Способ получения производных тиазола или их аддитивных солей с кислотами
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиазола ф-лы I где RI - низшие алканоиламиногруппа, алкеноиламиногруппа,циклоалкилкарбониламиногруппа.алкоксикарбониламиногруппа, гидроксиалканоиламиногруппа, алкоксиалканоиламиногруппа, алканолоксиалканоиламиногруппа, алкилуреидогруппа или низшая алкилсульфониламиногруппа; R2 - Н или низший ал кил; РЗ Н.нитро-, амино-или низшая алканоиламиногруппа: А - низший алкилен, или их аддитивных солей с кислотами, обладающих противоаллергической активностью. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией соединения ф-аы I, где R2, RS и А указаны выше, a RI - NHa, с ацилирующим агентом, или восстановлением исходного соединения, или реакцией элиминирования с получением соответствующих целевых продуктов. 3 табл. СЛ С
(19) (! 1) СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
flO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ (21) 4356048/04 (62) 4028638/04 (22) 12.07.88 (23) 04.12.86 (31) 274465/1985; 236879/1986 (32) 05,12.85; 03,10.86 (33) (Ju) (46) 07.08.92. Бюл, ¹ 29 (71) Фудзисава Фармасьютикал Ко, Лтд (1(1) (72) Икус Уеда, Масааки Мацус, Такаси Манабе и Хироси Мацура (Ju) (56) Патент Великобритании
N 2093455. кл. С 07 D 401/14, опублик. 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛА ИЛИ ИХ АДДИТИВНЫХ
СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получе нию производных тиаэола ф-лы!
>I-л-(1.мн, N
I 2
Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, кон к ретно производных тиазола или их аддитивных солей с кислотами, обладающих противоаллергической активностью, которые могут быть использованы в медицине, Цель изобретения — способ получения новых индолпиперидиновых производных тиаэола, обладаюн,ихулучшенной противоаллерплческой активностью в ряду индолиперидинов.
Пример 1. К смеси 2-амино-4-(4-{3-индолил) пипиридинометил (1,73 r), триэтиламина (3,1 мл) и 15 мл N,N-диметилформамида по каплям добавляют раствор 0,86 мл мезилхлорида в метиленхлориде (1 мл) при темпе(s1)s С 07 0 417/14, А 61 К 31/40,31/425, 31/445// (С 07 0 417/14, 209;04, 211:06, 277:28 ) где В1 — низшие алканоиламиногруппа, алкеноиламиногруппа, циклоалкилкарбониламиногруппа, алкоксикарбониламиногруппа, гидроксиалканоиламиногруппа, алкоксиал- . каноиламиногруппа, алканолоксиалканоиламиногруппа, алкилуреидогруппа или Низшая алкилсульфониламиногруппа; R2 — Н или низший алкил; Вз- Н, нитро-, амина-или низшая алканоиламиногруппа: А — низший алкилен, или их аддитивных солей с кислотами, обладающих противоаллергической активностью.
Цель — разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией соединения ф- ы l, где Rz, Яэ и А указаны выше, а R1 — ЙН2, с ацилирующим агентом, или восстановлением исходного соединения, или реакцией элиминирования с получением соответствующих целевых продуктов, 3 табл. ратуре 5-7 С при перемешивании. Эту смесь дополнительно перемешивают при той же температуре в течение 2 ч, после чего добав. ляют раствор мезилхлорида (0,34 мл) в мети ленхлориде (0,5 мл); Реакционную смесь дополнительно перемешивают при той же температуре в течение 1,5 ч. После добавления воды (50 мл) реакционную смесь дважды экстрагируют смесью хлороформа и метанола (60 мл, 10:1 по объему). Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида на.трия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 40 мл тетрагидрофурана и затем к раствору постепенно добавляют 10%-ный
1753948 водный раствор гидроксида натрия (20 мл).
Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь подкисляют до рН 7,0 разбавленной соляной . кислотой и экстрагируют смесью хлороформа и метанола (100 мп, t0:1 по объему), Органический слой отделяют, промывают и сушат над сульфатом магния, Растворитепь отгоняют при пониженном давлении и остаток подают на хроматографическую колонку с силикагелем, после чего элюируют колонку смесью хлороформа и метанола (10:1 по объему). Из элюата получают 480 мл 4-(4-(3-индолип) пиперидинометил)-2-мезиламинотиазола. Т,пл. 215-217 С (перекристаллизован из смеси хлороформ-метанол 20:1 по объему).
ИК-спектр (нуджол), см: 3310; 1380;
1260; 1116; 967, 743.
Масс-спектр: 390 (M ).
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид): 1,5-3,3 (9Н, мупьтиплет); 2,80 (ЗН, синглет); 3,50 (2Н, синглет); 6,68 (1H, синглет);
6,8 — 7,7 (5Н, мультиплет), 10;72 (1Н, синглет), Вычислено, %: С 55,36; Н 5,68; N 14,35.
Найдено, %: С 55,13; Н 5,48; N 14,03.
C18H22N402S2
Пример 2. К смеси 4-(4-(3-индолил) пиперидинометил)-2- аминотиазола (1,5 r), триэтиламина (2,68 мл) и N,N-диметилформамида (15 мп) по каплям добавляют раствор пропионилхлорида (0,63 мп) в 1,2 мл метиленхлорида в течение 10 мин при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 4,5 ч, Реакционную смесь растворяют в смеси хлороформа и метанола (100 мл, 10:1 по объему), раствор промывают водой (3 раза rio 50 мл) и рассолом (50 мл) в указанной последовательности, сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают и остаток подают на хроматографическую колонку с силикагелем.
Колонку эпюируют смесью хлороформа и метанола (от 30;1 до 15;1 по обьему). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют, получая остаток, который при перекристаллизации из этанола дает 0,72 r
4-(4-(3-индопил) пиперидинометил)-2-пропио ниламинотиазолэ. Т.пл. 191,5 — 195 С, ИК-спектр (нуджоп), см: 3380; 1673;
1540; 1180; 738.
ЯМР-спектр (дейтеродиметипсульфоксид) д: 1,07 (ЗН, триплет,3 = 7,2 Гц); 1,2 — 3,8 (13H, мультиплет); 6,8 — 7,7 (6Н, мультиплет); 10,66 (1Н, шир, синглет); 12,05 (1 Н, шир. синглет).
Масс-спектр: 368 (M ).
Вычислено, %; С 64;42; Н 6,95; N 14,31, Найдено, %: С 64,62; Н 6,66; N 14,63.
CzPHz4N40S 1/2 CzHzOH
Пример 3. К смеси 3,0 r 4-(4-(3-индолил) пип еридинометил)- 2-аминотиазола, 5,4 мп триэтиламина и 30 мл N,N-диметипформамида
40
Пример 5. К смеси 4-(4-(3-индолил)пиперидинометил)-2- аминотиазопа (1 г), триэтиламина (1,3 r) и N,N-диметилформамида (10 мл) по каплям добавляют раствор 2-ацетоксиацетилхлорида (0,87 r) в метиленхлориде(1 мл) в токе газообразного азота при охлаждения льдом и перемешивают в течение 20 мин. Через 3 ч реакционную смесь фильтруют и остаток на фильтровальной бумаге промывают 10 мл N,N-диметилформамида, Фильтрат и промывные жидкости объединяют и концентрируют при пониженном давлении для того, чтобы удалить растворитель. Остаток пода1от íà хроматографическую колонку с силикагелем и профодят элюирование смесью хлороформа и метанола (20:1 по объему). Фракции, содержащие целевой продукт собирают и концентрируют при пониженном давлении, а остаток подвергают перекристаллизации из смеси воды и этанола, получая 0,23 г
4-(4-(3- индолил) пиперидинометил)-2-(2по каплям добавляют раствор 2,18 мл циклопропилкарбонилхлорида в. метипенхлориде (2,5 мл) в течение 30 мин при 0 С в токе газообразного азота при перемешивании. После
5 окончания реакции реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагепем, которуюэлюируютсмесьюхлороформа и метанола(20:1 по обьему), получая 2,9 r 4(4-(3-индолил)пипериди10 нометил}-2- циклопропилкарбониламинотиазола.
Т.пп. 120-132 С(перекристаплизован из смеси этаноп-вода 1;1 по объему).
ИК-спектр (нуджол), см ": 3560; 3420;
1673; 1550; 1270; 1190; 1000.
15 ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) д; 0,6 — 1,3 (4Н, мультиплет); 10,90 (1Н, синглет); 12,27 (1Н, синглет).
Пример 4, К смеси 2-амино-4-(2 (4(3индолил)пиперидино)этил)тиазола (1,24 г) и три20 этипамина(2,1мл)в10мл К,N-диметилформамида медленно добавляют раствор мезилхлорида (0,6 мл) в метиленхлориде (2 мл) при температуре
0-5 С и смесь перемешивают в течение 1,5 ч. К смеси добавляют еще 0,3 мл мезилхлорида и
25 перемешивают в течение 2 ч. Получают 0,13 г
4-(2-(4-(3-индолил)пиперидино)этил)-2-мезила минотиазопа. Т.пл. 141 — 144 C.
ИК-спектр (нуджол), см1; 1120; 1100;
968; 740.
30 ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксил) д . 1,5 — 3,4 (13Н, мультиплет); 2,80 (ЗН, сиглет); 6,41 (1Н, синглет); 6,8 — 7,8 (5Н, мультиплет); 10,70 (1Н, шир. синглет), Масс-спектр: 404 (M ), Вычислено, %; С 53,23; Н 5,57; N 12,89.
Найдено, %: С 52,95; Н 5,65; N 12,69.
С1эН24Ч40232 1/4 CHCb
1753948 (2- ацетоксиацетиламино)тиазола. Т.пл. 140 — 144 С.
ИК-спектр (нуджол), см: 3410; 1750;
1705; 1585.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок° сид) д; 1,5 — 2,4 (5Н, мультиплет); 2,13 (ЗН, синглет); 2,6 — 3,9 (4Н, мультиплет); 3,54 (2Н, шир. синглет); 4.,75 (2Н, шир. синглет); 6,87,2 (2Н, мультиплет); 7,0 (1Н, синглет); 7,08 (1Н, дублет, J = 2,0 Гц), 7,35 (1Н, дв, дублет, J = 2,0 Гц и 7,0 Гц).
Масс-спектр (m/е): 412 (М ).
Вычислено, : С 58; Н 6,09; N 13,01.
Найдено, : 6 58,71; Н 6,21; N 12,90, C2zH24N403S Н20
По методике примеров 1 — 5 были получены следующие соединения (примеры 6-35), Пример 6. 4-(а-(3-Индолил)пиперидинометил)-2- изобутириламинотиазол. Т;пл, 183 — 187 С.
ИК-спектр (нуджол), см, 3280; 3100;
1533; 1100; 758.
Я MP-спектр (дейтеродиметил сул ьфаксид), д; 1,14 (6H, дублет); 1,2 — 3,7 (12 Н, мультиплет); 6,8 — 7,7 (6Н, мультиплет); 10,70 (1Н, шир, синглет); 12,05 (1Н, шир. синглет), Масс-спектр: 382 (M+), Вычислено, /: С 65,16; Н 7,21; N 13,81, Найдено, : С 65,31; Н 7,15; N 13,75.
С21Н26М405 1/2 С2Н50Н
Пример 7. 4-(4-(3-Индолил)пиперидинометил)-2- этилсульфониламинотиазол, Т.пл, 181 — 182 С (перекристаллизован из этанола).
ИК-спектр (нуджол), см: 3270; 1465;
1110; 1017; 738.
Л М Р-спектр (дейтеродиметилсульфоксил) д: 1,22 (ЗН, триплет, J = 7,6 Гц); 1,5-3,7 (11Н, мультиплет); 3,47 (2Н, синглет); 6,57 (1Н, синглет); 6,9 — 7,8 (5Н, мультиплет); 9,46 (1H, шир. синглет); 10,73 (1Н, синглет).
Масс-спектр (m/е); 404 (М+).
Вычислено, j,: С 56,41; Н 5,98; N 13,85.
Найдено, : С 56,13; Н 5,93; N 13,52.
C19Hz4N402Sz
Пример 8. 4-(4-(3-Индолил)пиперидинометил)-2- изопропилсульфониламинотиазол и его гидрохлорид, Следующие физические данные были получены для гидрохлорида: т.пл. 230238 С (перекристаллизован из эта нала).
ИК-спектр (нуджол). см: 3365; 1540;
1460; 1118; 883; 740.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) д; 1,24 (6Н, дублет, J = 4,2 Гц); 1,8 — 3,7 (12Н, мультиплет); 4,27 (2Н, синглет); 6,8 — 7,0 (6Н, мультиплет), Вычислено, : С 52,75; Н 6,45; N 11,50.
Найдено, : С 52,52; Н 6,17; N 11,81.
C20I l26N4OzSz HCI 7/10 CzHsOH
Пример 9. 4-(2-(4-(3-Индолил)пипери дино)этил)-2- этилсульфониламинотиазол и его гидрохлорид.
5 Следующие физические данные были получены для гидрохлорида: т.пл. 222228 С (перекристаллизован из 70 -ного эта нола), ИК-спектр (нуджол), см ": 3250; 2650;
10 1544; 1298; 1117; 890; 743.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) д: 1,22 (ЗН, триплет J = 7,8 Гц); 1,8 — 4,0 (17Н, мультиплет); 6,40 (1Н, синглет): 6,7 — 7,8 (5Н, мультиплет); 10,75 (1Н, шир. синглет), 15 Вычислено, : С 52,78; Н 5,98; N 1.2,31, Найдено, : С 52,66; Н 5,70; N12,25.
CzGHz6N40zS НС!
Пример 10. 4-(3-(4-(3-Индолил)пиперидино)пропил)-2- мезиламинотиазол. Т,пл.
20 210-214 С (перекристаллизован из смеси этанола и воды), ИК-спектр (нуджол), см; 3350; 1535.
Я MP-с пе ктр (дейте родиметилсульфок- сид) д: 1,5-3,3 (15Н, мультиплет); 2,72 (ЗН, 25 синглет); 5,80 (1H, шир. синглет); 6,25 (1Н, синглет); 6,9 — 7,5 (5Н, мультиплет); 10,7 (1Н, шир, синглет). Масс-спектр (m/е): 418 (М+, 339.
Вычислено, ; С 57,39; Н 6,26; N 13,39.
30 Найдено, /: С 56,99; Н 6,21; N 12,23, ° Czo Н2бгм0232
Пример 11, 4-(4-(3-Индолил)пиперидинометил)-2-(2-метоксиацетиламино)тиаз ол и его гидрохлорид.
35 Ниже приведены физические данныедля гидрохлорида: T.ïë. 190 — 205 С, ИК-спектр (нуджол), см: 3400; 2650;
2550; 1695; 1550.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок 40 сид) д; 2,08 (ЗН; синглет); 4,20 (2Н, синглет);
4,33 (2Н, шир. синглет); 1,9-3,8 (9Н, мультиплет); 6,8-7,8 (6Н, мультиплет), 10,88 (1Н, шир. синглет), 12,15 (!Ш. синглет).
Масс-спектр (m/е): 384 (М+), 266, 199.
45 Вычислено, /: С 57,28; Н 6,18; N 12,72.
Найдено, : С 56,75; Н 5,96; N 12,45, CzoHz4N40zS HCI 1/3 СНзСО СНз
Пример 12, 4-(4-(3-Индолил)пипери- динометил)-2- акрилоиламинотиазол.
50 ИК-спектр (нуджол), см; 3300(шир, полоса); 1670; 1630; 1555, Я MP-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) д: 1,3-2,4 (4Н, мул ьтиплет); 2,8-3,1 (2 Н, мультиплет); 3,2-3,4 (ЗН мультиплет); 3,57
55 (2H, синглет); 5,87 (1Н, дв. дублет, J = 8,0 и
4,0 Гц); 6,45 (1Н, дублет, J = 4,0 Гц); 6,47 (1Н, дублет, J = 8,0 Гц); 6,8-7,15 (2Н, мультиплет);
7,0 (1Н, синглет); 7,08 (1Н, дублет, J = 2,0 Гц);
7 35 (1H, дв. дублет, J = 7 0 и 2,0 Гц); 7 53 (1Н, 1753948 дв. дублет, J = 7,0 и 2,0 Гц); 10.7 (1Н, шир, синглет); 12,3 (1Н, шир.сигнал).
Масс-спектр (m/е). 366, (М+), 199, 167, Пример 13. 4-(4-(3-Индолил)пиперидинометил)-2- кротоноиламинотиазол. Т.пл.
115-118 С, ИК-спектр (нуджол), см: 3250; 1690;
1650; 1550.
Я М Р-спектр (дейтеродиметилсул ьфоксид) д: 1,4 — 2,35 (7Н, мультиплет); 1,87 (ЗН, дублет, J = 6,0 Гц); 2,8 — 3,1 (2Н, мультиплет);
3,52 (2Н, синглет); 6,16 (1Н, дв, дублет,,3 =
1,0 Гц и 15,0 Гц); 6,8-7,2 (5Н, мультиплет), 7,31 (1Н, дв. дублет, J = 8,0 и 2 0 Гц); 7,51 (1H, дв. дублет, J =8,0 Гц и 2,0 Гц); 10,69 (1H, шир. синглет); 12, IO (1Н, шир. синглет).
Масс-спектр (m/å): 380 (М ); 262; 199.
Вычислено, 7;: С 64,76; Н 7,08; N 13,13.
Найдено, /:.С 64,99; Н 6,89; N 13,27.
С21Н24Й403 С2Н50Н
Пример 14. 2-Ацетиламино-4-(4 (3-индолил) пиперидинометил)-тиазол. Т,пл. 204207 С.
ИК-спектр (нуджол), см; 3400: 3165;
1 686; 1 2 63; 1 004; 758; 747.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) д . 2,32 (ЗН, синглет); 1,4 — 3,2 (9Н, мультиплет); 3,52 (2Н. синглет); 6,8 — 7,65 (6Н, мультиплет); 10,70 (1Н, синглет); 12,08 (1Н, си н глет).
Пример 15, 2-Ацетиламино-4(2-(4-(3индолил)пиперидино)этил)тиазол. Т,пл, 203 — 204 С, ИК-спектр (нуд>кол), см: 3275; 1663;
1560; 1305; 1106; 740.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) д: 2,13 (3 Н, синглет); 1,4 — 3,4 (13Н, мультиплет); 6,80 (1Н, синглет); 6,8 — 7,7 (5Н, мультиплет); 10,79 (1Н, синглет); 12,03 (1Н, шир. синглет), Пример 16, 4-(4-(3-Индолил)пиперидинометил)-2- пивалоиламинотиазол, Т,пл, 93-96 С, ИК-спектр (нуджол), см 3235; 1684;
1165; 1148; 1045; 750.
ЯМР-спектр(дейтерохлороформ) д; 1,33 (9Н, синглет); 1,5-3,4 (9Н, мультиплет); 3,56 (2Н, синглет); 6,73 (1Н, синглет); 6,9 — 7,8 (5Н, мультиплет); 8,10 (1H, шир. синглет); 9,00 (1Н, мультиплет); 8,10 (1Н, синглет); 9,00 (1Н, шир., синглет).
Пример 17. 4-(4-(3-индолил)пиперидинометил)-2-(3- метилуреидо)тиазол. Т,пл.
222-224 С (разлагается).
NK-спектр (нуджол), см: 3550; 1750;
1680; 1550.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) д: 1,5-3.2 (12Н, мультиплет); 3,50 (2Н, шир. синглет); 6,50 (1Н, мультиплет); 6.8-7,2 (2Н, мультиплет); 7,05(1H, дублет, J =2,0 Гц);
7,08 (1Н, синглет); 7,38 (1Н, дв. дублет, J .=
2,0 и 7,0 Гц); 7.55 (1Н, дв. дублет, J = 2,0 и 7,0
Гц); 10,7 (1Н, шир. синглет).
5 Пример .18. 2-Ацетиламино-4(3-(4(индолил)пиперидино)пропил)тиазол. Т.пл.
168 5-170OС, ИК-спектр (нуджол), см : 3300; 3100;
1670; 1570; 1300; 985; 750.
10 ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) д: 1,4 — 3,3 (15H, мультиплет); 2,12 (ЗН, синглет); 6,70 (1Н, синглет); 6,8 — 7;7 (5H, мультиплет); 10,70 (1Н; шир. синглет), 12,00 (1Н, шир, синглет), 15 Пример 19, 4-(4-(3-Индолил)пиперидинометил)-2-(3,3- диметилбутириламино)тиазол. Т.пл. 224,5 — 226 С, ИК-спектр (нуджол), см : 3390; 3248;
1650; 1548; 1327; 740.
20 ЯМ Р-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) д: 1,03 (9Н. синглет); 2,33 (2Н, синглет);
1,3-3;3 (9Н, мультиплет); 3,53 (2Н, синглет);
6,95 (1Н, синглет); 7,0-7,8 (5Н, мультиплет);
10,75 (1Н, синглет); 12,03 (1Н, синглет).
25 Пример 20. 4-(4-(3-Индолил)пиперидинометил)-2- валериламинотиаэол, Т,пл.
142 — 144 С, ИК-спектр (нуджол), см ": 3240, 1693;
1553; 1105; 745.
30 ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) д: 0,8-3,7 (18Н, мультиплет), 3,55 (2Н, синглет); 6,92 (1Н, синглет); 6,9 — 7,7 (5Н, мультиплет); 10,73 (1Н, синглет); 12,05 (1H, шир. синглет), 35 Пример 21. 4-(4-(3-Индолил)пипериди нометил)-2- формиламинотиазол. Т. пл, 217 — 221 C.
ИК-спектр (нуджол), см; 3460, 1690:
1562; 1280; 852; 755.
40 ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) д: 1,5-3,8 (9Н, мультиплет); 3,51 (2Н, синглет); 6,8-7,7 (6Н, мультиплет); 8,45 (1Н, синглет=; 10,70(1H, шир, синглет); 12,13 (1 Н, шир. синглет), 45 Пример 22. 4-(4-(3-Индолил)пиперидинометил)-2- бутириламинотиазол. Т.пл.
163 — 165 С.
ИК-спектр (нуджол), см; 3200 (шир. полоса); 1690; 1555; 745.
ЯМ Р-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) д: 0 90 (ЗН, триплет, J = 7.5 Гц); 1,07 (ЗН, триплет, J — — 7,5 Гц): 3,53 (2H, синглет);
4,33 (1Н, синглет); 6,92 (1H, синглет); 6,9-7,7
55 (5Н, мультиплет); 10,71 (1Н, синглет); 12,02 (1Н, синглет).
Пример 23. 4-(4-(3-Индолилпиперинометил)-2- это ксикарбо нилами нотиа зол.
Т.пл. 85 C (разлагается).
1753948
ИК-спектр (нуджол), см . 3400; 1725;
1563; 1075; 740.
ЯМ Р-спектр (дейте роди метилсул ьфоксид) д: 1,27 (ЗН, триплет, J = 6,4 Гц); 1,5-3;5 (9Н, мультиплет); 3,52 (2Н, синглет); 4,23 (2Н, 5 квартет, J = 6,4 Гц); 6,94 (1Н. синглет); 7,07,8 (5Н, мультиплет); 10,75 (1Н, синглет);
11,60 (1Н, шир. синглет).
Пример 24. 4-(4-(1-Метил-3-индолил)пиперидинометил)-2- ацетиламинотиа. 10 зол. Т.пл. 176 — 177" С.
ИК-спектр (нуджол), см: 3150; 1690;
1550; 1279; 743, Я М Р-спектр (аейте роди метилсул ьфоксид) д; 1,5-3,7 (9Н, мультиплет); 2,16 (3Н, 15 синглет); 3,55 (2Н, синглет); 6,8-7,8 (6H. мультиплет).
Пример 25. 4-(4-(5-Нитро-3-индолил)пиперидинометил)-2- пропиониламинотиазол, Т,пл. 222-224 С. 20
ИК-спектр (нуджол), см . 3290; 1670;
1575; 1520; 1330; 1250; 1100; 735.
ЯMP-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) д: 1,10 (ЗН, триплет, J = 7,5 Гц); 2,40 (2Н, квартет, J = 7,5 Гц); 1,4-3,5 (9Н, мульти- 25 плет); 3,50 (2Н,.синглет); 6,85 (1H, синглет); .
7,3 — 8,5 (4Н, мультиплет); 11,48 (1Й, шир. синглет); 11,91 (1Н. шир. синглет), Пример 26. 4-(4-(3-Индолил)пиперидинометил)-2-((2R)-2- ацетоксипропионила- 30 мино)тиазол.
ИК-спектр (нуджол}, см: 3430; 1744;
1692; 1550; 1463.
ЯМР-спектр (дейтерохлороформ) д:
1,55 (ЗН, дублет, J =- 6,9 Гц); 1,6-3,3 (9Н, 35 мультиплет); 2,17 (ЗН, синглет); 3,55 (2Н. синглет); 5,38(1Е, квартет J =.6,9 Гц); 6,8-8,1 (8Н, мультиплет). (а)р = 12,0 (концентрация 0,1 моль/л, диметилформамид}.
Пример 27. 4-(4-(3-Индолил)пипери- 40 динометил)-2-((2R)- ацетоксипропиониламино)тиазол.
ИК-спектр (нуждол), см, 3430; 1744;
1692; 1550; 1463.
Пример 28. 4-(4-(5-Амино-3-индо- 45 лил)пиперидинометил)-2- пропиониламинотиазол, Т,пл. 115-118 С (разлагается).
ИК-спектр (нуджол), см : 3400; 3300;
3200; 1685; 1555; 1350; 1330; 1275; 1200.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- 50 сид) д: 1,05 (ЗН, триплет, J = 7,0 Гц); 2,41 (2H, квартет, J = 7,0 Гц); 1,3 — 3,6 (9Н, мультиплет); 3,50 (2Н, синглет); 4,30 (2Н. шир, синглет); 6,3 — 7,0 (5Н, мультиплет); 10,10 (1Н, шир. синглет); 11,88 (1Н, шир, синглет). 55
Пример 29. 4-(4-(5-Ацетиламино-3-индолил)пиперидинометил1-2- пропионидаминотиазол. Т.пл. 263-267 С.
ИК-спектр *нуджол), см: 3370; 1680;
1650; 1590; 1560.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид} д: 1,08 (ЗН, дублет, J = 9,0 Гц), 2,0 (ЗН, синглет); 2,35 (2Н, квартет, J = 9,0 Гц); 1,43,2 (9H, мультиплет); 3,48 (2Н, синглет); 6,89,56 (5Н, мультиплет); 10,55 (1Н, шир. синглет); 11,93 (2Н, шир. синглет), Пример 30. 4-(4-(3-Индолил)пиперидинометил)-2-(0- лактоиламино)тиазол.
Т,пл. 213 — 216.5 С.
ИК-спектр (нуджол); см 3360; 3190;
1663; 1570; 1138, Я М Р-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) д; 1,27 (3H, дублет, J = 6,6 Гц); 1,4 — 3,6 (9 Н, мул ьтиплет); 3,52 (2 Н, с ин глет), 4,30 (1H, квартет, J = 6,6 Гц); 5,6 (1Н, шир. синглет);
6,8-7 7 (6Н, иулетиплет); 10,68 1 Н, сии глет);
11,50 (1Н, шир, синглет), (а)р = 5 (концентрация 0,1 моль/л, диметилформамид), Пример 31, 4-(4-(3-Индолил)пиперидинометил)2-(L- лактоиламино)тиазол. T.ïë.
212-216 С.(а )D =-5 (концентрация 0,1
М, диметилформамид).
Пример 32. 4-(4-(3-Индолил)пиперидинометил)-2- гликолоиламинотиазол. Т,пл, 185 — 188 C.
ИК-спектр (нуджол), см "; 3250; 1680;
1530.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) д: 1,4 — 3,4 (9H, мультиплет); 3,51 (2H, синглет); 4,10 (2Н, синглет); 6,8 — 7,2 (2Н, мультиплет); 6,96 (1Н, синглет); 7,07(1K, дублет, 1 = 2,0 Гц); 7.35 (1Н, дв, дублет, J = 2,0
Гц и 7,0 Гц); 7,58 (1Н, дв. дублет, J = 2,0 и 7,0
Гц); 10,65 (1Н, шир. синглет).
Пример 33, 4-(4-(3-Индолил)пиперидинометил)-2-(3- метоксипропиониламино)тиазол, Т,пл. 157 — 158 С, ИК-спектр (нуджол), см: 3200; 1696;
1554; 1108; 740.
Я М Р-с и е ктр (дейтеродиметилсул ьфоксид) д: 1,5 — 3,5 (9Н, мультиплет), 2,65 (2Н, триплет, J = 6,0 Гц); 3.23 (ЗН, синглет); 3,52 (2Н, синглет); 3,63 (2Н, триплет, J = 6,0 Гц);
6,8 — 7,6 (6Н, мультиплет); 10,7 (1Н, синглет);
12,06 (1Н, синглет), Пример 34, 4-(4-(3-Индолил)пипериди наметил)2-(3-ацетоксип ропиониламино) тиазол, Т.пл, 73-75 С, ИК-спектр (нуджол), см: 3610; 3430;
1714; 1680; 1565.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) д; 1,5-2,4 (6Н, мультиплет); 2,0 (ЗН, синглет); 2,76 (2H, триплет, J = 6,0 Гц); 2,6—
3,25 (3 Н, мул ьтиплет); 3,54 (2Н, синглет); 4,28 (2H, триплет, J =7 Гц); 6,95(1Н, синглет); 7,06 (1H, дублет, J = 2,0 Гц); 6,8-7,15 (2Н, мультиплет); 7,33 (1Н, дв. дублет, J = 2,0 и 7,00 Гц);
1753948
7,51 (1Н, дв. дублет, J = 2,0 и 7,0 Гц); 10,71 (1Н, шир. сигнал), 12,17 (1Н, шир. сигнал).
Пример 35, 4-(4-(3-Индолил)пиперидинометил)2-(3- гидроксипропиониламино)тиазол, Т,пл. 212 — 218 С (разлагается), 5
ИК-спектр (нуджол), см: 3200; 1650;
1550.
Я MP-спектр (дейтероди метилсул ьфоксид) д: 1,3 — 2,3 (6Н, мультиплет); 2,55 (2Н, триплет, J =6,0 Гц); 2,6 — 3,1(ЗН, мультиплет); 10
3,51 (2Н, синглет); 3,70 (2Н, триплет, J = 6,0
Гц); 4,60 (1H, шир. сигнал); 6,90 (1Н, синглет);
7,05 (1Н, дублет, J = 2,0 Гц); 6,8-7,1 {2H, мультиплет); 7,30 (1Н, дв, дублет, J = 7,0 Гц и 2,0 Гц); 10,67 (1Н, шир. сигнал); 11,9 (1Н, 15 шир. сигнал).
Пример 36. Смесь 4-(4-(5-нитро-3-индолил)пиперидинометил-2- пропиониламинотиазола (1,39 г) и 60 мл этанола добавляют к раствору хлорида аммония (1,08 r) в воде 20 (20 мл), после чего перемешивают при 80 С, К смеси добавляют 1,13 г железа и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего ее фильтруют. Остаток промывают горячим этанолом, фильтрат и 25 промывные жидкости объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подщелачивают (по лакмусовой бумажке) 2н. раствором гидроксида натрия в воде и экстрагируют этилацетатом. Экс- 30 тракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при Iioниженном давлении. Остаток подают на хроматографическую колонку с силикагелем 35 и проводят элюировэние смесью хлороформа и метанола, получая 0,92 r 4-(4-(5-амино3-и ндол ил) пипер иди нометил)-2пропиониламинотиазола, Т.пл. 115 — 118 С (разлагается). Перекристаллизован из этэ- 40 нола. ИК-спектр (нуджол),. см-1; 3400; 3300;
3200; 1685; 1555; 1350; 1330; 1275; 1200.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) д: 1,05 (ЗН, триплет, J = 7,0 Гц); 2,41 (2Н, квартет, J =7,0 Гц); 1,3 — 3,6(9Н, мульти- 45 плет), 3,50 (2Н, синглет); 4,30 (2Н, шир. синглет); 6,3-7,0 (5Н, мультиплет); 10,10 (1Н, шир. синглет); 11,88 (1Н, шир. синглет), Масс-спектр (m/e): 383 (М+).
Вычислено, 7;: С 61,51; Н 7,27; N 16,30. 50
Найдено, 7;: С 61,63; Н 86; N 15,98.
С2ОН25М503 С2Н5ОН
Пример 37, К раствору 4 (4-(5-амико-3индолил)пиперидинометил)-2-пропионила минотиазолэ (0,5 г) в 5 мл пиридина посте-,55 пенно добавляют 0,16 мл ангидрида уксусной кислоты при перемешивании и охлаждении льдом. После перемешивания в течение 2,5 ч реакционную смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют смесью хлороформа и метанола (10;1 по объему). Экстракт .промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, Остаток подают на хроматогрэфическую колонку с силикагелем, причем элюирование проводят смесью хлороформа и метанола. Получают 0,27 г4-(4-(5-ацетиламино3- индолил)пиперидино)-2-пропиониламинотиазола, Т.пл, 263 — 267 С(перекристаллизован из водного этанола).
ИК-спектр (нуджол), см: 3370; 16380;
1650; 1590; 1560.
ЯMP-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) д: 1,08 (ЗН, дублет. J = 9,0 Гц); 2,0 (ЗН, синглет); 2,35 (2Н, квартет, J = 9,0 Гц); 1 4—
3,2 (9Н, мультиплет); 3,48 (2Н, синглет); 6,8 — .
9,56 (5Н, мультиплет); 10,55 (1Н, шир. синглет); 11,93 (1Н, шир. синглет).
Масс-спектр (m/е):.425 (M+).
Вычислено. /: С 62,09; Н 6,39; N 16,46.
Найдено, %: С 61,98; Н 6,23, N 16,16.
С22Н27N502S
Пример 38. Растворяют 1 г 4-(4-(3-индолил)пиперидинометил)- 2-((2R)2-ацетоксипропиониламино)тиазола в 5 мл этанола и при охлаждении льдом добавляют 1 н. раствор гидроксида натрия в воде (2,3,4 мл). Смесь перемешивают 1 ч при той же температуре и затем в течение 1,5 ч при комнатной температуре. После этого дополнительно вводят 0,7 мл 1 н, раствора гидроксида натрия в воде и смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 2 ч. Затем реакционную смесь нейтрализуют1 н. хлористоводородной кислотой и концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют смесью хлороформа и метанола (10:1 по объему) и экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, Остаток подают на хроматографическую колонку с силикагелем, причем элюирование проводят смесью хлороформа и метанола (10:1 по объему).
Получают 0,39 г 4-(4-(3- индолил)пиперидинометил)-2-(D-лактоиламино)тиазола . Т.пл.
213 — 216,5 С (перекристаллизован из этилацетата).
ИК спектр (нуджол), см ", 3360; 3190; i 663; 1570; 1138..
ЯМ Р-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) д: 1.27 (ЗН, дублет, J = 6,6 Гц); 1,4 — 3,6 (9Н, мультиплет); 3,52 (2Н, синглет); 4,30 (1Н, квартет, J = 6,6 Гц); 5,6 (1Н; шир, синглет);
6,8 — 7,7 (6Н. мул ьтиплет), 10,68 11Н, си игл ет), 11,50 (1Н, шир. синглет). (rx)D 4 = 5 (концентрация 0,1 моль/л, диметилформэмид).
Масс-спектр (m/e): 384 (М ).
1753948
Вычислено, %: С 62,48; Н 6,29; N 14,57, лаждения раствора до комнатной темпераНайдено, %: С62,80; Н 6,22; N14,48. туры добавляют 3 мл 15%-ного раствора
С2оН24М402$ т хлористого водорода в этаноле, после чего
Пример 39, Аналогично примеру 38 охлаждают до 5 C. Образовавшийся осадок получен 4-(4-(3- индолил)пиперидинометил)2- 5 собирают посредством фильтрации и про(L-Пактоиламино)тиаэол. T.ïë. 212 — 216 С па- мыеают его этанолом. Этот осадок подееррекристаллизован из этилацетата). (а )D = гают перекристаллизации из воды (50 мл), 2,5
-5 (концентрация 0,1 моль/л, диметилформа- получая 0,42 г4-{2-(4((3- индолил)-пиперидимид). но)этил)-2-мезиламинотиазолгидрохлорид
Пример 40. Ксуспенэии 4-(4-(3-индо- 10 а. T.ïë. 200-203 С{разлагается). лиг)пиперидинометил)-2-(2-ацетоксиацети- ИК-спектр (нуджол), см; 3450; 1525; ламино)тиазола (0,9 r) в 20 мл этанола 1280; 1130; 970; 900.; 760, добавляют 1 н. водный раствор гидроксида Вычислено, %: С 51,75; Н 5,71; N 12,70. натрия (3 мл). Через 1 ч перемешивания . Найдено, %: С 51,76; Н 5,43; N 12,67, реакционную смесь концентрируют. обра- 15 C 4-(4 (3- индолил)пиперидинометил)-2-глико- . А: 2-ацетиламино-4(4-(3-индолил)пипелоиламинотиазола, Т.пл. 185-188 С, 20 ридинометил)тиазол; ИК-спектр (нуд>кол), см: 3250: 1680; -1. В; 4-(4-(3-индолил)пиперидинометил)-21530. . мезиламинотиазол; ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- С; 4-(2 (4-(3-индолил)пиперидино)этил)сид) д; 1,4 — 3,4 (9Н, мультиплет); 3,51 (2Н, 2-мезиламинотиазол; синглет); 4,10 (2Н, синглет); 6,8-7,2. (2Н, 25 0: 4-(4-(3-индолил)пиперидинометил)-2мультиплет); 6,96 (1Н, синглет), 7,0 (1H, дуб- пропиониламинотиазол; лет, J = 2,0 Гц); 7,35 (1Н, дв. дублет, J = 2,0 и Е: 4-(4-(3-индолил)пиперидинометил)-27,0 Гц); 7,58 (1H, дв. дублет, J = 2,0 и 7,0 Гц); изобутириламинотиазол; 10,65 (1Н, шир. синглет). F; 4-(3-(4-(3-индолил)пиперидино)проМасс-спектр (m/е); 370 (М . 30 пил)-2-аминотиазол; Вычислено, %; С 60,86; Н 6,05; К 14.94. G: 4-3-4 (3- индолил) пиперидино проС1вН22К4О2Я пил-2-мезиламинотиазол; Найдено, %: С 60,56; Н 5,90; N 14,59. Н: 4-(4-(3-индолил)пиперидинометил)-2Пример 41. К 4-(4(3-индолил)пипери- бутираламинотиазол; динометил)-2-(3- ацетоксипропионилами- 35 1: 4-(4-(3-индолил)пиперидинометил)-2но)тиазолу {1,1 r) добавляют 20 мл этанола и циклопропилкарбониламинотиазол; 1 н. водный раствор гидроксида натрия (2,6 J: 4-(4-(5-нитро-3-индолил)пиперидиномл), смесь перемешивают при комнатной . метил)-2- этоксикарбониламинотиаэол; температуре в течение 3,5 ч. К смеси добав- . К: 4-(4-(5-нитро-3-индолил)пиперидиноляют 2,6 мл 1 н. хлористоводородной кисло- 40 метил)-2- пропиониламинотиазол, ты и этанол выпаривают., Остаток Тест 1, Антагонистическое действие на экстрагируют смесью хлороформа и метана- анафилактическую астму у морских свинок. ла (10:1 по объему), экстракт сушат над суль- В эксперименте использовали самцов фатом магния и концентрируют. Остаток морских свинок линии Хартлей весом 305— очищают на хроматографической колонке с 45 400 г. Эти животные были сенсибилизировасиликагелем, которую злюируют смесью ны внутривенной инъекций 0.5 хлороформа и метанола (10:1 по обьему}. мл/животное антисыворотки кролика на Получают 290 мг 4-(4-(3-индолил)пипериди- альбумине яичного белка (RCA титр антител нометил)-2- (3-гидроксипропионилами- . 4000), Через 24 ч животных поместили в но)тиазола. Т.пл. 2.12 — 218 С (разлагается), 50 отдельные камеры из пластика объемом 5,3 перекристаллиэован из водного этанола, fl, Используя выпускаемый промышленноМасс-спектр (m/е): 384 (М ); 366; 266; стью распылитель, в каждую камеру в тече199. ние 2 мин распыляли 5%-ный ра створ Вычислено, %: С 62,48; Н 6,29; N 14,57. альбумина яичного белка со скоростью 0,16 Найдено, %: С 62,79; Н 6,33; N 14,68. 55 мл/мин, За 30 мин до распыления раствора С2оН24 N402S альбумина яичного белка животным через Пример 42. В горячем этаноле (80 мл) рот вводили испытуемое соединение в.разрастворяют 0,5 r 4-{2-(4-(3-индолил)пипери- личных концентрациях. Каждая группа надино)этил)-2-мезиламинотиазола, После ох-- считывала 5 зверьков. Профилактическое действие на анафилаксию бароло выражено в 1753948 16 значениях 50 -ной эффективной дозы ЭД5о, определенной на основании количества морских свинок, выживших не менее 2 ч после распыления антигена для каждой введенной концентрации испытуемого соединения, Полученные значения представлены в табл,1. Тест 2. Активность против медленно реагирующего вещества анафилаксии (SRS— А). Клетки перитонеального эксудата собирали у инъекцированных гликогеном стандартных крыс„и доводили до концентрации 1 10 клеток/мл раствором Тирода, 1 мл 7 суспензии клеток выращивали с индометацином (10 МКГ/мл) и с каждой различной концентраций испытуемого соединения в течение 10 мин, а затем далее выращивали с Са — ионофором (А23187, 1 мкг/мл) в течение 10 мин. Отстоявшийся верхний слой собирали центрифугированием и активность против медленно реагирующего - вещества анафилаксии определяли в значениях способности сокращаться изолированной подвздошной кишки морских свинок в присутствии мепирамина и метизергида, Результаты представлены в значениях ингибирующей концентрации ИК о, подавляющей на 50% синтез медленно реагирующего вещества анафилаксии или секрецию из клеток перитонеального эксудита. Результаты исследований даны в табл,2. Биологические данные испытаний. Антагонистическое действие на анафилактическую астму у морских свинок. Это испытание осуществлялось по методике испытания 1, описанного выше, Испытуемое соединение — 4 (2-(4-(3-индолил)пиперидино)этил)-2-этилсульфониламинотиазол гидрохлорид(а), Результаты испытанийя; E0sp = 0,02 мл/кг. Анти — SRS — А активность, Это испытание осуществляли по методике испытания 2, описанного выше. Испытуемые соединения: b) 4-(4-(3-индолил)пиперидинометил)-2(3-метилуреидо)-тиазол; с) 4-(4-(3-индолил)пиперидинометил)-2кротоноиламинотиа зол; d) 4-(4(3-индолил)пиперидинометил)-2(О-лактоиламино)-тиазол; е) 4-(4-(3-индолил)пиперидинометил)-2(1=лактоилэмино)-тиазол; f) 4-(4-(3-индолил)пиперидинометил)-2(3- метоксипропиониламино)тиазол; g) 4-(4-(1-метил-3-индолил)пиперидинометил)-2-а цетиламинотиазол; h) 4-(4-(5-амина-3-индопил)пиперидинометил)-2- пропиониламинотиазол; l) 4-(4-(5-ацетиламино-3-индолил)пиперидинометил)-2- пропиониламинотиазол; 5 j) й-(2-(4-(3-и н дол ил) и и и е ридино)этил)бензимидазол — известное соединение (табл.3). Как видно из приведенных данных соединения по изобретению имеют более высо10 кую антиаллергическую активность, чем известное и роиз водное индолопиперидина. Соединения по изобретению в испытуемых дозах не проявили признаков токсичности и их можно отнести к категории 15 малотоксичных соединений, Формула изобретения Способ получения производных тиазола общей формулы I N М-Я- - - R, I 2 где R1 — низшая алканоиламиногруппа, низшая алкеноиламиногруппа, цикло(ни25 зший)алкилкарбониламиногруппа, низшая алкоксикарбониламиногруппа, гидрокси(низшая)алканоиламиногруппа, низшая алкокси(низшая)алканоиламиногруппа, низшая алканоилокси(низшая)алканоилэми30 ногруппа, низшая алкилуреидогруппэ или низшая алкилсульфониламиногруппа; К2 — водород или низший алкил; Вз — водород, нитро-, амино- или низшая алканоилэминогруппа; 35 А — низший алкилен, или их аддитивных солей с кислотами, о т л ич а ю шийся тем, что соединение общей формулы II N Р .(i -я-()-к 8 S I 2 где Rz, йз и А имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с ацилирую45 щим агентом и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде его аддитивной .соли или соединение формулы I в случае, когда Вз — нитрогруппа, восстанавливают для получения соединения формулы I, где Йз 50 — аминогруппа, или соединение формулы I, гдк Вз — аминогруппа, подвергают взаимодействию с ацилирующим реагентом для получения соединения I, где йз — низшая алканоиламиногруппа, или соединение 55 формулы I, где Ri - низший алканоилокси(низший)алканоиламиногруппа, подвергают реакции элиминирования для получения соединения формулы I со значением R1 — гидрокси(низший)алканоилэминогруппа. 17 1753948 Таблица1 Таблица2 Таблица3. Приоритет по признакам: 05.12,85 при R> — низший алканоиламино или низший алкилсульфониламино; В в атом водорода, Йз — атом водорода или нитрогруппа; А — низший алкилен. 5 03.10.86 при тип (А) R< — цикло(низшая)алкилкарбониламиногруппа, низшая алкоксик а р б о н и л а м и н о г р у и и а, гидрокси(низшая)алканоиламиногруппа, низшая алкокси(низшая)алканоиламиногруппа, 10 низшая алканоилокси(ниэшая) алканоноиламиногруппа, или низшая алкилуреидогруппа; Йг — водород или низший алкил; Йэ — водород, нитро- амино- или.низшая алканоиламиногруппа;::.:; .::;15 А — низший алкилен: тип(В) R1 — низшая алканоиламиногруппа или низшая алкилсульфониламиногруппа; Й2 водород; Йэ — амино или низшая алканоиламиногруппа; А — низший алкилен; тип (С) R> — низшая алканоиламиногруппа или низшая алкилсульфониламиногруппа; Йр — низший алкил; Йэ — водород, нитро-, амино или низшая алканоиламиногруппа; А — низший алкилен, 
