Способ получения производных бензола

 

Изобретение относится к получению производных ф-лы ВУ, где В C(R2)C(OH)-C(CORH)CH-CH C (СН)и Y 0-C6H -A-C6H4R3R4 a ,-С6-алкил, или гидрокси, , ОСНОН, R4 5-тетразолил, цианогруппа, которые могут быть использованы в качестве антагонистов лейкотриена. Цель - разработка способа полумения указанных соединений. Получение ведут реакцией соединения ф-лы ВХ, где В - указано выше, а X - галоид с соединением ф-лы HY, где Y - указано выше, в которой .-CN. Полученный нитрил выделяют или при необходимости обрабатывают азидом три-нбутилолова. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЬПИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4355475/04 (22) 08.04.88. (31) 038254 .(32) 13.04.87 (33) us (46) 23 ° 07.92, Вюл. I< 27 (71) Эли Лилли энд Компани (US) (72) Роберт Дилейн Диллард, Дорис

Элфрид МкКалла и Фрэнсис Патрик

Карр (08) (56) ЕР И 0108592, кл. С 07 В 257/04, 1984. (54) СПОСОЬ ПОЛУ4ЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЬЕНЗОЛА (57) Изобретение относится к получению производных ф-лы BY, где В =

Данное изобретение относится к способу получения новых производных

Ьензола оЬщей формулы где К1, Rz С1-С6-алкил;

R g — водород или гидрокси;

А - СО; О, СНОН;

Rc} — 5-тетразолил, цианогруппа, которые могут Ьыть использованы в качестве антагонистов лейкотриена.

Целью изобретения является разработка способа получения новых произ„„50 „„175О420 А3 (51)5 С 07 С 255/55, С 07 D 257/04, С 07 С 253/30, 255/53

С (К,) =С(ОН)-С(СОВ„) =СН-СH=C (СН.-) и

Y=0 — C6H4-А-С Н R R à R R-С вЂ” С -ал6 4 Э фу 1 Z б кил, R3-Н или гидрокси, А=СО, ОСНОН, Е,}- 5-тетразолил, цианогруппа, которые могут быть использованы в качестве антагонистов лейкотриена °

Цель — разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут реакцией соединения ф-лы ВХ, где В - указано выше, а Х вЂ . галоид с соединением ф-лы НУ, где У вЂ” указано выше, в которой К -CN. Полученный нитрил выделяют или при необходимости обрабатывают азидом три-нбутилолова 1 табл

1 водных бензола, которые проявляют более высокую активность.

Пример . 1-12 -Гидрокси-3пропил-4-((4-13-(1Н-тетразол-5-ил)оенаоил1фенокси метил1фенил1этанон.

А. Получение 3-цианобензоилхлорид.

Смесь 50 г 3-цианобензойной кислоты и 100 мл тионилхлорида перемешивали в течение ночи в 500 мл метиленхлорида. Растворитель и избыток тиоI нилхлорида удаляли в вакууме с получением 55,3 г сырого целевого продукта, который был использован без дальнейшей очистки.

Вычислено, 6: С 58,03; Н 2,44;

N 8,46.

СВН С1НО найдено, 6: с 58,24; н 2,61;

N 8.,26.

1750420

В. Получение 4-/3-цианобензоил/ ц анизола.

В атмосфере азота 1Ь,5 г 3-циано

Ьензоилхлорида добавили к 80 мл метиленхлорида. Температуру довели до О C с помощью ледяной Ьани и поддерживали в холодном состоянии в течение добавления 20 .r хлорида алюминия частями, К реакционному раст- 10 .вору добавили 10,8 г анизола в

20 мл метиленхлорида. Температуру смеси подняли до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи.

Смесь влили в смесь воды с льдом 15 и соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом, Слои разделили, и органический слой промыли водой, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из смеси 20 толуол/гексан к которой добавили . небольшое количество этилацетата, с получением 7,7 г целевого соединения с температурой плавления 85

88 С, 25

Вычислено, с;: С 75,94; Н 4,Ь7;

5,90 °

С Нм N02.

Найдено, i: 75,88; 4,83; 5,99.

С. Получение 4-(3-цианобензоил)фенола.

К раствору 7 r 4-(3-цианоЬензоил) анизола в 75 мл метиленхлорида добавили 11,8 г хлористого алюминия.

Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Охлажденную реакционную смесь влили в смесь воды с льдом 40 и соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Слои разделили и органической слой промыли водой, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали из смеси толуол/гек- 4 сан с небольшим количеством этилацетата, с получением 5,3 г целевого интермедиата с температурой плавления 153 - 157 С.

Вычислено, б: С 75,33; Н 4,06; 50

N 6,27.

C 148, ИО

Найдено, Ф: 75,10; 4,07; б,22, Э; Получение 1-(2-гидроокси-3пРолил-ц((ц (3 цианобензоил)-фенокси) 5З катила файна) эта нона

1,96 r трет-бутоксида калия перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в 50 мл э1анола.

Добавили пять грамм интермедиата из примера, после чего добавили

3,39 r 4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилЬензил хлорида и 2,25 г иодида натрия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дней. Добавили 20U мл воды, раствор подкислили соляной кислотой, и после 2 ч получившийся осадок извлекали фильтрованием. Твердое вещество растворили с этилацетатом, сушили и концентрировали в вакууме.

Остаток растворили в толуоле, содержащем небольшое количество этилацетата и добавили гексан. Получившийся осадок извлекли фильтрованием и очистили высокоэффективной жидкостной хроматографией, на колонке с силикагелем, элюируя смесь 9:1 толуол/

/этилацетат, с получением 3,6 г целевого интермедиата с температурой плавления 146 — 148 C.

Вычислено, ь : С 75,72; Н 5,61;

N 3,38.

Сдо Нд N0q

Найдено, : 76,34; 5,79; 3,46.

Е. Получение 1-(2-гидрокси-3-пропил-4-((4- (3-(1Н-тетразол-5-ил)бензоил) фенокси) метит фенил(-этанона.

Смесь 3,5 нитрила 13, 8 г азида три-н-бутилолове нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в глиме в течение 3 дней. 0x-. лажденную реакционную смесь влили в подкисленную воду с льдом и перемешивали в течение 1 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой, сушили и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 9:1 метиленхлорид/метанол, к которой добавлено 0,5i уксусной кислоты, привела к получению

2,5 г целевого продукта с температурой плавления 208 - 214 С. Перекристаллизация из смеси этилацетат/

/гексан привела к получению вещества со следующими характеристиками.

Вычислено, Ж: С 68,41; H 5,30;

N 12,27, С gg Иg<1(0 4

Найдено, o: 63,18; 5,48; 12,13.

Пример ы 2 — 5. Следующие соединения были получены из соответствующих нитрилов по методике примера 1Е:

5

17

2. 1-)2-гидрокси-3-пропил- l --(j4(4- (1Н-тетразол-5-ил) бензоил) фенокси метил фенил этанол, выход 54l, температура плавления 18 2 — 11".8 С.

Вычислено, .",: с ьо941; н 5,30;

N 12,27. (6 Н 21N O Z

Найдено, 6: 68 38; 5,56 119?0 °

3. 1-(2-гидрокси-1i-(14-тгидрокси

Г

3- l!Í-тетразоп-8-ил1ренил )-метил) денокси)метил) -4-пропилденип3зтанон, выход 754, температура плавления

152 - 155 С.

Вычислено, 6: С 68,11; Н 5,72;

N 12,22.

C26f1 6NO0 21

Найдено, 6: 68,24; 6,00; 11,92.

4. 1-(2-гидрокси-3-пропил- 4-(1 4(4 (1Н-тетразол-5-ил) фенокси)-Фенокси3метип3фенил) зтанон, выход 812, температура плавления 177 — 180 С.

Анализ для C25 H HN 2lO ..

Рассчитано: С 67,55; Н 5,44;

N 12,бО.

Найдено : 67,67; 5,72; 12,38

8. 1-(2-гидоокси-3-пропил-4-(443-/1Н-тетразол-5-ил/Фенокси -фенокси) метил) фенил этанон, выход 19 6, . температура плавления 60 — 70в С (стекло).

Анализ для С Я,1Б Оq.

Рассчитано: С 6/,55; H 5,44;

N 12,60.

Найдено: 66,35; 5,72; 11,94.

Антагонизм к лейкотриенам Ьыл продемонстрирован с помощью следующей методики испытания:

Самцы свинки Hartley guinea весом

200 — 450 г были умерщвлены декапитациейеЧасть концевой подвздошной кишки удалили, кишечную полость прочистили и ткань разделили на сегменты длиной 2,5 см. Эти образцы были помещены в 1О мл бани для ткани, содержащие бикарбонатный раствор

КреЬса следующего состава в моль/л:

КС1 4,бв СаС1, 2Н О, 1,2, КН 1 02, 1, 2, MgSOq, 7Н О, 1,;?, NaCI 1141, 2

NaHCO, 24,8, и декстроза, 10,0. Жидкость бани поддерживали при температуре 37ОС и аэрировали 95 процентным кислородом и 5 процентным СО . Кроме того, для уменьшения спонтанной активности оЬразцов доЬавили буферный раствор, содержащий 1д10 M атропина, Изометрические измерения Ьыпи сделаны

1 с помощью трансдьюсера силовогб сме50420

EUpHvIR С:гass !2ТОЗС H были зарегистрированы на полиграфе Grass как изменение силы в граммах. На ткани быпа применена пассивная сила 0,5 г. После периода уравновешивания были получены отдельные субмаксимальные контрольные отклики на чистый ITD4. Пос,- =. ле пяти минут экспозиции подвздошной

10 1кишки к экспериментальному лекарству . контрольная концентрация I,TD была добавлена к бане с тканью. Реакцию отклика подвздошной кишки íà I,TD< в присутствии лекарства сравнили с ре15 акцией отклика в отсутствие лекарства. Были получены различные степени антагониза 1.ТВ с использованием 2

4 различных концентрацией экспериментального соединения на оЬразце подвздошной кишки..С помощью линейной регрессии концентрация антагониста, требуемая для 50 6 ингибирования

I-Т334 ("Iog 10у(3) Ьыла интерполирована из этих данных.

Процент ингибирования I,TD4, оЬусловленный контракциями подвздошной кишки, представлен в таблице.

Известные аналоги по структуре и назначению имеют эффект ингибирования 11 - 100 6 при концентрации

3 10 моль/л и 15 - 923 при 19.l0 моль/л, т.е. при более высокой концентрации, при этом их отрицательный логарифм (-143g 1 О ) находится в интервале 5,7 — 7,2 против 7,08 - 8,58 для полученных согласно предложенному способу соединений. Соединения формулы относятся к средней по ток40 сичности группе соединений и являются Ьолее активными антагонистами LTD,÷åì известные аналоги. формула изобретения

СпосоЬ получения производных Ьензола общей формулы

О 3

ll

R С СКΠ— 2

НО Р2 R

1 где К<, К2 — С,-С6-алкил; водород или гидрокси;

А - СО, О, СНОН;

7 1750420

5-тетразолил, цианогруппа, отличающийся тем, что соединение общей формулы

НО r A

CN где д имеет указанное значение, полученный при этом нитрил общей формулы где Х - галоил;

R 1, R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где Е1, R> имеют указанные значения, выделяют или, при необходимости, обрабатывают азидом три-н-бутилолова.

Ингибирование, 1, при концентрации соединения, моль/л

1.10 3 10 1 10 3 10 1 ° 1

Соединение

3 ° 10

53

21

72

81 75

53 25

П р и м е ч а н и е. Отрицательный логарифм концентрации, дающей

501-ингибирования LTD ..

Составитель M.Måðêóëîâà

Редактор И.Ванюшкина Техред M.Моргентал Корректор ".Бучок Заказ 2ЬО6 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета но изобретениям и открытиям нри ГКНТ СССР

1130:35, Иосква, Ж вЂ .3, Раутпская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, уй. Гагарина,101

2

О

11

811-С СН,Х

Н0 R2

8,58

8,29

7,8g

7,08