1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-оксипиперидин в качестве промежуточного соединения в синтезе гидрохлоридов 1-(2- этоксиэтил)-4-этинил-4-ацилоксипиперидинов, обладающих местно-анестезирующей активностью

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-оксипиперидина, промежуточного соединения для синтеза гидрохлоридов 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-ацилоксипиперидинов, обладающих местно-анестезирующей активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового промежуточного соединения для синтеза биологически активных веществ. Синтез нового соединения ведут реакцией 1-(2-этоксиэтил)-4-кетопиперидина с ацетиленом в присутствии едкого кали в жидком аммиаке. Выход 87%, т.пл. 81 - 82^oC, брутто-ф-ла С₁₁H₁₉NO₂. Cинтезируемые на основе нового соединения вещества обладают местно-анестезирующей активностью на уровне проксидола.

Изобретение относится к новым химическим соединениям пиперидинового ряда, а именно к 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-оксипиперидину формулы в качестве промежуточного соединения в синтезе гидрохлоридов 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-ацилоксипиперидинов общей формулы где R метил, этил, фенил, обладающих местно-анестезирующей активностью, что может быть использовано в медицине. Целью изобретения является поиск новых соединений в ряду производных пиперидинов, являющихся промежуточными соединениями в синтезе веществ, обладающих выраженной местно-анестезирующей активностью и низкой токсичностью. П р и м е р 1. 1-(2-Этоксиэтил)-4-этинил-4-оксипиперидин (I). В колбу вместимостью 3 л с 2 л жидкого аммиака вносят 205 г (3,65 моль) порошкообразного КОН, в течение 1 ч через раствор пропускают ацетилен. Затем при постоянном барботировании ацетилена приливают 171,24 г (1 моль) 1-(2-этоксиэтил)-4-кетопиперидина в 300 мл эфира. Пропускают HC≡CH еще в течение 4 ч. Реакционную смесь оставляют в течение 12 ч, при этом происходит частичное испарение аммиака. К остатку прибавляют 1500 мл воды, спирт I экстрагируют эфиром (2,0 л). Из эфирного экстракта выпадает осадок ацетиленового спирта I, который отфильтровывают, промывают охлажденным эфиром, сушат. Маточный раствор спирта I упаривают до 1/3 объема, выпавший осадок I отфильтровывают, промывают эфиром, сушат. Получают 171,74 г (87,0% от теоретического) спирта I с т.пл. 81 - 82^oС (гексан), R_f 0,4. Найдено, C 67,01; H 9,58; N 7,33. C₁₁H₁₉NO₂. Вычислено, C 66,97; H 9,71; N 7,10. Гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-оксипиперидина белые кристаллы с т.пл. 124 125^oC (этанол). Найдено, C 56,67; H 8,55; N 6,57; Cl 15,22. C₁₁H₂₀NO₂Cl. Вычислено, С 56,52; Н 8,25; N 6,0; Cl 15,16. ИК-спектр, ν, см^-1: спирт I (CHCl₃, 10^-1 моль/л): 1065, 1113 (C-O), 2347 (C=C), 3300 (≡C-H), 3580 (O-H); гидрохлорид I (в таблетке с КСl): 1080, 1110 (C-O), 2109 (C≡C), 3210 (широкая) (≡C-H, O-H). П р и м е р 2; Гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-ацетоксипиперидина (МАВ-21). К раствору 5,0 г (0,025 моль) ацетиленового спирта I в 24 мл (0,235 моль) уксусного ангидрида приливают 18 мл (0,25 моль) хлористого ацетила. При этом смесь разогревается до 40 45^oC. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре в течение 24 ч. Выпавший осадок II отфильтровывают, промывают ацетоном. Маточный раствор упаривают досуха, остаток перекристаллизовывают из ацетона. Получают 5,73 г (85,8% от теоретического) гидрохлорида 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-ацетоксипиперидина с т.пл. 157 159^oC, R_f 0,9. Найдено, С 56,55; Н 8,18; N 5,10; Cl 12,75. C₁₃H₂₂NO₃Cl. Вычислено, C 56,62; H 8,04; N 5,08; Cl 12,85. ИК-спектр, ν см^-1 (в таблетке с КСl): 1062, 1115, 1156 (С-О), 1737 (С=О, сл.-эфирн.), 2126 (C≡C), 3245 (C-H). П р и м е р 3. Гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-пропионилоксипиперидина (МАВ-22). 20,0 г (0,1 моль) спирта I растворяют при нагревании в 130 мл (1 моль) пропионового ангидрида, затем приливают медленно 90 мл (1 моль) хлористого пропионила, при этом смесь сильно разогревается. Реакционный раствор выдерживают при 80 90^oC в течение 7 ч. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывают, промывают смесью ацетон эфир (1:1), сушат. Маточник упаривают досуха, остаток перекристаллизовывают из метилэтилкетона. Всего получают 26,3 (90,8% от теоpетического) гидрохлорида 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-пропионилоксипиперидина с т.пл. 157 158^oC, R_f 0,8. Найдено, C 58,12; H 8,25; N 4,98; Cl 12,87. C₁₄H₂₄NO₃Cl. Вычислено, C 58,02; H 8,35; N 4,83; Cl 12,23. ИК-спектр, ν, см^-1 (в таблетке с КСl): 1064, 1120, 1150 (C-O), 1738 (C= O), сл.-эфирн.), 2128 (C≡C), 3270 (≡C-H). П р и м е р 4. Гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-бензоилоксипиперидина (МАВ-23). К 10,0 г (0,05 моль) ацетиленового спирта I в 100 мл сухого пиридина добавляют 21,1 г (17,3 мл, 0,15 моль) хлористого бензоила, при этом наблюдается разогревание смеси, раствор оставляют при комнатной температуре в течение 32 ч. Отгоняют пиридин, остаток темную массу, подкисляют разбавленной соляной кислотой (1: 1). Кислый раствор экстрагируют бензолом для удаления нейтральных продуктов, после чего раствор нейтрализуют поташом, основание бензоата извлекают бензолом, экстракт сушат сульфатом магния. К темно-коричневому бензольному раствору продукта добавляют 3 5 г активированного угля, смесь встряхивают в течение 3 ч для поглощения углем смолистых продуктов. Отфильтровывают уголь, упаривают растворитель, остаток сушат в вакуум-эксикаторе, затем растворяют в 30 мл метилэтилкетона и подкисляют эфирным раствором НСl до рН 3 4, добавляют эфир до легкого помутнения. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают эфиром, перекристаллизовывают из смеси метилэтилкетон этилацетат (1:3) и получают 10,22 г (59,66% от теоретического) гидрохлорида 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-бензоилоксипиперидина с т.пл. 173 174^oC, R_f 0,85. Найдено, С 63,80; Н 7,58; N 4,21; Cl 10,00. C₁₈H₂₄NO₃Cl. Вычислено, С 63,99; Н 7,16; N 4,14; Cl 10,49. ИК-спектр, ν, см^-1 (в таблетке с КСl): 690, 717 (Rh), 1060, 1100, 1120 (C-O), 1722 (C=O), cл.-эфирн.), 2125 (C≡C), 3300 (≡C-H). П р и м е р 5. Испытание биологической активности. Гидрохлориды 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-ацетоксипиперидина (МАВ-21) 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-пропионилоксипиперидина (МАВ-22) и 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-бензоилоксипиперидина (МАВ-23) испытаны на местно-анестезирующую активность на кафедре фармакологии Алма-Атинского государственного медицинского института. Местно-анестезирующую активность этих соединений изучали по общепринятым методикам: терминальная по Ренье, инфильтрационная-по Бюльбрингу-Уэйду, проводниковая- по Искареву). Острую токсичность исследовали при подкожном (для МАВ-23) и при внутрибрюшинном) введении на белых беспородных мышах обоего пола, массой 17 22 г. Анализ результатов работы проводили по показателям: индекс анестезии, ЭК₅₀, ЛД₅₀, длительность анестезии. Активность и токсичность МАВ-21 22, 23, сравнивали с аналогичными показателями их структурного аналога проксидола, и широко используемых местных анестетиков дикаина, новокаина, тримекаина, лидокаина и пиромекаина. Данные по местно-анестезирующей активности всех веществ приведены в табл.1, по острой токсичности в табл.2. Исследования показали, что МАВ-21 и -22 не обладают терминальной анестезией, но проявляют активность при инфильтрационной и проводниковой видах анестезии. Анализ табл.1 позволяет сделать вывод о том, что при инфильтрационной анестезии МАВ-21 по активности сравним с эталонными препаратами, а МАВ-22 несколько превосходит их. Так, индекс анестезии в 0,5%-ном растворе у МАВ-21 равен 19,5; у МАВ-22 35,7; у эталонных препаратов он колеблется в пределах 21 36. МАВ-21 дает в этой концентрации анестезию длительностью 5 мин, а МАВ 22 28 мин. У сравниваемых препаратов она колеблется в пределах 10 30 мин. По показателю ЭК₅₀ МАВ-21 несколько превосходит пиромекаин, но уступает остальным эталонным препаратам в 1,5 2 раза. МАВ-22 по ЭК₅₀ превосходит новокаин, тримекаин, пиромекаин и равен лидокаину. Структурный аналог предлагаемых препаратов не обладает инфильтрационной анестезией. Сравнительная оценка активности при проводниковой анестезии показывает, что из двух препаратов МАВ-21 и МАВ-22 более активным является МАВ-22, превосходит МАВ-21 по всем показателям в 2 2,5 раза и сравним с эталонными препаратами. Так, в 1%-ном растворе индекс анестезии у МАВ-22 равен 385, у эталонных 310 598. Длительность полной анестезии в этой концентрации к МАВ-22 равна 10 мин у пяти животных из девяти. Аналогичный показатель эталонных препаратов колеблется в пределах 10 30 мин для всех животных. ЭК₅₀ у МАВ-22 равен 1,24% у эталонных 0,41 1,01% Проксидол несколько активнее МАВ-22. Анализ данных табл. 2 показывает, что оба препарата значительно менее токсичны, чем сравниваемые вещества, в 3 30 раз при подкожном введении, что существенно увеличивает широту их фармакологического действия. МАВ-23, не обладая практически значимой терминальной анестезией (табл. 1), высоко активен при инфильтрационной и проводниковой анестезии. Так, при инфильтрационной анестезии индекс МАВ-23 в 0,5%-ном растворе равен 33, в то время, как у новокаина, пиромекаина и дидокаина он колеблется в пределах 21 31. Только тримекаин в этой концентрации превосходит МАВ-23 (индекс равен 36). Длительность анестезии в этой концентрации равна 15 мин у МАВ-23, у эталонов 10 30 мин. По показателю ЭК₅₀ соединение МАВ-23 превосходит новокаин, тримекаин и пиромекаин в 1,5 3 раза и равен лидокаину. Проксидол не обладает активностью при инфильтрационной анестезии. При проводниковой анестезии МАВ-23 значительно превосходит все препараты по всем показателям. Так, если индекс анестезии МАВ-23 в 0,1%-ной концентрации равен 433 (72% от максимальной активности), то у сравниваемых препаратов аналогичная активность появляется в концентрациях 1% и выше. Длительность анестезии у изученного препарата в концентрации 0,1% равна 20 мин, у всех эталонов и проксидола такая длительность появляется в концентрациях 0,5% и выше. По показателю ЭК₅₀ МАВ-23 превосходит сравниваемые с ним вещества в 20 50 раз. Анализ табл. 2 показывает, что МАВ-23 менее токсичен, чем проксидол и эталонные препараты в 2 6 раз при внутрибрюшинном введении и в 1,1 13 раз при подкожном введении. Таким образом, МАВ-23 превосходит проксидол и эталонные препараты по всем показателям инфильтрационной и проводниковой анестезии и обладает более низкой токсичностью.

Формула изобретения

1-(-2-Этоксиэтил)-4-этинил-4-оксипиперидин формулы в качестве промежуточного соединения в синтезе гидрохлоридов 1-(2-Этоксиэтил)-4-этинил-4- ацилоксипиперидинов общей формулы где R CH₃, C₂H₅ или фенил,
обладающих местно-анестезирующей активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5

MM4A - Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 28.06.2007

Извещение опубликовано: 27.02.2009        БИ: 06/2009

---