Соли n-(2-адамантил)-n-(3-гидроксипропил)амина, обладающие психостимулирующей активностью, и n-(2-адамантил)-n-(3- гидроксипропил)амин в качестве промежуточного продукта для синтеза соли n-(2-адамантил)-n-гидроксипропил)амина, обладающей психостимулирующей активностью

 

Изобретение касается солей циклоалифатических аминов, в частности гидрохлорида или сукцината n-(2-адамантил)-n-(3-гидроксипропил) амина, обладающих психостимулирующей активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового более активного вещества указанного класса. Синтез ведут обработкой указанного амина либо ацетоновым раствором HCl до pH 1, либо этанольным раствором янтарной кислоты. Выход, %; т. пл.,^oС; брутто формулала; эффективная доза, мг/кг; токсичность, ЛД₅₀, мг/кг: 89,7; 268-269; или C₁₃H₂₃NO·HCI; 5 и 205 или 70; 90-92;C₁₃H₂₃NO·C₅H₆O₄; 50 и 326. Новые вещества в 1,5 раза превосходят активность сиднокарба при возможности легкого управления психостимулирующим действием и отсутствии антикаталептического эффекта сопутствующего действию сиднокарба. 3 табл.

Изобретение относится к химии биологически активных соединений, а именно к синтезу N-(2-адамантил)-N-(3-гидроксипропил)амина, его гидрохлорида и сукцината общей формулы где Х Сl (Ia); Х НOOCCH₂CH₂COO (Iб), обладающих психостимулирующей активностью. Известны производные адамантана, обладающие психотропной активностью. Цель изобретения новые производные адамантана, а именно соли N-(2-адамантил)-N-(3-гидроксипропил)амина, обладающие более высоким психостимулирующим действием и большей терапевтической широтой, и их основание в качестве промежуточного соединения для получения соли. Поставленная цель достигается синтезом указанных соединений, заключающимся в том, что на адамант-2-он действуют 1,3-аминопропанолом в среде муравьиной кислоты. Основание I переводят в соли при взаимодействии с растворами соответствующих кислот в эфире или спирте. Полученные соли Iа и Iб представляют собой белые кристаллические вещества, растворимые в воде, труднее в спиртах, нерастворимые в ацетоне, эфире, ароматических углеводородах. П р и м е р 1. N-(2-Адамантил)-N-(3-гидроксипропил)амин (I). Смесь 6 г (0,04 моль) адамантанона, 9,0 г (0,12 моль) 1,3-аминопропанола и 8 мл муравьиной кислоты нагревают до кипения и выдерживают при этой температуре 10 ч. Массу охлаждают до 25-30^оС, добавляют 20 мл воды и 15 мл концентрированной соляной кислоты и кипятят еще 1 ч. Охлаждают, реакционную массу экстрагируют 2x20 мл эфира, а затем подщелачивают твердым КOH до рН ≈ 10. Массу охлаждают до 5-10^оС и выдерживают при этой температуре 3 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой до рН 8 промывных вод. Сушат на воздухе. Получают белые пушистые кристаллы с т. пл. 46-47,5^оС (из гексана). Выход 89,7% Соединение хорошо растворяется в большинстве органических растворителей, не растворяется в воде. В ИК-спектре (масло) наблюдаются следующие характеристические полосы: 3303, 3265, 3152, 1456, 1436, 1417, 1377 см^-1. Найдено, с 74,82; Н 11,05; N 6,71. С₁₃Н₂₃NO Вычислено, С 74,59; Н 11,10; N 6,69. П р и м е р 2. Гидрохлорид N-(2-адамантил)-N-(3-гидроксипропил)амина (Iа). К раствору основания I в сухом ацетоне при охлаждении и перемешивании прибавляют эфир, насыщенный хлористым водородом рН 1. Массу оставляют при 0 5)^оС на 3 ч. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают сухим ацетоном, высушивают. Получают белые кристаллы, хорошо растворимые в воде, труднее в спирте, нерастворимые в ацетоне, эфире, бензоле, т. пл. 268-269^оС (из абсолютного этанола). Найдено, N 5,78; Сl 14,57. С₁₃Н₂₃NO ˙HCl Вычислено, N 5,71; Cl 14,42. П р и м е р 3. Сукцинат N-(2-адамантил)-N-(3-гидроксипропил)амина (Iб). К раствору 2,09 г (0,001 моль) адамантиламинопропанола I в 10 мл абсолютного этанола добавляют раствор 1,18 г (0,001 моль) янтарной кислоты в 15 мл спирта. Нагревают реакционную смесь 1,0-2 ч. Растворитель частично отгоняют, к остатку по охлаждении добавляют сухой эфир до проявления мути. Оставляют при 0 5^оС на 3-4 ч. Осадок сукцината отфильтровывают, высушивают. Получают белые кристаллы с т. пл. 90-92^оС (из абсолютного этанола с эфиром), выход 70% Найдено, С 62,53; Н 9,10; N 4,42. С₁₃Н₂₃NO˙C₄H₆O₄ Вычислено, С 62,36; Н 8,93; N 4,31. Биологическую активность заявляемых соединений оценивали по тестам влияния на спонтанную двигательную активность, динамическую физическую работоспособность животных, антикаталептическую активность соединений. Изучена их токсичность. Опыты поставлены на мышах-самцах тетрагибридах массой 19-23 г и беспородных крысах-самцах массой 190-250 г. Влияние заявляемых соединений на спонтанную двигательную активность мышей исследовали с помощью антометра фирмы "Ugo Ваsile". В камеру помещали одновременно животных контрольной или опытной группы (число животных в группе 5). Каждые 60 мин регистрировали передвижения животных в камере, выполненные в течение 5 мин. Срок наблюдения 5 ч. Соединения Iа и Iб вводили внутрибрюшинно за 60 мин до начала опыта. Влияние заявляемых соединений на динамическую физическую работоспособность организма изучали при выполнении плавательной пробы мышами с грузом, прикрепленным к хвосту, массой, составляющей 10% от массы тела животных, в воде с температурой 27^оС. Начиная с момента помещения животных в воду, определяли срок до полного утомления (погружения на дно). Заявляемые соединения вводили внутрибрюшинно за 60 мин до начала опыта. Для выполнения центрального дофаминомиметического действия, существенного компонента психостимулирующего эффекта использовали методику выраженности каталепсии у крыс по Morрurgo. Каталепсию вызывали стелазином, который вводили внутрибрюшинно в дозе 1,35 мг/кг за 60 мин до начала опыта. Заявляемые соединения вводили внутрибрюшинно за 30 мин до инъекции стелазина. В качестве препарата сравнения использовали сиднокарб, психостимулирующее средство, широко применяемое в медицинской практике. Заявляемые соединения исследовали в дозах 5, 10 и 50 мг/кг. Контрольным животным вводили внутрибpюшинно физиологический раствор. Полученные результаты представлены в табл. 1-3. Они свидетельствуют о наличии у заявляемых соединений моющего стихостимулирующего действия во всех изученных дозах. Наиболее эффективными для заявляемых соединений Iа и Iб оказались дозы 5 и 10 мг/кг. Так, производное Iа в дозе 5 мг/кг увеличивает спонтанную двигательную активность животных в 3,3 раза по сравнению с контролем. Эффект наблюдается через 60 мин после введения вещества. Препарат сравнения, сиднокарб, в дозе 50 мг/кг вызывает максимальное увеличение двигательной активности в 2,4 раза к пятому часу наблюдения (см. табл. 1). Соединения Iа и Iб обладают еще одним преимуществом перед сиднокарбом. Для них характерно возникновение второго, отсроченного пика активности к четвертому-пятому часу наблюдения, который сравним с эффектом синдокарба к этому часу для соединения Iа или даже превосходит в 1,6 раза для соединения Iб. В перерыве между указанными пиками психостимулирующей активности уровень бодрствования животных не отличается от контроля. Это позволяет применять заявляемые соединения для повышения психической активности на 1-1,5 с ч последующим отдыхом и ее восстановлением, что соответствует режимам различных аварийно-спасательных работ (особенно операторского типа). Наличие отсроченного пика психостимулирующей активности позволяет получить длительное, легко управляемое психостимулирующее действие при нескольких повторных примерах оптимальных доз заявляемых соединений. Заявляемые соединения в дозах 5 мг/кг (Iа) и 50 мг/кг (Iб) повышают физическую работоспособность животных. Величина эффекта близка к активности сиднокарба в дозе 50 мг/кг (см. табл. 1). Установлено, что заявляемые соединения не оказывают антикаталептического действия (см. табл. 2). Это свидетельствует об отсутствии связи их психостимулирующей активности с дофаминомиметическим действием и о различии механизма действия заявляемых соединений и сиднокарба. Оценку токсичности заявляемых соединений для мышей проводили через 1 сутки после введения соединений (по методу В.Б. Прозоровского). Животные во время опыта имели свободный доступ к пище и воде. Таким образом, заявляемые соединения Iа и Iб представляют собой новый класс психостимуляторов с элементами повышения физической работоспособности. Они могут быть использованы в медицинской практике в качестве психостимулирующих средств и, в частности, в специальных областях, когда необходимо экстренное поднятие психической активности на короткое время с возможностью чередования интенсивной работы и отдыха.

Формула изобретения

1. Соли N-(2-адамантил)- N-(3-гидроксипропил) амина общей формулы где X - CL, HOOCCH₂CH₂COO,
обладающие психостимулирующей активностью. 2. N-2-(Адамантил)-N- (3-гидроксипропил)амин формулы

в качестве промежуточного продукта для синтеза соли N-(2-адамантил)- N- (3-гидроксипропил)амина общей формулы

где X - CL, HOOCCH₂CH₂COO,
обладающей психостимулирующей активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4