Способ получения диметилового эфира 1,4-дигидро-2,6-диметил- 4-/2-нитрофенил/-пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты

 

11спопь оЕаг,ие - качестве е/апс вен нсгопрегаратазпе и ц икс г чн тс„э° Ьсегония пп;ду т имет товь 3pip 1 4 дип „ро-2 6 гл„.°тип / 2 1тссфэь г I гпИм 3 п гчЭрбСНОоОИ I LK L L. Н с т i -XX i I wlS COL.-Ч Ч}С I .-З г ОI- f i -C1-1- ,i . 1 ,, J M - CCtb x- i i.i34 iOd43 -sCT1 LM Ре и эф p а чсн -si Kl; H il ч / e i h CHj- C CH-vOCCrn , X Lf J - V N ДВ L о 1 rCPf 1 И„ t %;х С i

.".0!03 ССРЕ- ГO:ÛÕ

СО ЦИ А ЛЛСiИН Е С К ИХ

РЕСПУБЛ!Ик

"(1 (1111 Ъ R i(,, 11.1 С 0; В 2 /90

Г0СУДАРСТ BEÍÍBL Ë i 0. (!!!Т : I

Н0 И30ЬРЕ1-ЕНИЯ!< И 0 ГГКЯ blТИ1М

ПРИ ГКНТ СССР

ОП И СА!Ч И Е И ЗОБ РЕТ

К ПАТЕНТУ ч (1 -1. Ц< . (" г ц! а! 1- )l ((! м . !, ..., мулы ( ( (i;.

lt-»- =-г.ог «и(( (I -Г!\

1 1г»

Гг I !0

0 3 (21) 461! 3641/О(ЗЗ) 07,03 89 (31) 11 1 /88; 1112, 88 (32) 08,03 88 (33) Н (46) 30 09 92 Бю». лl Зб (t 1) 1 ги ц! ДьедьсерДь Яр (Н !!) (72) Пан Б".íêî, Даниель Бож 18I. Ласло Леваи Дьердь i .сван.гл1 Д» ола .".1иките Илона

Диннье,ш, Петес . эмп =.ва,"-.L((к,. ердь

Залавари. 388 /pдь: а ! ва.", БBê, И ц!тRBv, Шимс!(ьи, Кальман Над. Я-;с; !4" ре Зржебет Кишш, Эва !Одит:; "1ть, Аттила (.tlB:.äL: и

Фридьиш Гергень " (Н1.1) ,(56, : Патент ГША М" 3485847. кл. 260 295.5, 1969.

Г:.атент ВНР й- 11. -92546. кл. О 0: Г! 2,1! 9I ".. 1989. (54) СПОCOF ПОЛУ- EНИЯ ДИ,.1ЕТИЛОЕОГО ЗстзИРА ",,4-ДИГИДРО-" б-ДИУЕТИЛ-- 1(2-Н ИТ РОС!.! Е Н ИЛ -Г1 И Р ИДИ Н-3.5-Д!/l КАР

БОНОВОЙ КИОЛОТЬ (57) Использование: 8 качестве лекарс1венНОГО Пр(ЕПараТа 8 МЕАИЦИНС, ОУЬ НОСТг

60етениЯ: псодукт: димеl.<ловыл эфир

1.4-диги 30-2.6-ди метил- —,2-;-(итссфенил) Изобретенле относится I< усовершенствованному спсспбу пolóченлЯ

pèì8Tèë080ã0 э<рира 1.4-дигидро-2.6-дим е т и л -4-Г2- н и т р с ф е н и л,- 011 p L,.l.1 Li -3. 5- д икарбоновой к» слоты (нифедипич! формулы — г!.,"„." зип-3,5-д,lкарбоно вой к!(0(-„-,,-„„ дигl л.1 (г;0;:(,, . .1.. —, гг (,!- ;.,; : — -. Г1 х(I

Э фи 1 .: — а (1 Лис C (ОТС1 (C j80(:.I", .1. 1 <ЛС .13 ((" (Б :! j (I

КОТО Р Ь1, Я БГ Я ЕТСЯ Эфлг<-.t, C(1ВН Ь. " ан1 -1Идав< ения L! ООлезне!л се;1деч - 0 1 мыш.<ы

„:, 3 В Е - — г я Ч; 1-;;, С С 6 П 0 -1 (.. Ч Е, 1,((-1 1, (., Е г„(! Г1,г! на зак.,н- IBIoiöl,t.iñÿ 8 гом. ч-: = z--итрсбенЗалhз;:"ид по Бе, ГB о 83аи."lодеitс 8" .О 0 метилаце ац8òlòOL 8 !рису-,ствии каталитических кол»честв пиперидинацетата.

Образ, H3LLLLII10ÿ метилс вы !1 эфир -ни1 рс1766254 бензилиденацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с метиловым эфиром

3-аминокротоновой кислоты, Выход нифедипина составляет 84,4о .

Недостатком известного способа яьля- 5 ется большая продолжительность процесса (52 ч), а также то, что дорогостоящий метиловый эфир 3-аминокротоновой кислоты составляет половину эфирной компоненты реакции, 10

Целью изобретения является повышение эффективности процесса за счет сокращения времени реакции и использования меньших количеств метилового эфира 3аминокротоновой кислоты, 15

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. К суспензии 315,3 г (1 моль)

1-метокси-1-(2 н итрофен ил)-N-(2 -нитрофенил)-метиленметанамина в 1 л метанола до- 20 бавляют при перемешивании вначале 348,3 г (3 моль) метилацетоацетата, а затем 115,1 (1 моль) метил-3-аминокротоната. Реакционную смесь кипятят 36 ч и затем охлаждают.

Выпадающий в осадок продукт отфильтро- 25 вывают, отсасывают досуха, растворяют при нагревании в уксусной кислоте и высаживают водой. Выпадающий осадск отфильтровывают, промывают метанолом и высушивают. В результате получают 572 г 30 нифедипина. Выход 82,6о, т.пл. 172-174" С.

Полученный продукт растворяют в хлороформе. На проявленной в содержащей диизопропиловый эфир бане тонкослойнсй хроматограмме (высокопроизводительная 35 тон кослойная хроматография: пластин ь. для тонкослойной хроматографии с покрытием из силикагеля 60) не было пятен, ствечающих примесям, Исходное вещество получали следую- 40 щим образом.

151,1 г (1 моль) 2-нитробензальдегида растворяли s 250 мл метанола, после чего к раствору при перемешивании добавляли 80 г (1,04 моль) ацетата аммония. Реакционную 45 смесь перемешивали вначале 15 мин при

40 С, а затем 7 ч при комнатной температуре. После охлаждения выпадающий в осадок продукт отфильтровывали, промывали водой и высушивали, В результате получали 50

154,5 г 1-метокси-1-(2 -нитрофенил)-М-(2 нитрофенил)-метиленметанамина. Выход

98, TT.пл, 117-118 С.

Пример 2, 31,5 г (0,1 моль) 1-метокси-1-(2 -нитрофенил)-N-(2 -нитрофенил)-ме 55 тиленметанамина суспендируют в 100 мл метанола. К приготовленной суспензии добавляют при перемешивании 46.45 г (0,4 моль) метилацетоацетата, а затем Ilo каплям содержащий эквивалентное количество аммиака гидроксид аммония. Реакционную смесь кипятят 14 ч, после чего охлаждают.

Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, промывают холодным метанолом и водой и высушивают, В результате получают 49,2 г нифедипина. Выход 71 . Т,пл.

170-172

Пример 3, K смеси 31,5 -, (0,1 моль)

1-метокси-1-(2 -н итрофенил)-N-(2 -нитрофенил)-метиленметанамина и 68 мл метанола добавляют при перемешивании 46,45 г (0,4 моль) метилацетоацетата, а затем по каплям метанольный продукт аммиака, содержащий 1.7 г (0,1 мс .ь) амми ка. Реакционную смесь кипятят 36 ч и затем охлаждаю-.. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, отсасывают досуха. растворяют при на ревании в уксусной кислоте, высаживаIoT водой и высушивают. В результате получают 51,2 г нифедипина. Вь,ход 74,, i, пл

171-173 С, Пример 4. I:. суспензии 433,4 г (I моль)

1-(2 -нитрофенил)-N.N -бис-(2 -нитрофенил, -метиленметандиамина и 1,5 л метансла добавляют при перемешивании 580,6 г (5 молей) метилацетоацетата и 115,1 г (1 моль) метил-3-аминокротонаTB. Реакционную с."12сь кипя I Ят 46 ч. послс че О охлBждают.

Вь;падающI IiI в осадoK продук-, о фильтроBblBBloT, отсасыва т ocóKB растворяют

Г;о!1 нагp 2BBI-l 1" в Kсу нс.". кислоте и выса

>K 1 Q Io I Rодo ll В ы падь,о,,; I i i ooB IQ K c I.lo дIIKT отфильт;:овывают и в сушивают, В р.зульгBTe по:.,Яаю-. 8 О," нифедипина. Вы.од 78,5",4. 1.:-,» 173-174 С.

Исход:oe ".. -.. 1ество по учали следуюшим ооразом.

K 500 мл изопроганола добавляли г,ри перемешивании вначале !51,1 г (1 моль) 2нитробензальдегида, а затем 80 (0,14 моль) ацетата аммония Реакционную смесь перемешивали вначале 15 мин при 40 С, а затем

7 ч при комнатной темпеоатуре, Выпадающий в осадок продукт отфильтровывали, промывали водой !1 высушивали. В результате получали 141,6 г 1-(2 -нитрофенилц-М N бис-(2 -нитрофен ил)-ме I илен м ета нди ам и н а.

Выход 98 " т.пл. 124-127" C:

К раствору 15,1 г (0,1 моль) 2-нитробензальдегида в 40 мл метанола добавляли по каплям при пэремешивании раствор гидроксида аммония с содержанием аммиака 1.7 г (0.1 моль). Раствор перемешивали 25 ч при

КОМНатНОй тЕМПЕРатУРЕ, ПОСЛЕ ЧЕГО О1фИЛЬтровывали выпадающий в осадок продукт, промывали F ão метанолом и высушивали. В резугьтате получали 13.3 г 1-(2 -нитрофенил)-N. N -бис-(2 -нитрофенил)-метилендиамина, Выход 92",>., пл. 123-126 С.

1766254 сн=я-а, NQ

К раствору 15,1 г (О 1 моль, 2-нитробензальдегида в 40 мл метанола добавляли по каплям при перемешивании метанольный раствор аммиака с содержанием аммиака

1,7 г(0,1 моль). Реакционную смесь перемеLLIèвàilè 20 ч при комнатHой температуре, после чего охлаждали, Выпадающий при этом в осадок продукт отфильтровывали, промывали метанолом и высушивали. B результате получали 11,3 г тримера 2-нитробензальдимина. Выход 75,3%. T.ïë.

117-119 С, Таким образом, данный способ позволяет сократить время процесса до 25-36 ч, а так,ке уменьшить количество метилового эфира 3-аминокротоновой кислоты в эфирной кампо-енте.

Составитель И.Бочарова

Техред M.Ìoðreíòàë Корректор И.Шмакова

Редактор З,Ходакова

Заказ 3391 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ ",ССР

113035, Москва, Ж-35. Раушская наб., 4 5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Пример 5. К суспензии 43,3 г (0,1 моль) 1-(2 -нитрофенил)-N,N -бис-(2 нитрофенил)-метилендиамина в 140 мл метанола добавляют при перемешивании 69,7 г (0,6 моль) метилацетоацетата и 8,7 мл 25%-ного раствора гидроксида аммония. Реакционную смесь перемешивают 42 ч при 45 С, noose sего oxnampaeT, Выпадающий B осадок продукт отфильтровывают, растворяют при нагревании в уксусной кислоте, промывают водой и высушивают, В результате получают 79 г нифедипина. Выход 76%, T.пл, 172-173 С.

Пример 6, 9 г (0,02 моль) тримера

2-нитробензальдегидимина и 14 г (0,12 моль) метилацетоацетата растворяют в 25 мл метанола, Реакционную смесь кипятят

25 ч, после чего охлаждают. Выпадающие при этом кристаллы отфильтровывают, рас творяют при нагревании в уксусной кислоте, высаживают водой. раствор охлаждают, выпадающий осадок отфильтровывают, промывают метанолом и водой и высушивают, B результате получают 12,4 r нифедипина. Выход 60%. T.ïë.170-173GC.

Исходное вещество получали следующим образом, с1. ормула изобоетения

1, Способ получения димет..ловогп -фира 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитроф",— нил)-пиридин- 3,5 -дикаобоновой кислоты

5 формулы 1

2 (:OQCH з ) отличающийся тем, ч о, с целью повышения эффективности процесса, соединение общей формулы II в случае, когда n = 3, R = H. подвергают взаимодействию с метилацетоацетатом

20 формулы III

СН вЂ” СО - t Н,. — СОУС H при их молярном соотношении 1:5 при нагревании до кипения в метаноле, а в случае. коrдэ и = 1, R Гoчппа формулы

O;- NQ) 5j NG2 ОР

/ Я . )- н=м-сн-(, 30 (."CÍ подвергаю-; взаимодеиствию с метилаце;оацетатом формулы III и с," ",етиловым эф .:oì

3-аминокротоновcé Kèñëoтb формулы v

35 NHg

СН-,— С=СИ COOCHLi3 ° при молярном соот>сошении illa: l!:I l =

1:3:1. или !!!б:III:IV= 1:5,1 при нагревании дс

40 кипения в метаноле.

2, Способ по п.1, отличающийся тем, что используют метиловыvi эфир àми нокоотоновой кислоть. формулы !× псл ученный ir. si;u из метилацетоацетата и

45 водного или метанольного раствора амм..ака.