Способ получения хинолонового производного
COIG3 СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
; 766255 АЗ ll
11д1 ь (1) С 07 Э 215/36, 215/233
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
О ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Г
i< ПАТЕНТУ л л °
l з
i, Г О"
1 (" 1
ССК
1 и Н, ьсн
1 р N (2 ) 6143;«/04 (86) Р СТ /G B 88/00952 (07. ", 1. 88) (r>2) 17 05 89 "" 8 7269 "0 (32, 18," 1,87 (333 GB (46) 30.;9.92, Бюл. 1U 36
;71) Дзе Бутс Компати ПЛС (GB) . 721 Лзч",àí Маклин. Дэвид Ллойд Робертс. к".ííåò Бэррон, Кенне Джон Ничол (СВ) (561 Патент Великобритании .Ф 2047691, кл, С 07 D 215/36, опуолик. 1980.
4) П Ц С0 Б П G. × У Ч Б Vi И Р, Х И Р 1п.п Q Vl J В Q
ГС1 ПРОЬ13ВСДЧСГО
;57 Использование, в качестве препарата, проявляю.цего терапевтическую активность при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.
Сущчость изобретения: продукт формулы
1
CHq т.",л. 163-162 "С. 1 еагент 1: соединение формулы Q
Изобретение относится к новому спосооу получения хинолонового производного формулы Q
Реагент 2: фенилуксусный ангидрид, тем-ра ниже 30 . Реагеьт 3. соединение чормулы
1 i
11
1.. 1.."- . !
NCHO
I Н „
Реаг нт 4: галоидиоующий агент. Реагенi 5; соединение форм . =: p
1 3 . ., . . 1- .:. i",:
Где P — г-л llд -, — эл0! ÷ !l . BG орса
РеаГе. - 1 6,сер - исть и "lуl л еоч,А ьн ый аГе ., тем-ра 0-100 С. Реагент 7. сседине -.".e форМ н ii bl
Цикл.: 3:-ция в присутствии органическо-о или неорганического основания. См:-:-сь дихлор .:,етана с метанолом, комнатная —.ем-ра. проявляющего терапевтическу.э активность при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. особенно гипертонии сердечной недостаточности, Известен способ получения соединения формулы 1. заключающийся в TQì, что соединение формулы 11
1766255 з и
О! с-сн,ьасн, р NHR, ссн, 1
F NHCH формилируют формилуксусным ангидридом при температуре ниже 30 С с образованием соединения форму лы IV
11 ссн !
F NCHCI!
Сн и полученное соединение подвергают взаимодействию с галоидирующим агечтом таким, как хлористый сульфурил в дихлорметане при температуре ниже 1,5 С. с образованием соединения формулы /
ll сеид,R, !
Г ЯСНО
СН3 где Rf — галоид; Rz — галоид или водород, и полученный продукт подвергают взаимодействию с сернистым нуклеофильным агентом в форме метантиолактаниона таком, как метантиолата натрия, в среде Растворителя такого. Как смесь дихлорметана с метанолом, при температуре от 0 до 100"С с образованием соединения формулы И
0!! ссн, И
l р !
СН где R> — C1-С4=алкил, Вз, R4, R5 — одинаковь(е или различные, водород или галоид, подвергают взаимодействию с три (низший алкил1/ ортоформиатом при нагревании в среде инертного к условиях реакции растворителя в присутствии основания, Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта.
Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединения формулы I, заключающимся в том, что соединение формулы III.", циклизацией п-сл; (ен.-! .,0 — Родук Га 6 и иr"
cутстБии ОРГа:-:и -;Ос .Qi с,i!!/ !/i -:8"-0 р! аническоГО GCНЭВа НИЯ га К., С I<3K 8 aHTi":QË3Т
H3Т9ИЯ а С Оед(:3 ЕОРИТ8, Я 1 3 КОГО, К3К
СМЕСЬ ДИХ 1 Pме ЭН:; C М;T3!- G IQ!y1, Г 0!ii KC /I113T!Hлй 8М, 8031 /Ре
i! Р и . 4 Р I Рас. : "-Р. ООДэржа ЦИЙ трет-бутиловый эфир 4-ф Гор-2-ме-.илэк:иноОенэОЙЙОЙ ки:.лGTL! (26,9 !; 8 . .: .8. - .,01/ль10 фоксиде (1, :.1 г!/1/ . и риоа Б/ Я(0 (к "„3ñ Гв Ру трет-бу/окcèä3 „ à.-.ëèÿ, 72,2 г, в ди I8T лсульфоксиде (300 f i/ ;: Ри, 8:г(г(ера-. „Ре Окружаю цей "-Р-:: .ы в:- тмGc;)еоэ à-0"а
Переме(.(а:-IНу:го 18(= Нэ эеэ -;IGT !ОИ
15 8 "i. а затем GKKàæä3K0! до -8 1((ерэ:урь, Qкружаю1:;еЙ среды. (i;;8 кци(;,;но cìåcè
ПРЛОаВЛягОТ В .. эу, i 0 J Мгь1, 0 .". де Х<ЛЬэя температуру ниже 35 С, посла экстрэкци I трихлорметаHом и упэри а ия по.-у-;енного
20 ЭКСТракта В Ьак /I/8 ГG/i,,-;а.: Т ",-(4-<Ь10(-2 f метиламинофенил -2-.",;.-;Йлс, л сфлн л" 3;-.=
T пл ", .-0,"4 С ! и "=
1-(4-QTGp-2-ме i иламиноф =:-и,-2-метллсу25 льфин(ллэтана (I00 г1, -(0>iy-ген: —.Ого аналсги;Hbff ме-одсм "писан ы 1 3 -:.ил ере кислОГО cyг(ьфэта Н3 Грия, ;,, ьс,= .. /
)л
С
ООЬ- Динвг, . ;ЯХ -. С i . 31 . ° .г,, С ВС«
35 дь. Й и 30дукт
Пои p8к(ри((=лги -. .":., -"„03!!3 полГи/1тио)этэнон т.пл б ..".-0(С
П р и м 8 p:..i 8с!= c0: TQBLL.". I(!G i!3
4 (p3cT30p3 ."":сти1 i3 1(н 3 3 1 "0 1ы ш/: . н" j гг денатурате (", эсс. /масс. 1 10 л,l -.1Рм ь(ш л 8 н н О Г с д 8 н 3 Г,/ Р 31 а. 6 / ... л . - х! . - -4 ( фтора цетоф-:I-;GH3 51.6:i 8-(i-i,. 0 ((1 "гГ
I!QPGIJJKc i о. о i . - .3i ЭУЯ эх1 . :: : Q -.Э И при =,/ (i3 =,--8; i!p,;бэвлягот,;..3.130;; иG!i3ВGгц . (;
".-т г"
1х... (.L: Тнa: 1 ЛОДИЛn !ÛKQ,/, А (Оряче
0 1г(.. .. М/ И 08ЭК,(YQHHy, -, CK!8C: .
Г vp3T;(ol м холодил iLril iKОм в те ;;-г„- i- егlроЩеи среДЫ и 8 В" .Я Г -, 0,. H, и Рэ(., 8QG ..;. i 00-! i2 ь (О, "o8 :- р,!С ок,,-.-, ужгород, .,i; Г:
:.i Ot;,; =-..".; P6}ct !:. 08 l:,i !t8 (, t. 0 ..:;а Оаа, !Ие.
С O 8, 1 ;t 4! 8,4! ф О Р М и-: Ь1
U
,!
t и полученное соеди неr(18 Г!ОдверГа, -оТ е;аи-; !
) оде! !Ствикз с i алоидиру!О цим аГентом. таким, как хгористь, и сульфуоил, в дихлорметане при температуре нике,5 С с образованием соедине!Ия фÎрмулы ! ". с !
1 ,С Г-!-!-, 1 Il : ""- ", :, -!, ) / . .К,З
М, Б. .Vl_#_l ili i; ос,;,;:,ð".ñò:.e:: с,с :<и:и-! 8:!ДОИЗЯОДСТ:-.;-;;;;:.,—./!Эг,а: 8Л:,: :,!" К.. -::
ЗЛОИа .К2 —: =-ЛОИ,;-. .О,;.О!-,,...: и пол!у48ннь!!! и!"О,::ук: и, » а: 8 o.!=; м:
Д8ЙСTÂÈÞ С С8Рн ioтыьi н ук i80ôиловь!М
=",Гентом в фор.:!8 ме-,ант.::ела:::..ан. о :. таКИМ V.BK М8ТаН Г:tс/!d t c: На ГtO :Ð., В :.,:38;.= 0
1 БОРИ ГЕГ!Я, а КОГО i t I il / » З ° t Г 1 ! . !. А .. "- - ". !; (:- и i!ик !иаа цией полчнен !!и. 8Ð !Р В!- И .ИСК С i o основа!;Ив. такоГО. к, н а t i 0 :! т8! " Л8оа v, t „- cТ8!- ИВМ i: 0!, .i . ; >, piÎÈ с.,- L,. 4, 
