Способ получения (s)-норфлуоксетина, или его фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов

 

Изобретение касается производычх норфлуоксетина, в частности получения (S)-норфлуоксетина, или его фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов, обладающих способностью ингибировать поглощение серотонина, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут обработкой (S)- З-амино-1-фенил-1-пропанола двухмолярным количеством гидрида натрия с последующим взаимодействием obpat. - зевавшегося аниона с -фторбензотрифторидом. Продукт выделяют в виде основания или, при необходимости, превращают в фармацевтически приемлемую соль - безводную или в виде гидрата. Новые вещества активны в дозе 0,05 Ю мг/кг и более эффективны , чем известные аналоги. 1 т абл. сл

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

К ПАТЕНТУ н о () сг, МН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

f10 ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (2i) 4742384/04 (22) 09.11.8 } (31) 270177 (32) 14.11.88 (33) US (46) 23.07.92. 6юл. }}" 27 (71) Зли 3}илли энд Компани (US) (72) Рэй,Вард Фуллер, Дэвид Вэйн Робертсон и Дэвид Тайвай BoHr (US) (56) Патент США и 4313896, кл. С 07 С 93/06, опублик. 1982.

Вейганд-Хильгетаг. Современные методы эксперимента в органической химии, М.: Химия, 1968, с. 3}4. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (s)-НОРФЛУОКСЕТИНА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ ГИДРАТОВ (57) Изобретение касается производ- õ норфлуоксетина, в частности поИзобретение относится к способу получения (S)-норфлуоксетина, или его фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов - новых биологически активных соединений„ которые мо ут найти применение в медицине.

Известен норфлуоксетин }3-(4трифторметилфенокси)-3- фенилпропиламин), который является средством, блокирующим моноамин, в частности серотонин. Норфлуоксетин - рацемат, Однако оЬнаружено, что активность (S)-энантиомера норфлуоксетина зна„„SU „„1750417АЗ (51)5 g 07 С 217/20, 213/06//

//A 61 К 31/135, 31/085

2 лучения (S)-норфлуоксетина, или его фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов, обладающих способностью ингибировать поглощение серотонина, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут обраЬоткой (S)3-амино-1-фенил-1-пропанола двухмолярным количеством гидрида натрия с последующим взаимодействием cbpa=.

1 зовавшегося аннана с 4-фторЬензотрифторидом. Продукт выделяют в виде основания или, при необходимости, превращают в фармацевтически приемлемую соль — Ьезводную или в виде гидрата. Новые вещества активны в дозе 0,05 — 10 мг/кг и более эффективны, чем известные аналоги.

1 табл. чительно превышает активность (К)энантиомера.

Цель изобретения — способ получения новых производных норфлуоксетина, обладающих более высокой биологической активностью.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения (s)норфлуоксетина формулы

17504 17 или его фармацевтически приемлемых солеи, или их гидратов, заключающийся в том, что (S) -З-амино-l.-фенилl-пропанол формулы

H ОЧ

2 обрабатывают днухмолярным количест- 10 вом гидрида натрия, затем образовавшийся анион подвергают взаимодействию с 4-замещенным бензотрифторидом формулы х -©- сг, где X " отщепляемая группа, при нагревании и выделяют целевой продукт в виде основания или, при необходимости, получают его фарма- цевтически приемлемую соль, или его гидрат.

Пример 1. А. Получение (S)-3-фталимидо-1-фенилпропанола. 25

К раствору 470 мг (0)-/-/-3-хлоро-1-фенилпропанола в 4 мл диметилформамида добавляют 612 мг фталамида калия, Полученную смесь нагревают о в течение 6 ч йри 100 С, затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь фильтруют, фильтрат разбавляют водой и раствор экстрагируют этилацетатом, Органический слой промывают один раз водой, один раз 0,2 н. гидроокисью натрия, затем опять один раз водой и один раз насыщенным раствором хло. рида натрия, после чего высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до получения непрозрачного масла, которое затем отверждают. Nocле кристаллизации из этилацетата/ гексана 350 мг целевого промежуточного соединения в виде белого порошка, 45 температура плавлен1 я ГО - 82,5 С.

Анализ для C 7 H NO .

Вычислено:+ С /2,58; Н 5,38;

N 4,98, (50

Найдено: С 72,57", H 5,40; N 4,96.

В. Получение (S)-3-амино-1-фенилl-пропанола.

К раствору 4,046 г (S) 3-gxazv v55 до-1=фенил-1-пропанола в 100 мл этанола добавляют 2,5 мл безводного гидразина. Смесь нагревают в колбе с обратныМ холодильником в атмосфере азота в течение 3,5 ч, охлаждают до комнатной температуры и размешивают в течение ночи. Полученный преципитат удаляют путем фильтрации, а фильтрат концентрируют в вакууме.

Полученное в результате маслянистое вещество обрабатывают диэтилэфиром и 25 мл 5 н.гидроокиси натрия. После чего слои отделяют, а органический слой высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, в результате чего получают 1,92 г непрозрачного масла, 200 мг этого масла обрабатывают. щавелевой кислотой в этилацетате и кристаллизуют из этилацетата (метанола для получения 210 мг целевого промежуточного соединения в виде соли оксалата, температура плавления 161 - 162 С, Анализ оксалата соли С Н, НО .

Вычислено: С 54,77; Н Ь,27;

N S.81-.

Найдено: С 54,96; Н 6,15; I 5,79.

С. Получение (S)-норфлуоксетина.

К суспензии 484 мг 603 гидрида натрия в масле в 10 мл диметилацетамида добавляют 1,74 г (S) 3-амино-1фенил-1-пропанола в 40 мл диметилацетамида. Полученную смесь нагревают в течение 10 мин при 70 С. Затем в реакционную смесь добавляют 4-фторобензотрифторид (1,54 мл) и раствор нагревают в течение 3 ч при 100 С.

Эту смесь вливают в ледяную воду и экстрагируют диэтилэфиром. Органический экстракт промывают три раза водой, один раз насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают сульфатом натрия и концентрируют s вакууме, в результате чего получают 2,96 г маслянистого вещества желтого цвета.

Полученное вещество очищают при помощи жидкостной хроматографии при высоком давлении на силикагеле, используя технику градиентного элюирования смесью метиленхлорид - 10 метанола в метиленхлориде, к которому добавляют 0,54 гидроокиси аммония.. Нужные фракции объединяют и концентрируют в вакууме, в результате чего получают 5 г целевого продукта в ниде масла янтарного цвета. Остаток растворяют в этилацетате и затем добавляют раствор 451 г шавелевой кислоты в этилацетате. Образовавшийся осадок кристаллизуют из этилацетата/метанола и получают 1,67 r целевого про- I

75041! б

10

5 1 дукта в виде оксалата соли, темперао тура плавления 148 — 150 С. Таким же образом получают (S)-норфлуоксетингидрохлорид, температура плавления

128 — 130 С, (Я)-норфлуоксетинфумарат (температура плавления 156157 С) и полугидрированный (S) -норфлуоксетинмалеат (температура плавления 94 — 96 0) (в этом случае реакцию между кислотой и свободным основанием проводят не в этилацетате, а диэтиловом эфире, и полученный продукт кристаллизуют из реакционной смеси при охлаждении.

Анализ для С Н < 1 Ю НО1 ((S)— норфлуоксетингидрохлорид).

Вычислено: С 57,93; Н 5 17;

N 4,22.

Найдено: С 57,86; II 4,94; И 4,15.

Анализ для Co zoFaNOr ((Б) -норфлуоксетинфумарат).

Вычислено: С 58,39; Н 4,90;

N 3,41.

Найдено: С 58,63; Н 4,90; П 3,57

Анализ для С Н,Е ИО (полугидрированный (Б)-норфлуосетинмалеат, но в высушенном виде).

Вычислено: С 58,39; Н 4,90;

> 3,41

Йайдено: 1; 58,18; Н 4,76; И 3,50.

Указанный полугидрат кристаллизуют из диэтилэфира и путем термогравиметрического анализа, проведенного до высушивания,: было найдено содержание воды 2,2i.

Кристаллизация полугидрата (S) норфяуоксетинмалеата из воды приводит к образованию кристаллического гидрата (S) — норфлуоксетинмалеата (1:1), температура плавления 97101 С, имеющего, как было начисле0 но при помощи термогравиметрического анализа, 3,bi воды.

В результате высушивания в течение 1 ч в вакуумной печи при 45 С получают Ьезводный (Б) -норфлуоксетинмалеат (температура плавления

96 - 9/ОС), который содержит в соответствии с термографическим анализом воду в количестве 0,02%., В соответствии с указанными процедурами получают (R)-.(+)-3-хлоро1- фенил-1-пропанол и (R) -норфлуоксетин, Малеат (соль) (S)-норфлуаксетина имеет температуру плавления 95

97 С. (S) -норфлуоксетин и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты используют для ингибирования погпощения серотонина. Поэтому еще одним осуществлением изобретения является способ ингибирования поглощения серотонина у млекопитающих, заключающийся во введении млекопитающим, требующим повышенной нейротра, смиссии серотонина, Фармацевтически эффективного количества (S) -норфлуоксетина или его фармацевтически приемлемую соль.

Термин "фармацевтически эффективное количество" означает количест15 во (Ы) -норфлуоксетина, способное инги ировать поглощение серотонина.

Конкретная доза вводимого соединения предлагаемого изобретения определяется в соответствии с условиями каждого конкретного случая включая и способ введения ° (S)-норфлуоксетин может быть введен различными способами, а именно: посредством. перо,25 рального, ректального, трансдермального, подкожного, внутривенного, внутримыыечного введения или введения через нос. Обычная суточная доза составляет около 0,01 мг/кг . 20 мг/кг (S) -норфлуоксетина. Предпочтительная суточная доза состав. ляет около 0,05. - 10 мг/кг, а наиболее предпочтительная около 0,1

5 мг/кг. (S)-норфлуоксетин предназначен

35 для лечения различных заЬолеваний, связанных с дисфункцией серотойергической системы, таких как ожирение, Ьулемия, обсессивный синдром, депрессия, алкоголизм, боли, 4О предменструальный синдром, потеря памяти, тревожные состояния, курение, Ьессоница и мигрень. Соединение предлагаемого изобретения может быть использовано в целях повышения

45 скорости реканализации после тромболитической или ангиопластической те.рапии или в целях предупреждения ресте" ноза или вазоспазма после тромболитической или ангиопластической терапии. (S)-норфлуоксетин также оказывает небольшое воздействие на метаболизм при одновременном введении с лекарственными средствами, такими

55 как барбитураты или трициклические антидепрессанты, в отличие от флуоксетина. (S)-vopfayoxcexws senseree относительно нетоксичным и имеет отличный терапевтический индекс.

1750417

Ниже приводится 3Кс пе римен r p Ilpo веденный с целью демонстрации crtoco() ности (В)-норфлуоксетина к ингибированию поглощения серотонина у млекопитающих.

Ниже приводится эксперимент, проведенный с целью демонстрации способности (S)-норфлуоксетина к ингибированию поглощения серотонина по 10 сравнению с родственным ему энантиомером, рацематом, или сравнимыми аналогами. Процедура эксперимента

Ьыла предложена Vonp еаза).

3а три дня до исследований самцов крыс Sprague Dawiey (11Π— 150 г) от Harlan Indusrri s (Cumberland, И1) кормили составом Rurina Chow no желанию. Затем крыс декаптировали.

Весь мозг удаляли и вскрывали. Кору головного мозга гомогенизировали в 9 объемах среды, содержащей 0,32 M сахарозы и 10 мМ глюкозы. Сырые синаптосомальные препараты выделяли после дифференциального центрифугирования при 1000 г в течение 10 мин и 17000 r в течение 28 мин. Осадок суспендировали в той же среде и выдерживали во льду вплоть до дня его использования. 30

Синаптосомальное поглощение

Н-серотонина (Н-5- гидрокситрипта.мина, h-5HT) о ределяли следующим образом.

Кортикальные синаптосомы (экви- З5 валент 1 мг белка) инкубировали при 37 С в течение 5 мин в 1 мл бикарбонатной среды Кребса, содержащей также 10 мМ глюкозы, 0,1 мМ ипрониазида, 1 мМ аскорбиновой кислоты, 40

0,17 мМ ЭДТК и 50 нМ Н-5ÍÒ. Затем реакционную смесь тотчас же разбавляли 2 мл охлажденного льдом бикарбонатного буфера Кребса, а клетки собирали при помощи фильтрации в вакууме (с использованием сборника

Brandel Cair.herbur, MD). Фильтры дважды промывали приЬлизительно 5 мл охлажденного льдом 0,9i солевого раствора, а затем переносили в счетчик> содержащий 10 мл сцинтицилляционной жидкости (PCS, Amersham, Arlingron Heighr.s 11.), Радиоактивность измеряли при помощи жидкой сцинтилляционной спектрофотометрии. 55

Из всех проб вычитали фоновые значения, представляющие собой аккумуляцию Н-5НТ при 4 С.

В таблице представлены результаты оценки (S) -норфлуоксетина и родственных соединений, полученные посредством двух экспериментов, где

t-й столбец содержит оцениваемые соединения, а 2-й столЬец - концентрацию испытуемого соединения при

10 М/нМ, необходимую для ингибирования 50! поглощения серотонина (5НТ), которая обозначена в таблице как ХС О. В первом эксперименте использовали Ьолее старую партию меченного тритием 5НТ, тогда как во втором эксперименте - новую партию Н-5НТ.

Из приведенной таЬлицы видно, что (S) -норфлуоксетин обладает более высокой активностью в отношении ингибирования поглощения серотонина, чем известные соединения — аналоги: (R,S) -норфлуоксетин, (R) -норфлуоксетин и (R,S) (R) (S) †флуоксетины.

Формула и з обре те н и я

Cnocob получения (S)-норфлуоксетина формулы

Н О

1 МН или его фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов, о т л ич а ю шийся тем, что (S)-3-амино-1-фенил-1-пропанол формулы

Н2 обраЬатывают двухмолярным количеством гидрида натрия, затем образовавшиися анион подвергают взаимодействию с 4 замещенным Ьензотрифторидом формулы где Х - отщепляемая группа, при нагревании и выделяют целевой продукт в виде основания или, при необходимости, получают его Фармацевтически приемлемую соль или его гидрат.

1750ч17

Соединение

5 НТ

1С о(нИ) Эксперимент 2

Эксперимент 1 (R.Б)-норфлуоксетин 202

Составитель В.Волкова

Техред М.Моргентал Корректор ИгКарецман

Редактор Н.Химчук

Заказ 2606 Тираж Подписное

BHHHIIH Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101 (R)-норфлуоксетин 1051 (Б)- норфлуоксетин 69 (R )-Флуоксетин 79 (R)-Флуоксетин f27 (S)-флуоксетин 93

55,8

484,1

29,8

34,4

39;7

25,0