Литиевая соль n- @ -изобутоксибензоил- @ -аминомасляной кислоты, обладающая активностью улучшать микроциркуляцию мозга

 

Литиевая соль N-n-изобутоксибензоил-уаминомасляной кислоты, обладающая способностью улучшать микроциркуляцию мозга. Использование: в медицине в качестве лекарственных средств. Сущность изобретения: продукт - литиевая соль N-n-изобутоксибензоилу-аминомасляной кислоты, (СНз)2 СНСН2 0-CeH4-C(0)N Н(СН2)зС (0) OLJ, БФ Ci5H2o04NLi, выход 81,4%, т. пл. 236-237°С. Реагент 1: хлорангидрид п-изобутокси5ензойной кислоты. Реагент 2: у-аминомасляная кислота с получением N-n-изобутоксибензоил-у-аминомасляной кислоты, которую обрабатывают гидроксидом лития. Условия реакции: 0- 5°С, абс. бензол. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК 5U 1766910 А1 (я)s С 07 С 237/42, А 61 К 31/195

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (54) ЛИТИЕВАЯ СОЛЬ N-и-ИЗОБУТОКСИБЕНЗОИЛ-)АМИНОМАСЛЯНОИ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩАЯ АКТИВНОСТЬЮ

УЛУЧШАТЬ МИКРОЦИРКУЛЯЦИЮ МОЗГА

Изобретение относится к производным аминокислот, а именно к литиевой соли N-пизобутоксибензоил-)-аминомасляной кислоты формулы кислоты — пирацетам, широко используемый в медицинской практике (1f.

Цель изобретения — изыскание нового соединения, улучшающего микроциркуляцию мозга.

Цель достигается литиевой солью N-uизобутоксибензоJIJI-)аминомаслянэй кислоты (1), которую получают взаимодейстулучшающей микроциркуляцию мозга, что вием хлорангидрида и-изобутоксибензойной предполагает возможность использования кислоты (IV) с )аминомасляной кислоты (III) с в медицине, последующим взаимодействием N-и-изобуАналогом по биологическому действию токсибензоил-у-аминомасляной кислоты (ll) с является производное ", аминомасляной гидроксидом лития по следующей схеме;

$0С1,(VI), абс.бензол

IIgQcgHg0Qo>-с00н изО сцнзО©-с-с1 (1,>

)ч Н (СН ) СООН (111), ИСОА 0H газо с,,н,о©.с-нн(сн д -ооон

111) 0

II — + из0 с„н,О©=с-NH(QHg).,— cppii (1) (21) 4794951/04 (22) 26.02,90 (46) 07.10.92. Бюл. М 37 (71) Научно-исследовательский институт кардиологии им, Л.А,Оганесяна, Институт тонкой органической химии им. А.Л.Мнджояна (72) В.M,Ñàìâåëÿí, С,А.Казарян, В,П,Акопян, Л.С,Балян и О.Л.Мнджоян (56) M.Ä.Ìàøêîâñêèé. "Лекарственные средства". М., Медицина, 1987, с. 117 — 119, (57) Литиевая соль N-n-изобутоксибензоил-уаминомасляной кислоты, обладающая способностью улучшать микроциркуляцию мозга. Использование: в медицине в качестве лекарственных средств. Сущность изобретения; продукт — литиевая соль

К-и-изобутоксибензоил- у-аминомасляной кислоты, (СНз)2 С Н С Нг 0 — СБН4 — C(=0)N

Н(СН2)зС (=О) OLi, БФ C)sHzo04NLI, выход

81,4О,, т. пл. 236 — 237ОC. Реагент 1: хлорангидрид и-изобутоксибензойной кислоты.

Реагент 2: у-аминомасляная кислота с получением N-п-изобутоксибензоил-) BMI4Ho масляной кислоты, которую обрабатывают гидроксидом лития. Условия реакции: 0—

5 С, абс. бензол. 1 табл.!

ЪГ

l о

vD !

С) 1766910

20 мозга

35

55

Хлорангидрид и-изобутоксибензойной кислоты (И) получают взаимодействием иизобутоксибензойной кислоты (V) с хлористым тионилом (Vl).

Литиевая соль N-и-изобутоксибензоилу-аминомасляной кислоты представляет собой белое кристаллическое вещество без запаха, растворимое в воде, диметилсульфоксиде, трудно — в спирте, нерастворимое в эфире.-Пример 1, Хлорангидрид и-изобутоксибензойной кислоты (iV), К охлажденной до

0 (-5ОС) смеси 38,84 г (0,2 моль) п-изобутоксибензойной кислоты в 150 мл абсолютного бензола прикапывают 23,6 г (0,2 моль) хлористого тионила. Через 1 ч реакционную смесь нагревают в течение 8 — 10 ч, после чего бензол упзривают. К остатку добавляют абсолютный бензол и заново упаривают, Процесс повторяют трижды, остаток перегоняют при 155 — 158 С/3 мм рт. ст. Выход

32,5 г (76,6).

Найдено, %: С 62,00; Н 6,36; С 11,70.

С11Н1302

Вычислено, %: С 62,12; Н 6,11; С 11,96, Пример 2, М-и-изобутоксибензоил)аминомасляная кислота (ll). К охлажденной до 0 (-5 С) смеси 5,15 г (0,05 мол ь) у-аминомасляной кислоты и 50 мл 0,5 н. водного раствора гидроокиси натрия при перемешивании в течение 20 — 30 мин прибавляют 20 мл 0,5 н. раствора гидроокиси натрия и

10,63 r (0,05 моль) хлорангидрида и-изобутоксибензойной кислоты (И), поддерживая рН среды 8,5 — 9, Затем реакционную смесь экстрагируют эфиром, водный слой подкисляютдо рН 3 — 4.

Выпавший белый осадок отфильтровывают, промывают водой, перекристаллизовывают из смеси этанол — вода. Выход 10,23

r (73,3%), т, пл. 110 — 111 С, Вт 0,39 (пропа.нол-вода, 7:3).

Найдено, %. С 64,00, Н 7,60; N 5,56.

С1 H2104N

Вычислено, %: С 64,49; Н 7,57; N 5,00, ИК-спектр, v, см: 1700, 1710(СО карб.);

1640 (СО N Н); 1610 (аром,); 3280 (NH); спектр ПМР {ДМСО, бе, д, м.д.: 8,15-6,85 (5Н, М, Ar, NH); 3,85 (2Н, м,.СН2), 3,42 (2Н, М, CH2); 2,39 (2Н, М, СН2 — С вЂ” ); 2,24 — 1,45 (ЗН, М, СН+-С-СН2-C); 1,03 (6Н, M (СНз)2-С-).

Пример 3, Литиевую соль N-n-изобутоксибензоил-1аминомасляной кислоты (1).

К смеси 2,79 r (0,01 моль) N-и-изобутоксибензоил-у-аминомасляной кислоты в 20 мл спирта прикапывают 10%-ный раствор гидроокиси лития до рН 8,5-9, К прозрачному раствору добавляют 150 мл ацетона и отфильтровывают выпавший белый осадок, промывают 50 мл ацетона.

Выход 2,31 г (81,4%), т. пл, 236 — 237 С, Rt 0,43 (пропанол-вода, 7:3), Найдено., %: С 63,15; Н 6,83; N 5,39.

С15Н2004К LI

Вычислено, %: С 63,15; Н 7,06; N 4,90, ИК-спектр, v, см; 1640 (CO карб.), 1605 (аром,); 1550 (СО NH), 3220, 3420, 3520 (NH), Спектр ПМР (020), д, м.д.: 7,91 — 6,66 (4Н, М, Ar); 3,69 (2Н, М, ОСН2); 2,33 (2Н, М, CH2C-);

2,8 1 — 1,50 (ЗН, М, СН+С-СН2, -С); 0,94(6Н, M (С Н з)2С-), Способность предлагаемого биологически активного химического соединения — литиевой соли N-n-изобутоксибензоилу-аминомасляной кислоты воздействовать на микроциркуляцию мозга, а также его кардиотоническая способность, апробированная в условиях лаборатории фармакологии и патофизиологии, отражены в следующих примерах, Пример 4. Влияние предлагаемого соединения на микроциркуляцию головного

Изучение морфофункционального состояния капиллярной сети головного мозга осуществляется при помощи безыньекционного кальций-аденозинтрифосфатазного метода выявления микроциркуля горного русла, для чего 25 белым крысам в течение

5 дней внутримышечно вводят изучаемые вещества, После забивки животных готовят срезы мозговой ткани, специально обрабатываемые по указанному методу

Измерение диаметра капилляров проводят при помощи микрометра MOB-1-15 и высчитывают количество резко суженных (РСК) и нефункционирующих капилляров в

100 полях зрения, Величину диаметра капилляров выражают в микрометрах (мкм, об, 15, ок. 40), В таблице приведены данные состояния капиллярной сети в контрольных экспериментах; без использования лекарственных веществ; при введении редлагаемого соединения, а также результаты их сопоставления с влиянием известного производного ГАМК, используемого для улучшения капиллярного кровообращения в клинике — пира цетама, Предлагаемое соединение уже в дозе 5 мг/кг вызывает отчетливое расширение среднего диаметра капилляров, г,ревосходящее по активности эффекты пирацотама, На фоне расширения капилляров значительно уменьшается количество резко суженных капилляров не только по сравнению с контролем, но и по сравнению с пирацета1766910

55 мом, что свидетельствует о высокой вазоактивности нового производного ГАМК вЂ” литиевой соли N-n-изобутоксибензоилу-аминомасляной кислоты, Пример 5. На восьми изолированных по Штраубу сердцах лягушек определяется кардиотоническое действие препарата— прямое действие на амплитуду сокращений сердца и изменение чувствительности холинорецепторов в ответ на реакцию ацетилхолина, Изучаются концентрации 1 10 — 1 10 г/мл предлагаемого соединения. В концентрациях 1 10 — 1 10 г/мл амплитуда сокращений.сердца почти не изменяется при

5 — 6-минутном контакте. При повышении концентрации до 1 10 г/мл амплитуда отчетливо увеличивается на 25 +. 0,4/. Однако наибольших величин амплитуда сокращений достигает при применении концентраций 1 10 — на 1,81 + 3 7;, Даже

1 /,-ная концентрация препарата не угнетает сердечных сокращений, свидетельствуя об отсутствии у него кардиотоксичности, Пример 6, Антиаритмическое действие предлагаемого соединения изучается на моделях аконитиновой аритмии в опытах на восьми наркотизированных крысах и на трех наркотизированных кошках при электрическом раздражении предсердий и желудочков.

Препараты вводят внутривенно в различных дозах в бедренную вену, Аконитиновая аритмия наступает при введении его в дозе 40 мкм/кг, и без применения антиаритмических веществ животные погибают.

В условиях искусственного дыхания накладывают раздражающие электроды на предсердия и желудочки и определяют порог трепетания предсердий и фибрилляции желудочков, После введения определенных доз изучаемых веществ вновь определяют изменение порога и определяют процент антиаритмического действия.

Введение предлагаемого соединения в дозах 1 — 5 мг/кг не влияет на порог раздражения предсердий и желудочков, В дозе 10 мг/кг незначительно повышается порог раздражения желудочков (всего на 1,5,), что нельзя рассматривать как отчетливый а нтиа ритмический эффект.

На модели аконитиновой аритмии препарат в дозе 10 мг/кг отчетливо устраняет

5 вызванные нарушения ритма. В некоторых экспериментах аритмия вновь возникает, но процент погибших животных значительно ниже контрольных. Аналогичные эксперименты, проведенные с пирацетамом, не

10 выявляют антиаритмического действия ни на модели электрического раздражения, ни при аконитиновой аритмии. В проявлении и ка рдиотонического, и антиаритмического действия заключается особенность фарма15 кодинамики нового синтетического производного у-аминомасляной кислоты.

Пример 7. На 60 белых мышах обоего пола массой 18 — 22 г изучается острая токсичность предлагаемого препарата при

20 внутрибрюшинном введении различных доз. Определяется процент погибших животных через 24 ч и путем статистической обработки ЛДьо, т.е, доза, вызывающая гибель

50 / животных. Результаты показали, что

25 такой дозой препарата ЛДво является 523 мг/кг. Соответственно токсичность пирацетама равняется 2897 мг/кг, Предлагаемое соединение — литиевая соль N-n-изобутоксибензоил") -аминомасля30 ной кислоты обладает выраженной вазоактивностью в отношении кровоснабжения головного мозга, расширяет диаметр сосудов и увеличивает число функционирующих капилляров, превосходит пирацетам — изве35 стное производное ГАМК.

Предлагаемое соединение в отличие от других производных ГАМК оказывает также определенный кардиотонический эффект и устраняет аритмию сердца.

40 Таким образом, создается возможность получения нового эффективного препарата.

Формула изобретения

Литиевая соль N-n-изобутоксибензоилу-аминомасляной кислоты

П il

Ь41 -

1766910

20

30

Составитель Н.Куликова

Техред M.Ìîðãåíòàë Корректор М,Петрова

Редактор

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул,Гагарина, 101

Заказ 3520 Тираж . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5