н, синглет) .

П р и м е .р 38 (препаративный), Метил-6-метансульфонилоксиметил -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-2-карбоксилат.

По способу препаративного примера

30 получают 2,19 r указанного соединения в виде бесцветных иглообразных .кристаллов с т, пл. 188-191 С из 2,32 г 2-формил-6-метансульфонилоксиметил-4,5,6,7-тетрагидротианафтена (полученного по способу препаративного примера 27), Спектр ЯМР (CDCIg), о, м.д.: 3,05 (3H, синглет) 3,86 (3H, синглет); 4,20 (2Н, дублет, J = 5,0 Гц), 7,48 (1Н, синглет), Пример 39 (препаративный)..

6-0ксиметил-4,5-дигидротианафтен.

По способу препаративного примера

27 получают 1,19 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 1,64 г метил-4,5-дигидротианафтен-б-карбоксилата.

739848

Спектр ЯМР (СРС1у), 8, м.д е 4 22 (2H дУблет J = 6,0 Гц), 6,43 (1й, тРиплет 1 = 1,5 Гц), 6,71 и 7,02 (каждый 1Н, оба дублеты, J = 5 Гц), Пример 40 (препаративный), 6-Метансульфонилоксиметил-4,5-дигидротианафтен.

По способу препаративного приме10 ра 28 получают 0,82 г указанного соединения в виде маслянистого веи1ества из 1,03 г 6-оксиметил-4,5-дигидротианафтена (полученного в препаративном примере 39).

Спектр ЯМР (CDCI>), Ф, м.д.: 3,01 (3Н, синглет); 4,33 (2Н, синглет), 6,48 (1Н, триплет, J = 1,5 Гц); 6,81 и 7,06 (каждый 1Н, оба дублеты, J = — 5,0 Гц).

20 Пример 41 (препаративный), 2-Формил-6-метансульфонилоксиметил-4,5-дигидротианафтен, По способу препаративного примера

29 получают 0,49 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 0,73 г 6-метансульфонилоксиметил--4,5-дигидротианафтена (полученного по способу препаративного примера 40), Спектр ЯМР (CDCI ), О, м,д.: 3,05 (3Н, синглет); 4,31 (1H, синглет);

6,47 (1H,. триплет, J = 1,5 Гц) ; 7 50 (1H, синглет); 9.,88 (1Н, синглет).

Пример 42 (препаративный), Метил-6-метансульфонилоксиметил35 -4,5-дигидротианафтен-2-карбоксилат.

По способу препаративного примера

30 получают 0,39 г указанного соединения B e MBcflRHHcTof o вещества из 0,40 г 2-формил-6-метансульфонил4О оксиметил-4,5-дигидротианафтена (пплученного по способу препаративного примера 41) .

Спектр ЯМР (CDCI ), О", м,д.: 3,02 (ЗН, синглет) 3,87 (ЗН, синглет);

45 4, 29 (2Н, си нглет), 6, 42 (1Н, триплет, J = 1.,5 Гц); 7,49 (1Н, синглет), Пример 43 (препаративный), 5-(2-0ксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиа 50 нафтен, По способу препаративного примера

27 получают 3,75 r указанного соединения в виде маслянистого вещества из 4,50 r 5-метоксикарбонилметил-4,5, >5 6,7-тетрагидротианафтен, Спектр ЯИР (CDCI ), о,.м,д.: 3,85 (2Н, квартет, J = 6,5 Гц); 6,68 и

7,00 (каждый 1Н оба дублеты, J == 6,0 Гц).

Табли ца 1

Тестовое соединение

ИК (х 1О М) А

2,6 1,3

8,6

10,6

Дазоксибен 3 1739 р и и е р. 44 (препаративный)., 5 (2-Метансульфонилоксиэтил)-4,5i6,7

-тетрагидротианафтен.

По способу препаративного примера

28 получают 3,72 r указанного соединения в виде маслянистого вещества из

3,68 г 5-(2-оксиэтил)-4 5 6 7-тетрагидротианафтена (полученный по способу . препаративного примера 43) .

Спектр ЯМР (CDC1>), g, м.д,.: 2,91 (3Н, синглет), . 4,25 (2Н, триплет, J = 6, О Гц); 6,73 и 7,07 (каждый 1Н, оба дублеты, .J - =5,0 Гц), Пример 45 (препаративный).

5-(2-Метансульфонилоксиэтил)-2-формил-4,5,6,7"тетрагидротианафтен, По способу препаративного примера

29 получают 2,29 г указанного соединения в виде маслянистого вещества из 3,51 г 5-(2-метансульфонилоксиэтил)-4,5,6,7-тетрагйдронафтена (полученного по способу препаративного примера 44), Спектр ЯМР (CDClg),3,. м.д.: 3,06 (3Н, синглет); 4,19 (2Н, триплет, J = 6,5 Гц);.7,44 (1Н, синглет);

9,88 (1Н, синглет).

Пример 46 (препаративный) .

Метил-5-(2-метансульфонилоксиэтил)—

-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-2-карбоксилат, По способу препаративного примера 30 получают 1,93 r .укаэанного соединения в виде маслянистого вещества из 2,13 r 5-(2-метансульфонилоксиэтил)-2-формил-4.,5,6,7-тетрагид- ротианафтена (полученного .по способу препаративного примера 45), Спектр ЯМР (CDClq), О, м.д,: 3,04 (3Н, синглет),. 3,88 (3Н, синглет);

4,19 (2Н, триплет, J = 6,5 Гц); 7,50 (1Н, синглет), Эксперимент 1, Ингибирование .Тромбоксан А1 синтетазы.

Микросомную Фракцию тромбоцитов . выделяют из.крови кролика и человека . по способу Needleman et. a).. (Needleman et al, Science, 193, 163,1976), Активность микросомной ТХА синтетазы в присутствии различных соединений изобретения в различных концентрациях определяли модифицированным способом Kayama et al. (Kavamai еС. а1, Prostaglandins 21, 543,1981) . путем инкубирования микросомных фракций с меченой 1-(" С) арахидоновой кислотой в концентрации О,1 м11 в течение 1 мин при 22ОС до конечного объема 0,2 мл, Реакцию заканчивают, 848 84 добавляя 50 мк 0,2 М лимонной кислоты, а затем полученную смесь экстрагируют 1,5 мл этилацетата. Полученный экстракт концентрируют, выпаривая в потоке газообразного азота, а. затем обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем.

Проявляющим растворителем для хро10 матографии была смесь 90:8:1:0,8 (по объему) хлороформа, метанола, уксусной кислоты и воды, Ингибирующую активность тестовых соединений оценивают по снижению радиоактив-. ности ТХВ фракции (ТХА гидролизуют до более стабильного ТХВ ), ПоЛученные результаты представлены в следующих табл. 1 и 2 как IC (ИК Зв), т,е. как концентрация, необходимая

20 для ингибирования активности синтетазы тромбоксана на 503.

Кроме соединений изобретения, тестировались активность известного соединения дазоксибена, системное

25 название которого 4-(2-.(1-имидазолил)этокси)бензойной кислоты гидрохлорид, Были использованы следующие соединения изобретения:

А, 4,5,6,7-Тетрагидро-2-(1-ими 0 дазолил)метилтианафтен-6-карбоновой кислоты гидрохлорид/гидрохло.рид, В. Натрий-4,5-дигидро- 2-(1-имиЗ дазолил)метилтианафтен-6-карбоксилат/натриевая соль, !

С, 4,5,6,7-Тетрагидро-2-(1-имидазолил)метилтианафтен-5-карбоновой

40 кислоты гидрохлорид/гидрохлорид, Результаты, полученные для микросхем. тромбоцитов кролика, представлены в табл.1, тогда как результаты, полученные для микросом тромбоцитов человека, представлены в тасл, 2, 1739848

Таблица 2

ИК (х10 М) Тестовое соединение

3,0

3,1

Дазоксибен!

15

25 Способ получения. производных тианафтена общей формулы

A2 зв II

40

Таблица 3

ЭД, мгlкг

Тестовое соединение

Как видно из приведенных результатов, соединения изобретения демонстрируют существенно более высокую активность, нежели даэоксибен, в частности активность соединений изобретения против синтетазы тромбоксана, полученной из микросом тромбоцитов человека, примерно в 20 раэ выше, 20 чем активность дазоксибена (табл. 2).

Эксперимент 2, Антитромботическая активность на кроликах.

Этот тест проводили по модифицированной методике Силвера (Science, 1 83, 1085, 1974). В качестве тестовых соединений использовали самцов японских белых кроликов приблизительно но по 3 кг живого веса, Каждой группе кроликов вводили орально тестовое соединение я соответствующей дозе, а затем спустя 1 ч после орального введения каждому вводили внутривенно 1,3 мгlкг арахидоновой кислоты, Затем тестовых животных наблюдали и регистрировали внезапные смерти за тестовой период,,3Л определяли t no способу Probit. качестве контроля используют . кроликов, которым не вводили медикаментов, беэ введения тестовых соединений, но они все погибли через несколько минут после инъекции арахидоновой кислоты в результате пульмонарной тромбоэмболии, Результаты представлены в табл,3, вышают активность известного соединения Даэоксибена.

Приведенные результаты демонстрируют, что соединения изобретения ингибируют синтетазу тромбоксана микро-. сом тромбоцитов крови у млекопитающихся, включая человека, и, кроме того, демонстрируют высокую и специфическую ингибирующую активность против биосинтеза TXQ Биосинтез

ТХА может быть ингибирован до 50"ь концентрацией соединений порядка

10 моль. Однако соединения изобретения обладают весьма слабыми ингибирующими активностями против циклооксигеназы и простациклиновой синтетазы и поэтому не ингибируют синтез других производных простагландина.

Кроме того, соединения являются малотоксичными, i

Формула изобретения где один из А и А - имидазолилметил- или пиридилметилгруппа, метильная группа которых может быть замещена С -С -алкилом или Сб-С о -арилом, который, в свою очередь, также может быть эамещен С1-С -алкилом, С -С алкоксилом или галогеном, а другой из А — A - карбоксильная группа, причем А находится в 5 или 6 положении тианафтена, штрихпунктирная линия - простая или двойная связь между положениями 4 и 5 или 6 и 7 . при условии, что если Я находится в

5 положении, то между положениями 6 и 7 находится простая связь, или если А находится в 6 положении, то между положениями 4 и 5 находится простая связь, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы

0,27

0,12

Дазоксибен

: Полученные результаты указывают на то, что активности в 5-10 раэ преЗБ.)-в,, 81 S где. штрихпунктирная линия определена выше, один из В и 8д - незащищенная или защищенная карбоксильная группа, 87

173984

Составитель T,Âëàñîâà

Редактор Л,Гратилло Техред Jl,олийнык Корректор И ° Эрдейи

Заказ 2012 Тираж Подписное .ВНИИПИ Государственного комитета ло изобретениям и открытиям лри ГКНТ СССР

113035, Москва, %=35, Раушская наб., д. ч/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина, 101 а другой из В» и В - группа Z-Р, где Р - реакционноспособная отщепляемая группа, Z - метиленовая группа, которая может быть замещена С»-С 5 алкилом или С С о арилом которыи ° в свою очередь, также может быть замещен С» -С -алкилом, С» -С -алкоксилом или галогеном, подвергают взаимодействию с имидазоль- 10 ным или пиридильным соединением с последующим, в случае необходимости, восстановлением и/или гидролизом и/или удалением защитных групп у полученного соединения и выделением

15 целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по призна кам, 28,01,86 при А - имидазолилметил- 20 или пиридилметилгруппа, метильная группа которых может быть замещена

8 88

С»-С, -алкилом или С6-С,О --арилом, который, в свою очередь, также может быть эамещен С»-С -алкилом, С1-С -алкоксилом или галогеном, А2 - карбоксильная группа в 6 положении, штрихпунктирная линия - простая связь между положениями 4 и 5 и одинарная или двойная связь между положениями 6 и 7.

27.09,86 при А - карбоксильная группа, А - имидазолилметил- или пиридилй метилгруппа, метильная группа которых может быть замещена С»-С -алкилом или С -С,о -арилом, который, в свою очередь, также может быть замещен

С -С,»-алкилом; С»-С -алкоксилом или галогеном, причем когда между положениями 4 и 5 простая или двойная связь, положениями 6 и 7 - простая, А находится в 5 положении.

Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей 

 

Похожие патенты:
Наверх