Способ получения n-(2- пиридил) -2- метил-4- гидрокси-2н -1, 2- бензотиазин -3- карбоксамид -1,1- диоксида

Авторы патента:

Медведева А.С.

Сафронова Л.П.

Закс А.С.

Юревич В.П.

C07D417/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

Использование: в качестве противовоспалительного, жаропонижающего и болеутоляющего средства в медицине. Сущность изобретения: Продукт: N-(2-пиридил)-2-метил-4-гидрокси-2Н-1,2 -бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид. Т. пл. 199 - 201°С, выход 75 - 80%. Реагент 1: этил-4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-1,1-диоксид. Реагент 2: 2-аминопиридин. Условия реакции: в среде ксилола при кипячении в присутствии безводного хлорида кальция взятого в молярном соотношении к реагенту 1 1:0,5 1,0. 1 п.ф-лы.

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к усовершенствованному способу получения N-(2-пиридил)-2-метил-4-гидрокси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диокси да формулы I которое широко используется в медицине в качестве высокоэффективного нестероидного препарата, обладающего противовоспалительным, жаропонижающим и болеутоляющим действием. Известен способ получения N-(5-метил-3-оксазолил)-4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензо- тиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида взаимодействием этил-4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-1,1-диоксида с 5-метил-3-аминоизоксазолом при кипячении в ксилоле в аппарате Сокслета в присутствии молекулярных сил Linde 4 (1,5 мас.доли) в течение 24 ч. Выход целевого продукта составляет 69% [1]. Также известен способ получения N-(2-пиридил)4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензо- тиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида, основанный на реакции этил-4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-1,1- -диоксида с 2-аминопиридилмагнийбромидом в среде тетрагидрофуран-ксилол при 100^оС в токе инертного газа с последующим гидролизом интермедиата 1 N HCl. Выход сырого продукта достигает 50% [2]. Недостатками описанных способов являются: по способу [1] реакция осуществляется в присутствии дорогостоящих молекулярных сит Linde. Отсутствие молекулярных сил отечественного производства не позволяет использовать этот метод для промышленного получения соединения I. К недостаткам способа [2] относятся необходимость дополнительной стадии (получение реактива Гриньяра и далее магнийорганического производного 2-аминопиридина) проведения процесса, использование металлического магния и легковоспламеняющегося тетрагидрофурана в качестве растворителя обуславливает огнеопасность процесса, что затрудняет реализацию этого способа в промышленности. К недостаткам последнего способа относится также необходимость исключения влаги, проведение процесса в инертной атмосфере, наличие дополнительной стадии гидролиза магнийорганического комплекса и низкий выход целевого продукта. Известен способ получения соединения I заключающийся в кипячении с обратным холодильником эквимольных количеств 2 -метил-4-гидрокси-2,6-диметил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-1,1-диоксида и 2-аминопиридина в токе инертного газа в течение 18 ч с азеотропной отгонкой смеси ксилол + метанол. Выход неочищенного целевого продукта составляет 61% [3]. Недостатками прототипа являются низкий выход целевого продукта, осуществление реакции в инертной атмосфере, большой расход сухого ксилола. Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта и упрощение технологии процесса. Поставленная цель достигается тем, что взаимодействие 2-аминопиридина (III) с этил-4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-1,1-диоксидом (II) осуществляют в аппарате Сокслета, содержащем безводный хлорид кальция. Реакцию проводят в среде абсолютного ксилола при температуре кипения растворителя 140^оС при соотношении II : III : CаCl₂, равном 1:1:0,5-1. Реакция завершается в течение 10 ч с выходом целевого продукта I 91% (т.пл. 197-200^оС). После перекристаллизации из ксилола соединение I выделяют с выходом 75% (т. пл. 199-201^оС). Хлорид кальция легко регенерируется прокаливанием, что дает возможность его многократного использования. П р и м е р 1. В литровую одногорлую колбу помещают 27,8 г (0,098 моль) этил-4-гидроксил-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3- карбоксилат-1,1-диоксида (II), 9,2 г (0,098 моль) 2-аминопиридина (III) и 0,5 л безводного ксилола. Колбу соединяют с аппаратом Сокслета, в который помещают 5,44 г (0,049 моль) свежепрокаленного до 300^оС хлорида кальция (марки ч.). Смесь нагревают до кипения растворителя (140^оС) в течение 10 ч. Горячий раствор отфильтровывают. Выпавшие кристаллы отделяют, промывают холодным гексаном. Получают 29,4 г (91%) N-(2-пиридил)-2-метил-4-гидрокси-2Н-1,2-бензотиазин 3-карбоксамид-1,1-диоксида, т.пл. 197-200^оС. После перекристаллизации из ксилола выделяют 24,4 г (75%) соединения I, т.пл. 199-201^оС, по литературным данным [4] т.пл. 198-201^оС. Найдено,%: C 54,63; H 4,03; N 12,93; S 9,67. C₁₇H₁₇N₃O₄S Вычислено, %: С 54,37; Н 3,95; N 12,68; S 9,67. ИК-спектр ( , KBr, см^-1): 1520 (C=C), 1630 (С=О), 3390 (ОН, NH). Спектр ПМР (CDCl₃, ): 13,03 (с, ОН), 7,71 (м, Ph, 2-Py), 2,93 (с, Ме). П р и м е р 2. В литровую колбу помещают 47 г (0,17 моль) этил-4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-1,1-ди- оксида, 16 г (0,17 моль) 2-аминопиридина и 600 мл безводного ксилола. Колбу соединяют с аппаратом Сокслета в который помещают 19 г CaCl₂ (0,17 моль). Реакционную смесь нагревают при 140^оС в течение 10 ч. После обработки, аналогичной примеру 1, выделяют 45 г (80%) N-(2-пиридил)-4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбо- ксамид-1,1-диоксида (I), т.пл. 198-200^оС. П р и м е р 3. В 0,5-литровую колбу помещают 14,1 г (0,05 моль) этил-4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбо- ксилат-1,1-диоксида, 4,7 г (0,05 моль) 2-аминопиридина и 300 мл безводного ксилола. Колбу соединяют с аппаратом Сокслета, в который помещают 1,7 г (0,015 моль) СаСl₂. Реакционную смесь нагревают в течение 18 ч при 140^оС. После обработки, аналогичной примеру 1, выделяют 12,5 г (75%) соединения I т.пл. 197,5-200^оC. П р и м е р 4. Смесь 5 г (0,018 моль) этил-4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиаз- ин-3-карбоксилат-1,1-диоксида, 1,7 г (0,018 моль) 2-аминопиридина и 300 мл безводного ксилола нагревают с обратным холодильником в течение 30 ч. Выделяют 3,4 г (58%) продукта I коричневого цвета. После перекристаллизации из толуола получают 1,9 г (35%) соединения I, т.пл. 197-199^оС.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(2-ПИРИДИЛ)-2-МЕТИЛ-4-ГИДРОКСИ-2Н-1,2-БЕНЗОТИАЗИН-3-КАРБОКСАМИД-1,1-ДИОКСИ ДА формулы

путем взаимодействия эквимольных количеств производного 2-метил-4-гидрокси-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты 1,1-диоксида и 2-аминопиридина в среде ксилола при кипячении, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, в качестве производного 2-метил-4-гидрокси-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты 1,1-диоксида используют этиловый эфир и процесс проводят в присутствии безводного хлорида кальция, взятого в мольном соотношении к эфиру 1 : 0,5 - 1,0 соответственно.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям в частности к получению производных ацилуреидотиазола ф-лы ,-CONH)-S-CH C(X-COORj), где R - группа ф-лы

Способ получения гетероциклических кетонов // 1678207

1-(1,2,4-триазолил-4-аминометилен)-бензазолтионы-2 в качестве стабилизаторов негативных галогенсеребряных фотографических материалов // 1671663

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности, к 1-(1, 2, 4-триазолил-4-аминометилен)-бензазолтионам-2 общей формулы I @ где IA X = S, Iб X = NH, которые используют в качестве стабилизаторов негативных галогенсеребряных фотографических материалов

Способ получения производных 4-(ароиламино)- пиперидинбутанамида, или их стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей // 1620049

Способ получения производных тиазола или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами // 1604157

Способ получения 3-амино-4- @ 2-[(2-гуанидинотиазол-4-ил) метилтио]этиламино @ -1,2,5-тиадиазола или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли // 1537136

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 3-амино-4-{2-[(2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио]этиламино} -1,2,5-тиадиазола или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, которые обладают активностью антогониста H<SB POS="POST">2</SB>-рецептора гистамина

Способ получения 2-метил-3-n-(2-пиридил)-карбамоил-4- замещенный алкокси-2н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксидов // 1535382

Способ получения замещенных n-[/4-пиперидинил/-алкил]- бициклических оксазол-или тиазоламинов или их стереоизомеров или их фармацевтически-приемлемых кислотно- аддитивных солей // 1524809

Способ получения моносульфоктама // 1517762

Способ получения енольных производных оксикамов // 1503682

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям , в частности, к получению енольных производных оксикамов формулы 1: @ где, когда А вместе с двумя атомами углерода образует бензольное кольцо,то при R 2-пиридил R<SB POS="POST">1</SB>-группа - (R<SB POS="POST">2</SB>)CH-O-(O)C-R<SB POS="POST">3</SB>, где R<SB POS="POST">2</SB> - H, или метил R<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">10</SB>-алкил, циклопропил, фенил, или низший алкил, замещенный на метоксикарбонильнуюгруппу, или группа -(R<SP POS="POST">4</SP>)CH-O-(O)C-OR<SP POS="POST">5</SP>, где R<SB POS="POST">4</SB>-метил R<SB POS="POST">5</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">10</SB>-алкил, бензил, циклогексил, или группа формул П, или при R-6-хлор-2-пиридил, 6-метил-2-пиридил, 5-метил-3-изооксазолил R<SB POS="POST">1</SB> - группа -(R<SB POS="POST">4</SB>)CH-O-(O)C-OR<SB POS="POST">5</SB>, где R<SB POS="POST">4</SB>-метил R<SB POS="POST">5</SB> - низший алкил, или когда А вместе с двумя атомами углерода образует тиофеновое кольцо, то R-2-пиридил R<SB POS="POST">1</SB> - группа (R<SB POS="POST">4</SB>)CH-O-(O)C-OR<SB POS="POST">5</SB>, где R<SB POS="POST">4</SB> и R<SB POS="POST">5</SB> - указаны выше, которые могут найти применение в медицине

Производное 2-замещенного сахарина и фармацевтическая композиция, проявляющая ингибиторную активность против эластазы // 2101281

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, проявляющих ингибиторную активность против эластазы

Разветвленные алкиламинопроизводные тиазола или их возможные стереоизомеры или их соли присоединения с минеральной или органической кислотой, способы их получения, фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении фактора высвобождения кортикотропного гормона, и алкиламино-производные тиазола в качестве промежуточных соединений // 2102389

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, обладающих активностью в отношении фактора высвобождения кортикотропного гормона

Конденсированное гетероциклическое производное, способ его получения и гербицидное средство // 2105005

Аминопроизводные тиазола или их стереоизомеры или их аддитивные соли, способы их получения, фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении кортикотропного гормона (crf) // 2107063

Изобретение относится к разветвленным аминопроизводным тиазола, способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям

Производное сахарина или его фармацевтически приемлемая соль, способ его получения, производные сахарина, ингибирующие активность протеолитических ферментов, фармацевтическая композиция, проявляющая активность ингибитора протеолитического фермента // 2107685

Производные 7-(2-аминоэтил)бензотиазолона или их фармацевтически приемлемые соли, способы их получения, производные n-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3h-1,3-бензотиазол-7-ил) этиламида]фармацевтическая композиция, проявляющая агонистическую активность в отношении 2-адренорецепторов // 2114108

Изобретение относится к новым соединениям, способам их получения и фармацевтическим препаратам, в которые они входят и способам лечения, основанным на их использовании

Производные сахарина или их фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты или основания, фармацевтическая композиция, проявляющая активность ингибитора эластазы // 2114835

Изобретение относится к производным сахарина общей формулы 1, где L означает 0 или N; когда L означает 0, R1 - 2,6-дихлор-3-[2-(4-морфолинил)этокси] бензоил, когда L означает N, то L вместе с R1 представляет собой 4,5-ди(трет-бутилсульфонил)-1,2,3-триазол-1-ил, R2-первичный или вторичный алкил из 2-4 атомов углерода, R3 - низший алкокси на любом из 5-, 6- или 7-положений, или их фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты или основаниям, которые ингибируют активность протеолитических ферментов

2-сахаринилметиларилкарбоксилаты, способ их получения (варианты) и композиция, ингибирующая активность протеолитического фермента // 2114843

Производные тиозолидиндиона или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения или профилактики заболеваний // 2114844

Изобретение относится к производным тиозолидиндиона формулы , где X - незамещенная или замещенная индолильная, индолинильная, азаиндолильная, азаиндолинильная, имидазопиридильная или имидазопиримидильная группа; Y - атом кислорода или атом серы; Z-2,4-диоксотиазолидин-5-илиденилметильная, 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильная, 2,4-диоксооксазолидин-5-илметильная, 3,5-диоксооксадиазолидин-2-илметильная или N-гидроксиуреидометильная группа; R - атом водорода, алкильная группа, алкоксигруппа, атом галогена, гидроксигруппа, нитрогруппа, аралкильная группа или незамещенная или замещенная аминогруппа; и m - целое число от 1 до 5

4-[(бензо-2,1,3-тиадиазолил-4)амино]-5,6,7,8- тетрагидробензотиено [2,3-d]пиримидин, обладающий противогельминтной активностью при ларвальном альвеолярном эхинококкозе // 2116309

Изобретение относится к органической химии, касается нового гетероциклического соединения 4-[(бензо-2,1,3-имадиазолил-4)амино]- 5,6,7,8,-тетрагидробензотиено[2,3-d]пиримидина формулы 1 , обладающего улучшенной противогельминтной активностью, и может быть использовано в медицине для лечения ларвальных альвеолярного и гидатидозного эхинококкозов