Способ получения трансдермального терапевтического средства

 

Использование: в медицине, относится (Странсдермальным средствам на основе силоксанового каучука и способам их получения . Цель - повышение биодоступностм лекарственного вещества, выражающееся в более равномерном его выведении из трансдермального средства; и упрощение способа его получения. Трансдермальное терапевтическое средство представляет собой многослойную матрицу на основе силоксанового каучука, содержащую лекарственное вещество, водонепроницаемой слой и клейкий слой, обеспечивающий фиксацию средства к коже пациента. Толщина каждого из слоев матрицы составляет 0,1-1,5 мм. Слой матрицы, контактирующий с ножом, не содержит лекарственного вещества , а не менее одного иг остальных слоев матрицы содержит до 40% лекарственного вещества. Способ получения трансдермального терапевтического средства заключается в последовательном наслаивании и отверждении композиций силоксанового каучука путем поликонденсации алкипполисилоксач-а,й -диолов или их смесей с вязкостью 1000-50000 и/или продуктов полиприсоединения по/|Исилоксановых полимеров или их смесей с различными алкильными, арильными, алкенильными или гидридными группами и концевыми реакционно-способными гидроксильными или монофункциональными группами (СНз)з5Ю-; (CHs)2CH2-CHS Oj в присутствии 0,001-15 мас.% катализатора - соли или комплексного соединения платинохлористоводородной кислоты, при температуре 15-70°С. Трансдермальное терапевтическое средство в течение 24 ч равномерно выделяет лекарственное вещество. 3 ил. XI О О о о 00

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4613605/14 (86) РСТ/НИ 88/00044 от 22.06.88 (22) 21.02.89

{31) 2822/87 (32) 22.06.87 (33) HV (46) 07.09.92. Бюл. М 33 (71) Биогал Дьедьсердьяр (H V) (72) Йожеф Надь, Ференц Шаламон и Оден

Вагнер (HU) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА

{57) Использование: в медицине, относится к тра нсдермал ьным средствам на основе силоксанового каучука и способам их получения. Цель — повышение биодоступности лекарственного вещества, выражающееся в более равномерном его выведении из трансдермального средства; и упрощение способа его получения. Трансдермальное терапевтическое средство представляет собой многослойную матрицу на основе силоксанового каучука, содержащую лекарственное вещество, водонепроницаемой слой и клейкий слой, обеспечивающий фиксацию средства к ко>хе пациента. ТолИзобретение относится к медицине, а именно к трансдермальным терапевтическим средствам на основе силоксанового каучука и способам их пслучения, Целью изобретения является повышение биодоступности лекарственного вещества, выражающееся в более равномерном

его выведении и трансдермального средст,5U„1760968 А3 (51) s А 61 F 13/20, А 61 1. 15/03 щина каждого из слоев матрицы составляет

0,1 — 1,5 мм. Слой матрицы, контактирующий с ножом, не содержит лекарственного вещества, а не менее одного из остальных слоев матрицы содержит до 40 д лекарственного вещества, Способ получения трансдермального терапевтического средства заключается в последовательном наслаивании и отверждении композиций силоксанового каучука путем поликонденсации алкилполисилоксан-а, со-диолов или их смесей с вязкостью

1000-50000 ЧПа и/или продуктов полиприсоединения по исилоксановых полимеров или их смесей с различными алкильными, арильными, алкенильными или гидридными группами и концевыми реакционно-способными гидооксильными или монофункциональными группами ((СНз)з310-; (СНз)2СН2 CHSI0) в присутствии 0,001 — 15 мас.",4 катализатора — соли или комплексного соединения платинохлористоводородной кислоты, при температуре

15-70 С. Трансдермальное терапевтическое средство в течение 24 ч равномерно выделяет лекарственное вещес тво. 3 ил. ва и упрощение способа получения этого средства.

Трансдерм . .льное средство представляет собой многослойную систему, состоящую из водонепроникаемого слся, клейного слоя обеспечивающего фиксирование средства к коже и матрицы на основе силоксанового каучука состоящей из 2 — 6 слоев, содержа1760968

40 щей лекарственное вещество. Толщина каждого из слоев составляет 0,1 — 1,5 мм.

Слой матрицы, контактирующий с кожей, не содержит лекарственного вещества, не менее одного из остальных слоев содержит до

40% лекарственного вещества, Трансдермальное терапевтическое средство представлено на рис, 1, где А— слой силиконового каучука, обеспечивающий растворение активного компонента с кинетикой нулевого порядка; Вл — многослойная матрица из силиконового каучука, включающая слои (n = 1-5) с различным содержанием активного компонента; С— алюминиевая фольга или слой другой приемлемой водонепроницаемой фольги; 0— липкий слой, обеспечивающий фиксирование состава на поверхности тела, Трансдермальное терапевтическое средство представляет собой многослойную систему, состоящую из слоев силиконового каучка различной толщины и с различным содержанием активного компонента. Такая система снабжена водонепроницаемым слоем, обычно слоем алюминиевой фольги поверх слоев силиконового каучука и липкий слой, обеспечивающий прилипание к поверхности кожи, Первый слой толщиной 0,1 — 1,5 мм фармацевтического состава контактирующий с поверхностью кожи, не содержит активного компонента (символ "А" на рис. 1), плотно связан с последующими слоями с различными содержанием активного компонента, в результате чего обеспечивается кинетика растворения нулевого порядка во всей слоистой системы.

В композициях в качестве активного компонента могут быть использованы различные лекарства, например, сердечно-сосудистые, смазмолитические, аноректогенические (снижающие аппетит), противодиабетические средства, а также лекарства, влияющие на гормональную систему.

Согласно изобретения многослойную систему формируют путем полимеризации отдельных слоев матрицы одного на другом.

В зависимости от активного компонента системы слой А может быть получен поликонденсацией слой различной толщины, например 0,1-1,5 мм, при различных температурах, например 15 — 70 С, предпочтительно при 25-60 С смеси, полученной, например из различных полидиметилсилоксан-Q,N-диолов или их смесей с применением различных катализаторов сшивания (включая и лоликонденсацию) (далее сокращенно КС) в количестве 0,1-1,5, предпочтительно 5-10;4. В качестве катализатора . или основного компонента катализатора ис5

30 пользуют трисфункциональное производное метилсилана, имеющее связи Sl-N и/или Si-О, обычно метилтрициклогексиламиносилан, в качестве основного компонента катализатора используют тетраалкоксисилан, тетраэтоксисилан, тетраметоксисилан и т.п. и в качестве инициатора используют каталитическую смесь, содержащую соль диалкилолова с длиноцепной жирной кислотой, предпочтительно дибутилоловолаурат.

В случае полисилоксановых полимеров, содержащих алкильные (CnHzn+>), арильные (СоН5, СвНиСН ) алкенильные СН =СН) или

-Н группы и имеющих реакционноспособные группы (ОН, Н, винил и т,п.) или монофункциональные группы (СНз)з(СНз)2СН2-CH Si0u т.р.) a качестве концевых фрагментов (далее ПСП), процесс осуществляют таким образом, что толщина слоя А, образующегося в результате полиприсоединения под дейст- вием солей благородных металлов или комплексов благородных металлов (далее катализаторы БМ-типа), применяемых в количестве 1 — 100 ч/млн, составляет 0,1 — 1,5 мм и полиприсоединение проводят при температуре 15 С вЂ” 70О С.

Первый слой В1, содержащий активные компоненты, наносят на полученный слой А.

Слой В1 получают полимеризацией при температуре в 15 — 70ОС, предпочтительно 15— о

50 С, гомогенизированной смеси, приготовленной из активного компонента как такового или в разбавленном виде в твердом или жидком разбавителе (например в лактозе, глюкозе, аз росиле и т.п.) и из

ПДСД и ПСП в качестве основного материала, применяемого в количестве. 0,5 — 20, предпочтительно 0,5-47;, с катализатором КС— или БМ-типа. При получении поликонденсацией слоя В1 количество катализатора КСтипа составляет 0,1-15 Д, предпочтительно

5 — 10;4, а температура отверждения — 1570 С, предпочтительно 20-50 С.

При использовании способа лолиприсоединения количество катализатора БМ-типа может составлять 1-100 ч/млн, и способ может быть осуществлен при температуре 1570 С, предпочтительно 20-6ОО С.

В зависимости от природы и свойств,. активного компонента слои В наносят на полимеризованные слои Вп-< вышеописанным способом при последовательно повышающемся содержании активного компонента в пределах 15-25 g, от содержания активного компонента в слое В -1.

На последний слой В наносят в качестве основного материала ПДСП или ПСП с олщиной слоя 0,1 — 1 мм, ие содержащего активного компонента и 0,01-15, предпочтительно 5-8, катализатора КС1760968

55 типа или 1 — 100 ч/млн, предпочтительно 20 ч/млн катализатора, БМ-типа и после наложения водонепроницаемого слоя, предпочтительно алюминиевой фольги при температуре 15 — 70 С, предпочтительно 25—

30 С, проводят полимеризацию, Наконец с водонепроницаемым слоем связывают липкий слой, обеспечивающий прилипание средства к ко>ке.

Пример1. а) Смесь, содержащую 60 диметилполисилоксан-а,а -диола с вязкостью 50000 мПа и 35 такого же продукта с вязкостью

1000 мПа„гомогенизируют 2 минуты при интенсивном перемешивании, затем к полимерной смеси добавляют 5 катализатора

Wacker Т-5, перемешивание продолжают еще 2 минуты. Полученную однородную смесь растягивают с в слой толщиной 0,5 мм с помощью соответствующего оборудования и отверждают 3 часа при 40 С (слой А). б) Смесь, содержащую 50 диметилполисилокса- а, со -диола с вязкостью 5000 мПа и 25 того же продукта с вязкостью

1000 мПа, гомогенизируют 2 минуты при интенсивном перемешивании, затем порциями добавляют 20 лактозной тритурации, содержащей 107, нитрбглицерина, смесь медленно перемешивают 5 минут, и после добавления 5% катализатора Wacker

Т-5 гомогениэацию продол>кают еще 5 минут. Полученную массу растягивают на слое

А с помощью соответствующего оборудования в слой с толщиной 0,5 мм, после чего 3 часа сшивают при 40 С (слой B >). в) на слой А+ В1 наносят композицию из 35 диметилполисилоксэн- а, в -диола с вязкостью 5000 мПа, 20 того же продукта с вязкостью 1000 мПа, 40 лактозной тритурации, содержащей 10 нитроглицерина, и 5 катализатора Wacker Т-5, слой Вг толщиной 1 мм сшивают 3 часа при 40 С. г) Однородную смесь, полученную способом в) из 30 диметилполиксилоксана, со -диола с вязкостью 5000 мПа, 15 того же продукта с вязкостью 1000 мПа, а также

50% лактозной тритурации,, содержащей 10 нитроглицерина, и 5 катализатора Wacker

Т-5, наносят слоем толщиной 1 мм на поверхность слоистой матрицы А + B> + Вг, после чего "сшивают" 3 часа при 40 С в слой Вз. д) Слой, состоящий из 95 диметилполисилоксана- а, а -диола с вязкостью 1000 мПа и 5% катализатора Л ас ег Т-5, наносят толщиной 0,1 MM Ha слой В3 матрицы, состо ящей из слой Вз матрицы, состоящей из слоев А + В1 + Bz + Вз, затем покрывают тонкой алюминиевой фольгой и сшивают 3 часа при 40 С, е) Липкий слой иэ текстильного материала наносят на слой алюминиевой фольги, который выступает на пределы полимерной матрицы и гарантирует налипание состава на кожу.

Пример 2. Последовательность получения средства, как в примере 1, кроме: а) Толщина слоя А составляет слой 1 мм, содержит 50 диметилполисилоксан- а, а -диола с вязкостью 50000 мПа, 45 того же продукта с вязкостью 5000 мПа, а также 57 катализатора Wacker Т-5. Полимеризацию проводят 90 минут при 60 С. б) Толщина слоя В11 мм и он содержит

70 диметилполисилоксан- а, а> -диола с вязкостью 50000 мПа и 207, того же продукта с вязкостью 5000 мПа, а также 5 фенобарбитала натрия и 5 катализатора

Wacker Т-5. Полимеризацию ведут 3 часа при 40 С, в) Толщина слоя В2 1 мм и o содержит

70 диметилполисилоксан- а, ю -диола с вязкостью 50000, 17 того же продукта с вязкостью 5000 мПа, 8 фенобарбитала натрия, а также 5 катализатора Wacker T-5.

Полимеризацию ведут 3 часа при 40 С. г) Слой Вз составляет 1 мм и содержит

70% диметилполисилоксан- а, а -диола с вязкость о 50000 мПа. 13% того же г;родукта с вязкостью 5000 мПа, 12 фенобарбитала натрия и 5 катализатора Wacker 1-5. Полимеризацию ведут 3 часа при 400С.

Слои С и 0 получают так, как в примере

1 "д" и "е".

Пример 3, Последовательность операция осуществляют как в примере 1, кроме: а) Слой А толщиной 1 мм состоит иэ двух компонентного силиконового каучука типа

Wacker 3003/50 (способен вступать в реакцию полиприсоединения) в качестве основного материала, компоненты А и В которого гомогенизируют в отношении 50:50. Полимеризацию ведут 25 минут при 70 С.. б1 Слой Б > толщиной 1 мм, он состоит иэ

35% диметилпалисилоксан- а, ж-диола с вязкостью 50000 мПа, 40% того же продукта с вязкостью 5000 мПа, 20 лактоэной три-; турации, включающей в качестве активного: компонента 40 изосорбциддинитрата, а также 5% катализатора Яас ег Т-5. Полимеризацию ведут 3 часа при 400С. в) Слой В2 05 мм толщина содержит

25 диметилполисилоксан- a,â-диола с вязкостью 50000 м Па, 30% того же продукта с вязкостью 5000 мПа, 407ь лактоэной тритурации, включающей 40 иэосорбиддинитрата в качестве активного компонента, а также 57 катализатора Wacler Т-5. Полимеризацию ведут 3 часа при 40 С.

1760968 г) Слой Вз толщиной 0 5 мм и он содержит 20 диметилполисилоксан- а а-диола с вязкостью 50000 мПа, 30 того же продукта с вязкостью 5000 мПа, 45 лзктозной тритурации, включающей в качестве актив- 5 ного компонента иэосорбиддинитрата, а также 5 катализатора Wacker Т-5. Полимеризацию ведут 3 часа при 40 С.

Слои С и 0 получают так, как описано в примере 1д и е. 10

Пример 4. Как в примере 1, за тем исключением, что: а) Слой А толщиной 0,25 мм содержит в качестве основного материала двухкомпонентный силиконовый каучук типа Wacker 15

3003/50, компоненты А и В которого гомогениэируют в отношении 50:50. Полимериэацию ведут 30 минут при 70 С. б) Слой В> содержит в качестве основного материала двухкомпонентный силиконовый каучук типа Wacker 3003/50, компоненты А и В которого гомогенизируют в отношении 33:35, к после чего добавляют

30 размельченной О-ацетилсалициловой кислоты. В конце гомогенизации смесь растягивают в толщину 1,5 мм на слое А. Полимеризацию ведут 1 часа при 50 С. в) Слой Вг толщиной 1,5 мм он содержит компоненты А и В силиконового каучука типа Wacker 3003/50 в отношении 30 :30$ в качестве основного материала и 40 размельченной О-ацетилсалициловой кислоты.

Полимериэацию ведут 1 час при 50 С.

Слои С и 0 получают так, как в примере

1 "д" и "е".

П риме р5. а) К 30 мас. частям вспомогательного материала, полиметилсилоксанового масла с вязкостью 100 мПа, добавляют смесь 2 массов. частей абсолютного этанола и 0,25 массов. части острадиола, после чего гомогенизируют всю массу с 13 массовыми частями коллоидного диоксида кремния. Затем к ней добавляют 39,75 массов. части смеси метилциклогексиламиносилана и дибутилон-дилаурата в массовом соотношении 99:1 в качестве катализатора, смесь перемешивают в течение 3 минут, формируют из нее слой толщиной 0,5 we и подвергают сшивке при комнатной температуре в течение 30 минут(слой А). б) Смешивают в качестве компонента А полисилоксан с концевыми функциональными виниловыми группами и вязкостью

14000 мПз, а в качестве компонента В.полисилоксзновый полимер с концевыми функционзльными метильными группами и вязкостью 1000 мПз в массовом соотношении 9;1, 97,249 масс. этой гомогенизированной смеси сшивают с 0,001 мас. платинового

55 комплексного катализатора. К полученной смеси добавляют затем смесь 0,75 мас. части эстрадиола и 2 мас. частей абсолютного этанола, перемешивание продолжают в течение еще 2 минут, после чего полученную смесь наносят на приготовленный на стадии а) споем толщиной 0,8 мм и подвергают сшивке при комнатной температуре в течение 90 минут.

Поученный таким образом слой после отверждения покрывают ПВХ пленкой и слоем, обеспечивающим фиксацию его на коже.

Катализатор (предварительно комплексное соединение пластины), необходимый для проведения полиприсоединения в примера 3 и 4, содержится в одном из компонентов силиконового каучука производства фирмы Wackrt Chemic GmbH ФРГ.

Процесс выделения лекарственного вещества иэ трансдермального терапевтического средства исследовали с помощью диффузионной ячейки типа Keshary-chum

{см. Drug Development Industrial Pharmacy

10/6, стр. 883-913, 1984). В проведенных измерениях поверхность образца составляла

3,14 см, жидкостью служил изотонический

2 раствор хлористого натрия объемом 10 мл и температурой 37 С. Объем образца 1 мл.

Содержание в образце активного компонента определяют по УФ-поглощению с помощью прибора VSV 2-Р (Карл Цейсс, Йена). Нитроглицерин определяют при 207 нм при толщине слоя 2 мм относительно изотонического раствора хлористого натрия. Изосорбиддинитрат определяют при

2200 нм при толщине слоя 2 мм относительно дистиллированной вода.

Результаты исследований по выделению лекарственных средств представлены в на рис. 2 и3.

Как видно из рис. 2 и 3, в используемых экспериментальных условиях трансдермальные средства в течение 24 часов равномерно выделяют лекарственное вещество.

Формула изобретения

Способ получения трансдермального терапевтического средства путем нанесения на водонепроницаемый слой клейного слоя матрицы на основе силиконового каучука, содержащей лекарственное вещество, а т л и ч а ю шийся тем, что. с целью упрощения способа и повышения биодоступности лекарственного вещества, матрицу получают путем последовательного наслаивания и отверждения 2-6 слоев силоксанового каучука толщиной кождого слоя 0.1-1,5 мм, отверждение слоев матрицы осуществляют поликонденсацией алкилполисилоксан-диолов или их смесей с

1760968 „оhр qaC737 " )

110 г!C

10 11 12 13 N 15 16 17, 16 19 20 21 22 23 24 в,,, „

Qua. Р вязкостью 1000 — 50000 МПа и/или реакции полиприсоединения полисилоксановых полимеров или их смесей с различными алкильн ыми (Сп Н2д+1), а рил ьн ы ми (С6Н6, С6Н6СН2), алкенильными (СН2=СН-) или гидрильными (Н-) r группами и концевыми реакционноспособными группами ((CH3)-S10, (СНз)2-CH2SiO)) в присутствии 0,001-15 мас. катализатора — соли или комплексноro соединения платинохлористоводородной кислоты, при этом в композиции всех слоев, кроме слоя, контактирующего с кожей, до отверждения вводят до 40 мас.

5 лекарственного вещества без или в смеси с жидким разбавителем-лактозой, глюкозой и/или коллоидной окисью кремния, а отверждение осуществляют при 15-70 С.

1760968

A 9

Составитель Т. Винокуров

Техред М.Моргентал . Корректор А. Ворович

Редактор Г. Князева

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 3194 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва. Ж-35. Раушская наб.. 4/5