Способ получения s-энантиомерных производных глутарамида или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобоетение касается производных глутарамида, в частности получения их S- энантиомеров, имеющих менее 10% R-знсШтиомеров и содержащих либо свободные карбоксильные группы (одна или две из них могут иметь 5-инданилсложноэфирную группу), либо их фармацевтически приемлемые соли, ингибирующие нейтральные зндопептидазы Е.С.3.4.24.11, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных в широком спектре веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией сложного низшего алкилового или 5-инданилового или М-ацетил(1Р,25)эфедринового зфира (2-метоксиэчоксиметил)-3- 1-фенацилоксикарбонил)циклопентил пропионовой кислоты с 4-амимоциклогексиловым эфиром низшей алифатической или бензойной кислоты. Карбсксилзащитные группы селективно удаляются с получением моноэфира или дикарбоновой кислоты, которую затем моноэтерифицируют 5-инданолом. Новые вещества малотоксичны и активны в дозах до 10 мг/кг. При этом наряду с ингибированием нейтральной эндопептидазы Е.С.3.4.24.11 усиливаетсядействиеартериального натриуретического фактора. 1 таол

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (ii) (si)s С 07 С 233/63

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1 () (.", (21) 4614002/04 (22) 17.05.89 (31) 8811873,2 (32} 19.05.88 (ЗЗ} GB (46) 30.09,92, Бюл, N 36 (71) Пфайзер ИНК (US) (72) Джон Кристофер Данилевич и Майкл

Тревильян Вилльямс (GB) (56) Патент ЕР N 0274234, кл. С 07 С 103/737, 1988. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ S-ЭНАНТИОМЕРНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГЛУТАРАМИДА

ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изабаетение касается производных глутарамида, в частности получения их Sэнантиамеров, имеющих менее 10%

R-знантиомеров и содержащих либо свободные карбаксильные группы (одна или две из них могут иметь 5-инданилсложноэфирную группу), либб их фармацевтически

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения Sэнантиомерн ых п роизводн ых глута рамида формулы 1

Н 0qC-С-СН С0 С0 Я

СН30СН СН20-cH . 21 или их фармацевтически приемлемых солей, где каждый из радикалов R и R1 — Н, или R—

5-инданил, при этом указанный энантиомер садеажит менее 10% R-энантиомера, которые являются ингибиторами нейтральной эндопептидазы Е,С.3,4,24,11 и могут исприемлемые соли, ингибирующие нейтральные эндапептидазы F.Ñ.3.4.24.11, что может быть использавачо в медицине. Цель — создание новых активных в широком спектре веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией сложного низшего алкилового или

5-инданилового или N-ацетил(1К,25)эфедринового эфира (25(-(2-метоксиэ1оксиметил)-3-(1-ф е н а цил о к си ка р б он ил1ци кл о и е н тил) пропионовай кислоты с 4-ами оциклогексиловым эфиром низшей алифа1ическай или бензайнай кислоты, Карбаксилзащитные группы селективно удаляются с получением манозфира или дикарбанавай кислоты, которую затем маноэтерифицируKiT 5-инданолом. Новые вещества малотоксичны и активны в дозах до 10 мг/кг, При этом наряду с ингибированием нейтральной эндопептидазы Е.С.3.4.24.11 усиливается действие артериального натриуретическага фактора. 1 табл пользоваться в различных терапевтических областях, включая лечение различных кардиоваскулярных заболеваний, таких как гипертония и сердечная недостаточность.

Известны (R,S)-aaasr owep bie производные глутарамида, которые также обладают способностью ингибировать энда пептидазу Е.С.3.4,24.11, одн а ко эта способность недостаточно высока.

Целью изобретения является разработка доступного способа получения соединений, которые, ингибируя ней1ральнук) эндопептидазу Е.С 3,4,24,11, могут усилить действие АНФ (артериальнаго натриуретическога фактора).

1766251

Поставленная цель достигается описываемым способом, получения S-энантиомерных производных глутарамида общей формулы I взаимодействием соединения формулы

Н

Я202С вЂ” С-СН gQ g

СНзОСН2С Н20СН

10 где Rz — низший алкил, группа N-ацетил(1R,2S) — сложного эфедринового эфира или

5-и нда н ила, с с оеди не н и ем формул ы

15 нр со> >, где Вз — низший алкил или бензил, с последующим отщеплением радикалов R и Вз с 20 получением соединения 1, где R u R t — водород, или.с отщеплением радикала Вз с получением соединения l, где R) — водород; Rz-R и означает 5-инданил, или с отщеплением радикала Rz, означающего низший алкил, с 25 последующей этерификацией продукта 5инданилом и отщеплением радикала Вз с получением соединения, где R; — водород, R —, 5-инданил.

Изобретение иллюстрируется следую- 30 щими примерами.

Пример 1. (2S)-(2-Метоксиэтоксиметил)-3-(1-(фена цилоксикарбонил) циклопентил) пропановой кислоты N-ацетил-(1R,2S)эфедриновый сложный эфир. 35

N,N -Дициклогексилкарбодиимид (5,66 г, 24,5 ммоль) добавляют к охлажденному льдом перемешиваемому раствору N-ацетил-(1R,2S)-эфедрина (4,24 r 20,46 ммоль), 2-(2-метоксиэтоксиметил)-3-(1-(фена цилок- 40 сикарбонил)циклопентил)пропановой кислоты (8,43 г, 21,48 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (1,23 г, 10 ммоль) в сухом хлористом метилене (100 мл). Через 1 ч раствору дают нагреться до температуры окру- 45 жающей среды и перемешивают его 2,5 дня, Суспензию отфильтровывают, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают диэтиловым эфиром и водой, Органический слой после- 50 довательно промывают 0,,5 н. соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната и водой. После осушения (М9304) и выпаривания получаютсырую смесь диастереоизомеров в виде масла 55 (12,5 г), которое пропускают через хроматографическую колонку с оксидом кремния, элюируя гексаном, содержащим возрастающее количество этилацетата (от 4:6 до 1:9).

Более быстро вымываемый компонент, имеющий ВГ 0,45 (диоксид кремния, этилацетат}, представляет собой целевой диастереоизомер и получен после выпаривания соответствующих фракций в виде смолы (5,21 г; 44%), (iхЯ вЂ” 34,1, jcj gg -- 111,0 (с = 1,0; СНгСЬ). Найдено, %; 68,19; Н 7,59;

N 2,46. СззН430в требует С 68,14; Н 7,45; N

2 41%

Другой диастереоизомер имел Pf 0,35 (диоксид кремния; этилацетат}; (cx)P -21,5, (а)звв -67,3 (с = 1,0; СНг С4), Пример 2, (2S)-(2-Метоксиэтоксиметил)-3-(1- карбоксициклопентил)пропановой кислоты N-ацетил-(1R,2S)-сложный эфедриновый эфир.

Раствор N-ацетил(1В,28)-сложного эфедринового эфира (2S)-(2-метоксиэтоксиметил)-3-(1-(фена цил о к си к а р бо н ил) цикл о иентил)пропановой кислоты (5,17 г, 8,89 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (40 мл) перемешивают с активированным цин::овым порошком (3 г, 47.7 ммоль) при комнатной температуре под атмосферой азота в течение 2 ч. Смесь отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха под вакуумом, следы уксусной кислоты удаляют с помощью азеотропной смеси с толуолом, Остатoh ра — творяют в диэтилавом эфире и оаствор экстрагируют 1 н. раствором гидрoêoèäà натрия (12 мл} и промывают водой. Обьединенные экстра<ты подкисляют ко-.öåíòðèрованной соляной кисло ой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные 31;cTpGKTbl промывают насыщенным расгвором соли, осушают(М9БО, и выпаривают. в результате чего получают целевой продукт в виде густого масла (4,03 г, 98%). Найдено, %: С

63,96; Н 8,21; N 2,87. СрлНзтИОт (0,3 Н20) треб ет С 64,03; Н 8,08: М 2,99%. (а)Д

-34,9, (а)зв; в-115,4" (с = 1,0:, СН;С()

Пример3,. 3-(1-((цис-4-Зтоксикарбонилциклогексил)карбаMoèë)- l :nI.ëo::eíòèë} (2S)-(2-метоксиэтоксиметил(п ропа новой кислоты К-ацетил-)1R,2S)-сложный зфедриновый эфир, Гидрохлорид 1-a i vn-3-(3-диметила avнопропил)карбодиимида (3,32 г 17,34 ммоль) добавляют к охлажденной на льду перемешиваемой смеси продукта по примеру 2 (3,98 г, 8,58 ммоль), гидрохлорида сложного этилового эфира цис-4-аминоциклогексанкарбоновой кислсты (2,70 r, 13 ммоль) 1-оксибензотриазола (1,17 г. 8,67 ммоль) и N-метилморфолина (3 07, г, 30,34 ммоль) в сухом хлористом метилене (30 мл).

Через 15 мин смеси дают нагреться до комнатной температуры и оставляют стоять на ночь. Растворитель выпаривают под вакууL

1 l

J, / !

ЗС г

Г;!

r. 0 В 3 7 2! Ь- l д 4, i Ы i: !0 . = .; " i!, К. С C i t Я Ь Э -. !

I

: . —; i: . -., I 1 !

I 1,, 76625".

После фильтрования и Высушивания получают сырую (+)-псевдоэфедринову,о соль (S)-кислоты (4,0 г, 60%) в Випе белого кристаллического вещества. T,ïë, 98102 С, После перекоисталлизации 3,5 .этого материала из смеси толуола (10,5 мл) и этилацетата (10,5 мл) получаю-. (ф псевдозфедриновую соль указанного соединения (2,2 г, выход 62,8%) в виде бел;;;, : кристаллов, Т,пл. 111.3 С, (а)О+25,1 (с =5, Me0H). Найдено: С 69,19; Н 8,20; N 2.338.

Сз2Н45М07 требует С 69,16; Н 8,16; !.

2,51%, Образец этой соли (2 г) суспендиру" !Т ь смеси гексана (5 мл), этилацетата (5 мл) и воды (10 Mil), после чего по капг ям приливают концентрированную солянук: кислоту, чтобы довести рН водной фазы до 1,5. Две фазы раствора Выделяк 5 и водную фазу промывают смесью зтилацетат:гексан — 1 1 (10 Mn), После выпаривания объединенных органических слоев получают указанное соединение в виде бесцветно-о масла (i.2, 85% из соли), (< )р -3,5 (c=5, Me0H), Ht0,41 (диоксид кремния; толуол, уксусная кислота

8:2). Найдено, %: С 67,25: Н 7,77. По ра-,.ч.;"у для С22НзоО : С 67,67: Н 7,74%, 1.:1етод рального ЯМР этого -,родукта показ";;. он практически является чистым 8-эна-;;исмерОм, содер>-ашим только 4% В энен.;.. мера.

Пример 8,(8)-Бензил-цис--4-, . инданилоксикарбонил)- 3-{2-метокс, " .. си)пропил)-1-циклопентанкарбо:<самидо, циклогексанкарбоксила i.

Гидрохлорид 1 (3 ди iBTèëà "и! il ОII О

I i èë)-3-атил ка р боди и мида (337,5 м г, MMQpü добавляют к перемешиваемому р;:cTBору (S) 1-(2-(5-индениiлоксикарбонил)-3- :— метоксиэтокси) — и ропиг1-, циклопентанкарбоновой кислоты (625 1,6 ммоль), бензил цис-4-амино-1-цикг-.ãå, сан ка рбоксилат р-толуолсульфоната,70::-::

1,73 ммоль), гидрата,-Оксибензо1риазол —. (240 мг. 1.78 ммоль) и Nl-,иетилморфсл. (560 мг, 5,5 ммоль) B хлористом;1е,и1:-.: (3,75 мл). Раствор перемешивают пои:=:.;пературе окружающей среды 18 ч, выг,еривают под вакуумом и остаток Обрабатывают

ДиэтилОВым эфиром и ВОДОЙ. Орган, чески экстракт последовател но промывз О :!.

СОЛЯНОЙ КИСЛОТОЙ, НВСЫШF !nНЫМ ВОДН . : i раствором бикарбоната и водой. После ."., шивания (MgS04) и выпаривания пол а масло(0,9 г), которое пропуска о1 через хроматографическую колонку с оксидом кр. .— ния {25 г), элюируя гексаном, содержащиM возрастающее количество зтилацета.га (;::

4:1 до 3:1), в результате чего получают це, вой сложный див< и в виl = мacnа (830 м-, <

КОЕМНИЯ ЗтИЛацат -1 :а ЛЕН- / 70 <2, и м c " =, <)-цис--I <, -I2-(Ь-!4 навьи.

R o c ln !< á c! l In!! ) 3-(2- м е т i!< c I . n T Q!< c In).0 нилоксик-"рбо:-.ил)-" -(2- метскс .-:- -о«c..!-, ров и! . I À!< ti(Ãi&. - тан:.З О. с!<С =. " . i,: | - 1 . "

Г

На::,, Ь НЫМ "аЛЛЗДИ,I)! г. .-, " ИЕИ ЗПВВ! 1

1 !

: г з ровани5 и вы-.::шивания и л, -:-":-"-,:"". нi

1 (I е "г .41

/ ские .ейстHII!Я ДН=О, в -эс.;:-:- .. и;:=.l-lh,:;е, 1

> p =: C.:-: In 5Я Iя; f:! 5!!C =.:.,,,!,: .: „ ., Iv, i с ато -ность, г.:едменструагь;:ый с«:-:дром, .. ц;.,<Лическ :Й отек, =.,:-:езн- IMe:- .еоа. л,г:е .— посоо но: -г,;; на -i,!6,;:,вова;-, неЙт,- л,, О эн Г„<, —,< ;И - .l 4MÈ: ДРУГ . " G:Л:= СТЯХ 1 =, а ПИИ

1766251

Н

РО/с с СН2 сам QI:0К

CH-QCH.0Н 0-0Я включая, например, лечение астмы, воспалительных процессов, боли, эпилепсии, функциональных нарушений, слабоумии и гериатрическом смешении. ожирении и желудочно-кишечных расстройствах (особен- 5 но диарее и кишечном синдроме), снижении выделения желудочного сока и лечении гиперренинамии.

Данные по активности приведены в таблице. 10

Активность рацемата и отдельных энантиомеров цис-4-(1-(2-карбокси-3-(2метоксиэтокси)поопил)-1- циклопентанкарбоксамидо)-1-циклоге ксан карбоновой кислоты оценивали по их способности ин- 15 гибировать нейтральную эндопептидазу

Е.С,3,4,24,11 Iil ч тfo или индуцировать натриуоетит у мышей Ill Ivo.

Таким образом, активным видом является соединение. име.:ощее стареохимию $. 20

Это продемонстрировано в отношении дикарбоновой кислоты, в которой Е и В1 означают Н. Сложный инданиловый эфир представляет собой биолабильный сложноэфирный дериват, который приобретает 25 свою биологическую активность после гидролиза и :u ". полу ением дикарбоновой кислоты.

Соединения изобретения могут быть рассмотрены как малотоксичные, испытан- 30 ные в настоящее время на людях при дозировках до 10 мг/кг без Yàêñãñ-либо указания на отрицательнь;е токсичные эффекты, Формула изобретения

Способ получения S-знантиомерных 35 производных глутарамида общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, где каждый из R и R; обозначает Н или R обозначает Б-инданил, при этом указанный энантиомер содержит менее 10 / R-зчан; u0MBI38. о тл и > а ю щ и и ся тем, что

S"ýíàíTèîìåðHoå соединение формулы! 1

Н 2O7.C- I- - Ca V I S«i<. H CICH где Rz — низший алкил, группу М-ацетил(1Р,2Я)-сложного зфедринового эфира или

5-инданила, подвергают взаимодействию с соединением формулы II

Б И р где Яз — ни"-ший ал кил или бензил, с последующим отщеплгнием радикалов R; и Рз с получением соединения I, где Р, и R — водород, или с отщепле .ием радикала йз с получением соединения (, где R", — водород, а R"„==R и означает 5-инданил, или с отщеплениям радикяля Rg, означающего низший аякил, с последующей зтерификацией продукта 5-инданолом и отщгплением радикала Лз с получением соединения i, где Rt— водорсд, à R — 5-инданил.

Ак1 ныи при 3 мг, кг

Активнь.й при 1,5 мг/кг, Деактивный при

3,9х 10 менее 10

I (+) 5 (I-)R

Составитель В.Мякушева

Редактор З.Ходакова Техред ММоргентал Коррекгор С.Пекарь

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 3391 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5