Способ получения производных 4-замещенных бензамидов

 

Изобретение касается получения производных -замещенных бензамидов, в частности получения соединений общей ф-лы I R1-C6H4-4-C(0)-NH-2,5- диметил-СбН3, где К,-СРз CN, 8-()-алкил, NR2R3npn R2 H, С,-Сз-алкил, Ку -Сз алкил, обладающих противосудорожной активностью, что может быть использовано в медицине . Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией R2, 2-NH2, -3-СН -С6Н3 с R(-C K4-4-C(0)-Cl, где R имеет указанные значения или F, с последующим выделением целевого продукта или обработкой амином когда ) общей ф-лы NHR3R2 4°Bbie вещества активнее известных при средней токсичности. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 С 233/64

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

r1O ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И flATEHTV

1 (21) 4355259/04 (22) 1/. 02. 88 (31) 016047 (32) 18.02.87 (33) US (46) 23.07.92. Бюл. и 27 (71) Зли Иилли энд Компани (US) (/2) Эдвард Ерл 6идлн Дэвид Вейн Робертсон (US) (56) The Pharmacological Basis of

Therapentics, МасМ111ап. РаЪ11зЫп

Со., Inc., New York, 1980, р. 455.

J.Polymer, 1983, 15, р. 210. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

4-ЗАМЕДЛЕННЫХ БЕНЗАМИДОВ (57) Изобретение касается получения производных 4-замещенных бензамидов, Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения новых производных 4-замещенных Ьензамидов Формулы

О Hhc в;©-с — ын-ф

Н,С где R1 - группа CFg, -CN, — Б(С -С Залкил или NRzR>, R — водород или (C„-Сз)алкил; (С,-Сз)алкил, которые обладают противосудорожной активностью и могут использоваться в медицине °.БЦ,, 1750419 А3

2 в частности получения соединений общей Ф-лы 1 К -СБН -4-С(0)-NH-2,51 диметил-СаН, где Е,-CF, CN, S-(С<-С ) лкил, Nk при R< — — Н, С,-С -алкил, R>=C„-С -алкил, обладающих противосудорожной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса.

Синтез ведут реакцией Кз, 2-NH<, -3-СН -С6Н с R<-С6Б -4-С(0)-С1, где

R имеет указанные значения или F, ( с последующим выделением целевого продукта или обработкой амином(когда Rq=F) общей ф-лы NHRgR .Новые вещества активнее известНых при средней токсичности. 1 табл.

Известен 2-цианобенз-2,5-диметиланилид, который при использовании его в качестве противосудорожного агента проявляет недостаточную активность.

Целью изобретения является разработка доступного способа получения соединений (Ц, которые проявляют высокую противосудорожную активность.

Пример 1. N-(2,6- диметилфенил)-4-(трифторметил)бензамид.

Раствор 25 г 4-трифторметил" бензоилхлорида в тетрагидрбфуране добавляют к 14,5 г 2,6-диметилинилина и 16,7 мл тетрагидрофурана в тетрагидрофуране. Реакционную смесь

Е750419 перемешивают при температуре окружающей среды всю ночь, быстро охлаждают и фильтруют. Фильтрат выпаривают в вакууме и остаток его растворяют в хлороформе, промывают последовательно 1 И хлористоводородной кислотой, 1 Н гидроокисью натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме. Кристаллизация из метанола дает целевой продукт с 85lным выходом, т.пл, 206 — 207 С.

Вычислено, б: С 65,52; Н 4,81;

N 4,78.

C«l««+FP0

Найдено, 6: С 65,62:, Н 4,97 N

4,88.

Пример ы 2 - 5. Следующие бензимиды получают из замещенного должным образом бензоилхлорида соответственно методике примера 1.

Пример 2, 4-циано-N -(2,6-диметилфенил)бензамид, выход 673, т.пл, 185 - 187ОC.

Вычислено, Ф: С 76,78, Н 5,64;

И 11,19.

С ««,H «4И20

Найдено, 1: С 76,84; Н 5,36; N

11,11 .

Пример 3. N-(2,6-диметилфенил)-1-метилбензамид, выход 831, т.пл. 163 — 164 С.

Вычислено, б: С 80,30; Н 7,16;

N 5,85.

С « Н «7ИО

Найдено, б: С 80,47; Н 7,02; N 5,69.

Пример 4. N-(2 6-диметилфенил)-4-метоксибензамид, выход 944, т.пл. 168 - 170 С.

Вычислено, б: С 75,27; H 6,71;

N 5,49 °

С„бн„,ю

Найдено, i: С 75,15; Н 6,58; N

5,19.

Пример 5. N-(2,6-диметилфенил)-4-(метилтио)-бензамид. Выход

763, т.пл, -183 - 185"C.

Вычислено, Ж: С 70,81; k 6,31;

И 5,16; S 11,82.

С ««,H „NOH

Найдено, 4: С 71,08; Н 6,48

N 5,19; S,11,99.

Пример 6. 6(диметиламино)N-(2,6-диметилфенил)бензамид.

Получение N-(?,6-диметилфенил)4-фторбензамида, Промежуточное соединение получают с 68 б-HblM выходом из 4-фторбензоил хлорида, следуя методике примера 1, т.пл. 180 - 181 С, Вычислено, б: С 74,06; Н 5,80; 1 5,76.

10 С « Н«, 1 ИО

На

Найдено, 4: С 73,83; Н 5,76; N

5,76.

Следующие продукты получают по методике примера 6.

Пример 7. N-(2,6-диметилфенил)-4-(этиламино)- бензамид, выход

56, т.пл. 145 — 147 C.

Вычислено, ь: С 7Ь,09; Н /,51;

20 N 10,44.

С «7Н2о1ч20

Найдено, б: С 75,86; Н 7,27; N

l0,14.

Пример 8. N (2,6-диметилфенил)-4-(метиламино)-бензамид, выход 35, т.пл. 163 — 164 С.

Вычислено, Ф: С 75,56; Н 7,13;

N E1,01.

C «6Н «В 1,0

Найдено; б: С 75,80; Н 7,18;

10,99.

Пример 9, N-(2,6-диметилфенил)-4-(метил «ропиламино)-бензамид, выход 49/, т.пл. 159 - l60 С.

3g Вычислено, Ж: С /6,99; Н 8,161

N 9,29.

С «g H g+N20

Найдено, i: С 76,88; Н 7,96; N

9,29.

40 Соединения формулы (I) представляют противосудорожные средства с большим терапевтическим отношением и длительным сроком действия. По этим причинам они пригодны для ле45 чения и предотвращения судорог у млекопитающих. Соединения противосудорожного действия по изобретению, в отличие от некоторых известных противосудорожных бензамидов, не имеют

50 генетической токсичности и не вызывают гемолиза. Соединения оказываются эффективными против вызванных тоническим разгибанием припадков, приступов, состояний, апоплексического удара, вызванных максимальным электрошоком и по этим причинам должны быть полезны для лечения генерализованных состояний: тонических-клонических судорог (припадка эпилепсии), кортиаль1 7504

О НЗС

R, ©-сос1, но очаговых компл(ксно частичных (височная долевая эпилепсия), простого частного (местного двигатегll HOI o}

l1 после травматических у людей, Такая активность демонстрируется при оценочном испытании на предотвращение и ослабление судорог, вызванных электрошоком.

При испытании на ингибирование судорог, вызываемых электрошоком (Е.S ° ), подлежащие испытанию соединения суспендируют в аравийской камеди и вводят с лечебной целью посредством желудочного зонда каждой 15 из 1.О самцов-альбиносов мышей стандартной породы "Кокс" (18 — 24 r) при исследуемом уровне дозировки.

Через 30 до 180 м после введения с лечеЬной целью мышь подвергают электрошоку продолжительностью 0,1 с при 50 мА, налагаемому через участки корнеальной оболочки. Животных исследуют и оценивают тотчас же после электрошока на наличие клонических, сгибательных тонических и разгиЬательнотонических судорог, или гибели, также показателя Е05 . Определения проводят для каждого соединеЗО

1ния при дозе, которая ингибирует появление разгибательно-тонических судорог у половины животных сразу же после электрошока. 18 мА обычно было достаточно. для обеспечения тонических разгиЬательных судорог примерно 35 у половины контрольных животных, при 50 мА почти все контрольные животные (получающие лишь недеятельную активную часть лекарства) погиЬали.

Результаты испытаний, суммированные 40 в таблице, сооЬщают в виде значений показателя Е0 по времени найденного интервала, для оЬеспечения оптимальной ответной реакции после дозирования. 45

Данные по ЭР5о представляют собой пероральные дозировки соответствующих соединений, необходимые для ингибирования проявления тонических судорог экстензора у одной половины животных. Это измерение осуществляют

B оптимальное время действия вслед за введением соединения. Соединения сравнивают с 2-цианобенз -2,5-дииетил55

1 б анилидом ("Соединения Ходда"}, которое представляет собой изомер положения, родственный цианосоединению примера 2 изобретения. Соединение

Ходда является неактивным при дозировках до 300 мг/кг в любое время после введения соединения. В противоположность этому, соединения

I все проявляют биологическую активность на уровне или ниже ?25 мг/кг.

Соединения I относятся к категории среднетоксичных.

Формула изобретения

Способ получения производных

4-замещенных бензамидов общей формулы в, ©.с — нн-Щ

3 CN Б (01 C+) соединение общей формулы NR Rz где водород или С1-С -алкил;. К вЂ”

С,-С -алкил; отличающийся тем, что производное анилина формулы н,с

Нг O подвергают ацилированию Ьензоильным соединением общей формулы где К имеет указанные значения » F с последующим выделением целевого продукта или в случае, когда R -F, обработкой его соответствующим амином ИНКЗР"2 где R и R имеет указанные значения

1750411

Пример

Электрошок ЕП,„, мг/кг»

Промежуток времени после доэирования, мин

Пероральная доза при оптимальном времени воздействия после введения препарата.

Составитель ь.инк ава

Техред М,.Иоргентал КоРректоР И.Керецман

Редактор С.Полякова

Заказ 2606 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного »о иэобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

11303», Москва, 3К-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г .Ужгород, ул. Гагарина,101

2

4

6

8

Ходд

Около 225

13,2

Около 250

Около 75

3,65

2,45

2,0

4,6

>300

120

Способ получения производных 4-замещенных бензамидов Способ получения производных 4-замещенных бензамидов Способ получения производных 4-замещенных бензамидов Способ получения производных 4-замещенных бензамидов 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производному бензазепина с конденсированным азотсодержащим ароматическим 5-членным циклом, представленному формулой I

Изобретение относится к соединениям формулы I: где X представляет собой CH2, CO, CS или SO2, Y выбран из: прямой связи (т.е

Изобретение относится к области органической химии

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой тетразолил; R4, R5 и R2 каждый независимо выбраны из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, галогена и т.д., или арила, возможно замещенного CON(R9)2, NHCOR9, SO2N(R9)2, CO2R9, где R9 представляет собой водород, алкил, циклоалкил и т

Изобретение относится к органической химии, в частности к производным фенилаланинола формулы (I) где Х обозначает группу формулы Х-1, а Y обозначает группу формулы Y-1 в которых R15 обозначает галоген, нитро, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил; R16 обозначает водород, галоген, нитро, (низш.)алкил; R22 и R23 независимо обозначают водород, (низш.)алкил, галоген или перфтор(низш.)алкил и по крайней мере один из радикалов R22 и R23 не обозначает водород, R24 обозначает водород; или Y обозначает группу Y-3, которая представляет собой 3-7-членное кольцо формулы где R25 обозначает группу формулы R26-(CH2)e-; R26 обозначает (низш.)алкокси, (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфонил, (низш.) алкилсульфинил; Q обозначает группу -(СН2)f-; е обозначает целое число от 0 до 4; f обозначает целое число от 1 до 3

Изобретение относится к органической химии, в частности к производным адамантана общей формулы где m равно 1 или 2; каждый R1 независимо представляет атом водорода; А представляет C(O)NH или NHC(O); Ar представляет группу X представляет связь, атом кислорода или группу СО, (CH 2)1-6, CH=, O(CH2)1-6 , O(СН2)2-6О, O(СН2)2-3 О(СН2)1-3, CR'(OH), NR5 , (CH2)1-6NR5, CONR5 , S(O)n, S(O)nCH2, CH2 S(O)n; n равно 0, 1 или 2; R' представляет атом водорода; один из R2 и R3 представляет галоген, нитро, C1-C6-алкил, и другой из R2 и R3 представляет атом водорода или галогена; либо R4 представляет 3-9-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или два атома азота и необязательно атом кислорода, причем гетероциклическая кольцевая система необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из атомов гидроксила, C1-С6-алкила, C1 -С6-гидроксиалкила, -NR6R7, -(СН2)rNR6R7; либо R4 представляет 3-8-членную насыщенную карбоциклическую кольцевую систему, замещенную одним или более заместителями, независимо выбранными из -NR6R7, -(CH 2)rNR6R7, r равно 1; R 5 представляет атом водорода; R6 и R 7, каждый независимо, представляет атом водорода или C 1-С6-алкильную, или С2-С6 -гидроксиалкильную группу, обладающих антагонистическим действием в отношении R2Х7-рецептора

Изобретение относится к производным адамантана формулы (I) где D представляет собой СН2 или СН2 СН2; Е представляет собой С(О)NH или NHC(O); R 1 и R2, каждый, независимо, представляют собой водород или галоген, но R1 и R2 не могут одновременно означать водород; R3 представляет собой группу формулы -R4-X-R5 (II), где R 4 представляет собой С1-С6 алкильную группу; Х представляет собой атом кислорода или серы, либо группу NR13; R5 представляет собой С1 -С6 алкил или С2-С6 алкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена, гдроксила, (ди)-С 1-С6-алкиламино, -Y-R6, и 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, причем гетероароматическое кольцо может быть необязательно замещено по крайней мере одним С1-С6 алкилом; Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH; R6 представляет собой группу -R7Z, где R7 представляет собой С2-С6 алкильную группу и Z представляет собой -ОН, и в том случае, когда Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH, R6 дополнительно представляет собой водород, С1-С6 алкил, С1 -С6 алкилкарбонил; R13 представляет собой водород, С3-С8 циклоалкил, С3 -С8 циклоалкилметил, или R13 представляет собой С1-С6 алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним гидроксилом, или его фармацевтически приемлемым солям или сольватам, которые являются эффективными антагонистами рецептора P2X7, и могут быть использованы для лечения ревматоидного артрита или хронического обструктивного заболевания легких

Изобретение относится к способу выявления соединения, являющегося неконкурентным ингибитором протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (SEQ ID No: 1), предусматривающему выявление методами аланинового скинирования и молекулярного докинга соединения, по меньшей мере, с одним атомом аминокислотного остатка, выбранного из группы, состоящей из Asn98, Phe99, Asp29, Asp30, Arg8, Gly49, Gly51 и Gly52 SEQ ID NO: 1, на расстоянии не более 5 ангстрем
Наверх