Способ получения диэтилового эфира (е)-4-[2-/3-(1,1- диметилэтокси)-3-оксо-1-пропенил/фенил]-1,4-дигидро-2,6- диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ сОциАлистичесних

РЕСПУБЛИН (51)5 С 07 D 2»/90

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATKHTV

С

СН=СНС02С(СК, соос,н, HçÑ N CH3

H Н,С20О

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

llO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЦТИЯМ пРи Гннт сссР

1 (21) 4742480/04 (22) 20.11.89 (31) 22677 А/88 (Зг) г1. » .88 (33) IT (46) 23.07.92. Бюл. У 27 (71) Глаксо C.u.A. (IT) (72) Даниэле Пераччиоли (IT) (56) Патент Великобритании

М 2164336А, кл. С 07 D 211/90, 1986. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИЭТИЛОВОГО

ЭФИРА (Е)-Ц-(2-/3-(1)l"-ДИМЕТИЛЭТОКСИ)3"ОКСО-1-ПРОПЕНИЛ/ФЕНИН)-1,4-ДИГИДР0-2,6-ДИИЕТИЛ"3,5-ПИРИДИНДИКАРБО", НОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Использование: в качестве стиИзобретение относится к усовершенствованному способу йолучения ди, этилового эфира (Е)-4-Р-/3-(l,l" диметилэтокси)-3-оксо-1-пропенил/

: /Фенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5.пиридиндикербоновой кислоты формулы используемого в медицине в качестве сердечно-сосудистого стимулятора.

Целью изоЬретения является повы- шение выхода целевого продукта за счет использования в реакции этерификации амидоацеталя оЬщей формулы

R RbNCR (0C(CHg)g), Ы 1 750424 A3

2 мулятора сердечно-сосудистого действия. Сущность изобретения: Продукт: диэтиловый эфир (Е)-412-/3-(1,1диметилэтокси)-3-оксо-1-пропенил/фенил -1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5пиридиндикарЬоновой кислоты. Выход

871, т.пл. 173 - 175 С, Rg - 0,40.

: Реагент 1; диэтиловый эфир (Е)"4/2(2-карбоксиэтенил)фенил/-1,4-дигид ро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, t.ïë. 175 - 180 С, Rg

0,40, Реагент 2: N,N-диметилформамидо-трет-бутилацетат. Условия реакции: в среде апротонного- раство- рителя при 80 С. 1 пр.

Ъ где R u Rb - каждый в отдельности озйачает С -С -алкил или вместе образуют прямую С -С алкиленовую цепь, или группу (cH ) o(cH ) -р

R " водород или С -С ал-. . кил, или R и R © - вместе образуют С -С алкиленовую цепь.

Получение промежуточного соеди.нения (Т).

Этиловый эфир (Е)"2-(<-хлоро2-(карбоксиэтенил)фейилметил)-3окс-Ьутановой кислоты.

Смесь 2"формилицинйаминовой кислоты (0,76 r) и этилацетоацетата (0,56 г) в толуоле обрабатывали га3 1750424 4 зообразным НС1 при 0 С в течение

15 мин, затем оставляли при комнат . ной температуре в герметичной емкости на 20 ч. Твердое вещество собирали посредством фильтрации, быстро промывали толуолом, затеи бензином и высушивали в вакууме над Р О .

Указанное соединение получали в виде белого твердого вещества (0,9 г). 1О

Т.пл. 171 - 173 С. Тонкослойная хроматбграфия (метилен/метанол, 9;1) Rk = 0,53.

Получение промежуточного соединения (I I), 15

Диэтиловый эфир (Е) -4- (2- (2-карбоксиэтенил)фенил)-1,4-дигидро-2,6" диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.

Рас reop промежуточного соединения 20

I (1,4 г), этил-3-амино-кротоната (0,57 г) и триэтиламина (0,88 rf a изопропайоле (10 мл) нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривали, остаток поглощали водой и подщелачивали с помощью бикарбоната калия.

Смесь промывали этилацетатом. Затем обрабатывали 103-ным HCT (pH 2 = 3) и экстрагировали путем добавления ЗО этилацетата. Органическую фазу промывали водой, высушивали над МАМБО „ а растворитель выпаривали до получения твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси петролейного эфира и этилацетата (1: 1). Указанное соединение было получено в виде твердого белого вещества (1,4 г).

Т.пл. 175 ." 180 С (разложение) .

Тойкослойная хроматография (метилен- д0 хлорид/этилацетат/уксусная кислота,.

8:2:1) (Rg .= 0,4).

Пример. Диэтиловый эфир (Е)-4-(2-(3-(1, 1-диметилэтокси) -3" оксо-1-пропенил)фенил-l,4-дигидро2,6"диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.

Промежуточное соединение II (I r) суспендировали в толуоле (10 мл) и перемешивали при 80 С, добавили к о смеси N,N-диметил-формамиди-третбутилацеталь (4 г) по каплям при тем" пературе 80 С, в течение 15 мин.

Раствор перемешивали при 80 С B тео чение 4 ч,затем охладили, промыли 55 водой, 53-ным раствором бикарбоната йатрия и высушили над сульфатом нат. рия. Растворитель выпарили, остаток был элюирован в колонке с гелем из окиси кремния {этилацетат/циклогексан 7:3) для получения указанного соединения в виде твердого белого вещества (1 г).

Выход 87 3 в расчете на соединение (II).

Т.пл. 173 - 175 С. Тонкослойная о хроматография (метиленхлорид/этилацетат, 9:1) Rg = 0,40.

Формула изобретения

Способ получения диэтилового эфира (Е)-4-(2-/3-(1,1-диметилэтокси)-3оксо-1-пропенил/фенил -1,4-дигидро2,6-диметил-3,5-;пиридиндикарбоновой кислоты формулы

С

СН =СНСО2С(СН }2

СООС,Н, Н,С С з

Н5С2ОО этерификацией диэтилового эфира (Е)-4-/2-(2-карбоксиэтенил)фенил/

/.-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пири" диндикарбоновой кислоты формулы

СН-С

H5C2QGC

СООС,Н, Н,С „С

К о т л и ч а ю щ и " с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, этерификацию ведут амидоацеталем общей формулы

R+RgNCRq j0C (CH )Д z, где R и R <- каждый C „-С -алкил или вместе образуют прямую

С -Сб-алкиленовую цепь

22 или группу (СН2)20(СН )-, R< - водород или С -C -ал1 3 кил; или В 4 и Кс - вместе образуют С -С3 5 алкиленовую цепь в среде апротонного растворителя,