Способ получения 11-нитратов 9 @ , 11 @ -диоксистероидов

 

Использование: как эстрогенный и контрацептивный препарат. Сущность изобретения: продукт: П-нитрат 9 а ,11/3 -диокси-3-ацетоксиэстрон БФ C20H23N06, выход 39%, т. пл. 174-176°С, 11-нитрат, 3,17-диацетокси-9 а ,,11 /3-диокси-17а , -этинилэстрадиол БФ C24H28NO, выход 25,2%, т. пл. 166-169°С. Реагент I: ацетат эстрона, диацетат17а , -этинилэстрадиола, реагент 2: церийаммоний нитрат. Условия реакции: на силикагеле ЛСЛ 5/40 в ацетоне или ацетонитриле при 20-30°С и 20-40 мм рт.ст. (Л С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 J 1/00, 11/00

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

,( 4

IO

,О

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4845715/04 (22) 02.07.90 (46) 15.09.92. Бюл. № 34 (71) Всесоюзный эндокринологический научный центр АМН СССР (72) В, М. Ржезников (56) 1. Авторское свидетельство СССР

N 1616114 по заявке N 4638818/04, кл. С 07 J 41/00 от 15.01.89 г„решение о выдаче от 25,09,89, 2. Ржезников В. М., Иваненко T. И., Покровская Е, В., Федотов В. П, — Хим. — фарм. журн., 1986, ¹ 9, с. 1057 — 1061.

3. Заявка РСТ W087/00175, кл. С 07 J 41/00 (1987).

4. Sykes P., Rutherford F, J. Laing S. В. et

al — Oxidation of ring А-aromatic stегоids to

9,11-diol 11-nitrate with ceric ammonium

nitrate — Tetrahedron Len„1971, ¹ 37, р.

3393-3396.

Изобретение относится к химии стероидов и касается усовершенствования способа получения 11-нитратов 9 cr, 11 - P диоксистероидов, Целевые вещества являются физиологически активными, обладающими высоким эстрогенным и контрацептивным действием. Особую ценность представляет их эффективность при пероральном введении (1, 2). По контрацептивному действию, например, 11-нитрат 9 а,11 Р-диоксиэтинилэстрадиола (в виде диацетата) в 21.8 раза превосходит международный стандарт— этинилэстрадиол (1).

Известен способ получения указанных соединений окислением незамещенных по кольцу С стероидов церий-аммоний нитраÄÄ5UÄÄ 1761760 А1 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 11-НИТРАТОВ 9 а,11 р-ДИОКСИСТЕРОИДОВ (57) Использование: как эстрогенный и контрацептивный препарат, Сущность изобретения: продукт: И-нитрат 9 а,11 Р -диокси-3-а цето ксиэст ран Б Ф CzOHzsNOs, выход 39%, т. пл. 174 — 176 С, 11-нитрат, 3,17-диацетокси-9 а,,11 р -диокси-17а, -этинилэстрадиол БФ С24НгвКОт, выход

25,2%, т. пл. 166 — 169 С. Реагент I: ацетат эстрона, диацетат 17 а, -этинилэстрадиола, реагент 2: церийаммоний нитрат. Условия реакции: на силикагеле ЛСЛ 5/40 в ацетоне или ацетонитриле при 20 — 30 С и 20 — 40 мм рт.ст. том в уксусной кислоте с выделением целевых продуктов подходящим растворителем (этилацетат, эфир, хлороформ) (3). Окисление ацетата эстрона в 11-нитрат (1) проходит с выходом 33,7% и получение из диацетата этинилэстрадиола 24,8% 11-нитрата (11). Примененная обработка требует значительного расхода растворителей, т.к. уже расход уксусной кислоты составляет 20 мл/г стероида.

Недостатком указанного способа является низкий выход продуктов, составляющий 25-35%, что в значительной степени связано с образованием в процессе реакции окрашенных церийсодержащих полимеров, от которых не удается избавиться

1761760 путем экстракции и которые затрудняют выделение целевых продуктов, 10

Я1 Р

АсО

2 сн соо гдЕ Х = ON02- Y = ОН; R1 и R2 = О, R1 =

=ООСНз; R2 С.-, СН, окислением стероидов общей приведенной формулы, где Х = Y = Н, à R1 и R2 имеют указанные значения, церийаммоний нитратом, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, повышения выхода и расширения ассортимента целевых продуктов процесс проводят на силикагеле в ацетоне или ацетонитриле при 20-330 С и 20-40 мм, рт.ст.

Составитель В,Ржезников

Редактор M.Ñàìåðõàíîâà Техред М.Моргентал Корректор М,Ткач

Заказ 3233 Тираж Подписное

BHÈÈÏÈ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

С целью устранения указанных недостатков, упрощения процесса, повышения 5 выхода целевых продуктов и расширения их ассортимента описывается способ получения 11-нитратов 9 а,11 Р-диоксистероидов общей формулы, 15 где Х= ON02(1,11), Y= ОН (1,11); R1+ В2=

=О (1); R1 = P -OAc, К2 = С -: СН (11).

Способ заключается в окислении церий-аммоний нитратом стероидов формулы

1, где Х = Y = H; R1 и R2, как указано выше 20 на адсорбенте — силикагеле. Реагенты наносят в полярных опротонных растворителях; ацетоне, ацетонитриле. Процесс ведут при

20-30 С и давлении 20-40 мм рт,ст. Целевые продукты выделяют элюированием подхо- 25 дящим растворителем (эфиром), что позволяет освободиться от церийсодержащих полимеров.

Использование способа позволяет отказаться от больших объемов уксусной кис- 30 лоты, растворителей для экстракции, существенно сокращает продолжительность процесса. Применяемый силикагель легко регенерируется промыванием метанолом, а используемый растворитель реге- 35 нерируется уже в ходе самого процесса.

Способ имеет широкую область применения, может быть использован для окисления стероидов с ненасыщенными заместителями, напримерО, этинильным. 40

Пример 1. Получение 11-нитрата 9 а ,11 3-диокси-3-ацетоксиэстрона (1), К оранжевому раствору 944 мг (3.03 ммол) ацетата эстрона и 8,48 г (15,47 ммоль) церий-аммоний нитрата (ЦАН) в 100 мл ацетона добавляют 23 г силикагеля ЛСЛ

5/40(Chemopol) и смесь перемешивают 1,5 ч при 20-30 и 20-40 мм рт.ст. Желтый порошок промывают 225 мл эфира, остаток после удаления растворителя растирают с охлажденным метанолом и получают 460 мг (39%) оксинитрата (1) т.пл. 162-166о, а после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан—

414 мг (35.2 g т.пл. 174-176 (лит.данные: т.пл. 175.5-176 ), идентичного в пробе смещения и по данным ИК-, ПМР-спектров с заведомым образцом (1).

Пример 2. Получение 11-нитрата 3,17

Р-диацетокси-9 а, 11 Р -диокси-17а -этинилэстрадиола (11).

Окисляют 1.06 г (2,79 ммоль) диацетата

17 а -этинилэстрадиола в 100 мл ацетонитрила 7.95 г (14,50 ммоль) ЦАН и 26 г силикагеля, как описано в примере 1, и после обработки выделяют 321,5 мг (25.2%) оксинитрата (11),с т.пл, 166-169 (лит.данные: т.пл. 167-170 ), идентичного с заведомым образцом (1,4).

Формула изобретения

1,Способ получения 11-нитратов 9 а ,11 j3-диоксистероидов общей формулы

X R1