Способ получения 3,3-бис(4-пиридинил-метил)-1-фенилиндолин- 2-она или его солей

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения 3,3бис- (4-пиридинметил)-1-фенилиндолин-2- она или его солей, обладающих психотропной активностью и применяемых в медицине . Цель изобретения - упрощение процесса. Его ведут реакций 1-фенилизатина с эквивалентным количеством 4-пиколина в присутствии уксусной кислоты при 100-130°С с последующим дегидратированием уксусным ангидридом при 115-130°С до соответствуощего етона, который восстанавливают (юргидридом натрия в метаноле и обрабатывают затем гидрохлоридом 4-пиколилхлорида в водно-метальной среде в присутствии NaOH. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли Эти условия позволяют получать целевой продукт из доступных исходных веществ при меньшем расходе реагентов. 1 табл. сл с

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (л1)5 С 07 0 209/34

ГОС"ДАРСТВЕННЬ!Й КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4356635/04 (22) 06.10,88 (31) 105330 (32) 07.10,87 (ЗЗ) ИЯ (46) 23,06,92. Бюл. N. 23 (71) Е.И,Дюпон де Немур энд Компани (US) (72) Чальтер Марвин Брайэнт Ш и Джордж

Фредерик Хун (US) (53) 547,756.07(088.8)

-(56) Патент СССР N 1575936, кл. С 07 D 209/34, 1987. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Ç,Ç-БИС(4-ПИРИДИ Н ИЛ М ЕТИЛ)-1-Ф Е Н ИЛ И НДОЛ И Н2-ОНЛ ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения 3,3Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 3.3-бис(пиридил-4-метил)41-фенилиндолин-2-она или его солей, обладающих психотропнои активностью, Цель изобретения — упрощение прсцесса зэ счет более мягких условий его проведения и использования легкодоступных исходных соединений, Пример 1, Л, 3-(4-Пиридинилметилиден)-1-фенилиндолин-2-он.

Раствор оксалилхлорида (175 мл.

254,6 г, 2,01 Мо охлаждают до 5 С и в течение 8 мин прибавляют раствор дифенил BMvlна (320 г 1,89 М) в толуоле (580 мл), Смеси нагревают при 50-65 С в течение 74 мин.

Затем смесь нагревают до 125 -С для отгонки толуола и избытка оксалилхлорида. общий собранный дистиллят составляет

630 мл. Затем раствор нагревают с обратным холодильником при 125» 2 С в течение,. Ж„„1743355 АЗ бис-(4-и иридин метил)-1-фен илиндолин-2она или его солей, обладающих психотропной активностью и применяемых в медицине. Цель изобретения — упрощение процесса. Его ь.едут реакций 1-фенилизатина с эквивален гным количеством 4-пиколина в присутствии уксусной кислоты при

100 — 130 С с последующим дегидратированием уксусным ангидридом при 115 — 130 С до соответствуощего <етона, который восстанавливают боргидридом натрия в метаноле и обрабатывают затем гидрохлоридом

4-пиколилхлорида в водно-метальной среде в присутствии NaOH. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

Эти условия позволяют получать целевой продукт из доступных исходных веществ при меньшем расходе реагентов, 1 табл.

20 ч. Смесь охл эждают до 104 С и в течение

17 мин прибавляют раствор 4-пиколина (215 мл, 205,7 г, 2,21 h>l) в уксусной кислоте (750 мл). Смесь нагревают до 130 С для удаления избытка толуола в виде изотропной смеси уксусная кислота/толуол, В ходе отгонки прибавляют дополнительное количество уксусной кислоты (750 мл). В целом собирают 875 мл дистиллята. содержащего

260 мл толуола, Смесь охлаждают до 115 С и нагревая при 120 — 130 С в течение 10 мин прибавляют уксусный ангидрид (360 мл, 389,5 r. 3,81 М). СМес! перемешивают при

120 С в течение 1,75 ч и охлаждают до 76 С.

В течение 7 мин прибавляют воду (530 мл), а затем изопропанол (430 мл). поддерживая температуру 82 — 63 С. Смеси охлаждают до комнатной температуры в течение ночи, а затем до 0 — 5 С. Сырсй продукт собирают фильтрованием. промывают изопропанолом (2.16 л) и водой (1,64 л). Вы1743355 сушиванием в вакуумной печи при 80 — 90 С получают целевой продукт (422,6 г, 75 /,) в, виде оранжевого кристаллического твердого соединения, Т.пл, 160,1 — 161,9 С.

Б. 3,3-Бис(4-пиридинилметил)-1-фени- 5 линдолин-2-он.

Суспензию 3-(4-пиридинилметилиден)1-фенилиндолин-2-она (80 г, 0,268 М) в метаноле (600 мл) охлаждают до 6 С. При слабом охлаждении в течение 20 мин прибавляют 10 гранулы боргидрида натрия (по 0,2 г каждая, всего 3,19 г, 0,084 М). Смесь перемешивают

50 мин, охлаждают до 7 С и в течение 11 мин прибавляют 10 М гидроксид натрия (64 мл, 0,64 М). Затем в течение 28 мин прибавляют 15 раствор гидрохлорида 4-пиколинхлорида (4,85 г, 0,296 М) в воде (160 мл), поддерживая температуру 10 — 15 С. Затем охлаждение прекращают и в течение 10 мин прибавляют

10 N гидроксид натрия (80 мл. 0,8 M), Смесь 20 перемешивают 2 ч и в течение 45 мин прибавляют воду (580 мл). Суспензию охлаждают до 10 — 15 С, перемешивают 10 мин и твердые соединения собирают фильтрованием. Затем твердые соединения снова сус- 25 пендируют в воде (450 мл), отфильтровывают и промывают водой. Высушиванием в вакуумной печи при 85 — 95 С получают 89,4 г (85 ) сырого целевого соединения, Этот сырой продукт(85 г) перекри- 30 сталлизовывают из изопропанола и воды и получают 77,3 г целевого соединения (выход

90 / ). Т,пл. 186 — 188 С, Получение дигидрохлорида 3,3-бис(4пиридинилметил)-1-фенилиндолин-2-она. 35

3,3-бис(4-пиридинилметил)-1-фенилиндолин-2-он (19 г) превращают в дигидрохлорид обработкой 40 мл 25/-ной соляной кислоты в этаноле. К смеси добавляют 50 мл изопропанола и раствор нагревают до кипе- 40 ния. Добавляют кипящий ацетон до самого начала образования толстых игольчатых кристаллов (общее количество растворителей 200-250 мл). Раствору позволяют охлаждаться до комнатной температуры. 45 затем его выдерживают в течение ночи при температуре 0 С. Твердое вещество отфильтровывают и промывают холодным изопропанолом с получением 19,5 r (84,) целевого соединения, т.пл. 257-258 С (сте- 50 пень высушивания влияет на температуру плавления дигидрохлорида; очень медленное повышение температуры в устройстве для определения точки плавления дает температуру плавления 275 — 276 С, Вторую 55 порцию получают испарением фильтрата, растворением остатка в изопропаноле и добавлением приблизительно равного количества ацетона. Смеси дают отстаиваться в течение ночи при комнатной температуре, а потом 6 ч при температуре 0 С с получением дополнительного количества 2,8 г продукта, т.пл, 252 — 253 С. Перекристаллизацией получают 2,4 г второй порции, т, пл. 257 — 258 С.

Общий выход дигидрохлорида составляет

21,9 г (94 ).

Получение дигидробромида 3,3-бис(-пириди н ил метил)-1-фен ил и ндол и н-2-она.

В круглодонную колбу емкостью 500 мл вводят 3,3-бис(4-пиридинилметил)-1-фенилиндолин-2-он (21,11 г) и изопропанол (175 мл). Смесь нагревают до 38 С с получением прозрачного раствора. Смесь охлаждают до 30 С и в течение 30 мин прибавляют бромистоводородную кислоту(48 /, 20,96 г), поддерживая температуру ниже 35 С, Смесь охлаждают до 10 С и полученную соль фильтруют и промывают небольшим количеством изопропанола. Твердые соединения в течение ночи сушат в вакуумной печи при 50 С, Выход 28,78 г (96,3 <) в виде белых твердых соединений. Т.пл. 302—

303 С. Содержание воды 1,12, содержание бромида 28,2 / (теоретическое 28,8,), Аналогичным способом, но с применением соответствующих кислот, получаютсоли, приведенные в таблице.

Формула изобретения

Способ получения 3,3-бис(4-пиридинилметил)-1-фенилиндолин-2-она или его солей на основе оксиндола и производного пиколина, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве оксиндола используют 1-фенилизатин, который подвергают взаимодействию с по крайней мере

1 весовым эквивалентом 4-пиколина в присутствии уксусной кислоты при 100 — 130 С, образовавшийся 3-окси-3-(4-пиридинилметил)-1-фенилиндолин-2-он формулы (о) и

GoOн дегидратируют уксусным ангидридом при

115 — 130 С до 3-(4-пиридинилметилиден)-1фенилиндолин-2-она, последний восстанавливают боргидридом натрия в метаноле, полученный при этом 3-(4-пиридинилметил)-1-фенилиндолин-2-он обрабатывают гидрохлоридом 4-пиколилхлорида в воднометанольной среде в присутствии гидроксида натрия и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

1743355

15

25

35

Составитель И, Бочарова

Техред М.Моргентал Корректор С.Шевкун

Редактор Н. Яцола

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 2297 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5