Способ получения 6-оксиалкил-2,3-диметокси-5-метил-1,4- бензохинона

 

Изобретение касается замещенных бензохинона, в частности получения 6-оксиалкил-2,3-диметокси-5-метил-1,4- бензохинона - полупродуктов для синтеза активных веществ. Цель - упрощение процесса. Его ведут восстановлением эфира формулы V (ОСНз)-С(ОСНз)С() п-С(О)- ORthC-СНз, где п 4-20, X Н, ОН, ОН, RI - низший алкил, боргидридом натрия в присутствии и воды с последующим окислением . При этом лучше использовать на моль АЮз 3 моля боргидрида натрия, 1,63- 3,6 моля последнего на моль исходного эфира и 0,93-1,67 моля воды на моль АЮз, окисление полученного продукта вести двухосновной солью щелочного металла нитрозодисульфоновой кислоты, полученной электролитическим окислением водного раствора двухосновной соли щелочного металла гидроксиламинодисульфоновой кислоты. Эти условия позволяют сократить стадийность процесса и исключить пожароопасный восстановитель. 3 з.п.ф-лы, 3 табл. сл с

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАPСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К ПАТЕНТУ (21) 4356640/04 (22) 19.09.88 (86) РСТ/,3P 88/00406 (16.04.88) (31) 62-105795; 62-105744 (32) 27,04,87; 29.04,87 (33) JP (46) 07.10.92, Бюл. ¹ 37 (71) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (JP) (72) Таиити Окада и Ясуаки Абе (JP) (56) Заявка Японии П 59-39855, кл, С 07 С 69/716, 1984, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕН ЛЯ 6-ОКСИАЛКИЛ2,3-ДИМЕТО КСИ-5-МЕТИЛ-1,4-БЕ НЗОХИНОНА (57) Изобретение касается замещенных бензохинона, в частности получения 6-оксиалкил-2,3-диметокси-5-метил-1,4- бензохинона — полупродуктов для синтеза активных

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 6-оксиалкил2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, который используют в качестве промежуточного соединения лекарственных препаратов, Известен способ получения 6-окси-алкил-2,3-диметокси-б-метил-1,4-бензохинона, заключающийся в том, что 9-/3,4-диметокси-2-окси-6-метил-бензоил/нонаноат подвергают восстановлению по Клемменсену или Вульфи-Кишнеру или в присутствии катализатора в среде при температуре 0140 С (20-70) органического растворителя с получением 10-(3,4-диметокси-2-окси-б-метилфенил)деканоата, который восстанавливают натрий-бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидридом в среде органического рас Ы 1768029 А3 (5 )5 С 07 С 50/28, 45/29, 46/06 веществ. Цель — упрощение процесса. Его ведут восстановлением эфира формулы 1;

-С= ОСН СОСН вЂ” СОН СН и-С О—

Х С(3)- (Зг () C(2) ()

ОВ))=С-СН3, где п = 4-20, X= Н, ОН, ОН, R>— низший алкил, боргидридом натрия в присутствии А!С!3 и воды с последующим окислением, При этом лучше использовать на моль А!С!3 3 моля боргидрида натрия, 1,633,6 моля последнего на моль исходного эфира и 0,93-1,67 моля воды на моль А!С!3, окисление полученного продукта вести двухосновной солью щелочного металла нитрозодисульфоновой кислоты, полученной электролитическим окислением водного раствора двухосновной соли щелочного металла гидроксиламинодисульфоновой кислоты, Эти условия позволяют сократить стадийность процесса и исключить пожароопасный восстановитель. 3 з,п.ф-лы, 3 табл. творителя 1-140 С (10-40) С. С получением

10-(2-о кси-3,4-ди мето кс и-6-метил фен ил)-де кан-1-ола, которое окисляют в при(утствии различных окислителей, таких как хлорид

Fe (Ill).îêñèä серебра нитрозодисульфон, до

6-оксиал кил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бе нзохинона.

Недостатком известного способа является использование на стадии восстановления легковоспламеняющегося натрий-бис(2-метоксиэтокси)ал юми нийгидрида ввиду того, что он реагирует r. влагой воздуха с выделением водорода, гри этом указанный восстановитель является достаточно труднодоступным, Целью изобретения является упрощение процесса за счет усовершенствования стадии восстановления, 1768029

Поставленная цель достигается способом получения 6-оксиалкил-2,3-диметокси5-метил-1,4-бензохинона общей формулы i: где и =4-20, 10 заключающийся в том, что соединение общей формулы II:

Х

H CQ СН

15 ! 4 0 (сн ) -caoa - ltd где и — имеет вышеуказанное значение, X — Н, оксигруппа, R> — низший алкил, подвергают восстановлению борогидридом натрия в смеси с. хлористым алюминием, предпочтительно взятым в количестве 3 моля на 1 моль А!С!з и 1,63-3,6 моль в расчете 25 на исходный эфир формулы II, и в присутствии воды, которую берут, предпочтительно в количестве 0,93-1,67 моль на 1 моль хлористого алюминия.

Полученный при этом 3,4-диметокси-5- 30 метилфенилалканол общей формулы II!

Х

К СО .} 3 !

3 0 (cHh)- н 00Н 35 где и, X — имеют вышеуказанные значения, окисляют, предпочтительно двухосновной солью щелочного металла нитрозодисуль- 40 фоновой кислоты, полученной электрохимическим восстановлением водного раствора двухосновной соли щелочного металла гидроксиламинодисул ьфоновой кислоты, Данное изобретение иллюстрируется 45 нижеприведенными примерами, Пример 1, 881 г (2,5 моль) метил-10(2-окси-3,4-диметокси-б-метилфен ил)-деканоата растворяют в 1,8 л тетрагидрофурана, К полученному раствору добавляют суспен- 50 зию 340 г (9 моль) боргидрида натрия в 10,7 л тетрагидрофурана и перемешивают смесь, К приготовленной суспензии добавляют75 мл (4,16 моль) воды, Растворяют400 г (3 моль) хлористого алюминия в 6,0 л тет- 55 рагидрофурана и полученный раствор добавляют по каплям с заданной скоростью в течение 90 мин к приготовленной ранее суспензии. В течение всего этого времени температуру реакционной смеси поддерживают равной 25 + 2 С, Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение еще 30 мин, затем охлаждают ее до

15 С и добавляют к ней по каплям 2 л воды, чтобы вызвать разложение, а затем по каплям 2,7 л соляной кислоты, После этого реакционную смесь дважды подвергают экстракции толуолом, порциями по 9 л, Толуольные фазы объединяют и промывают сначала 4,4 л 5 -ного водного раствора гидрокарбоната натрия, а затем 4,4 л воды, После этого ее концентрируют при пониженном давлении, получая в результате 805

r (2,48 моль, выход 99,2 ) 10-(2-окси-3,4-диметокси-6-метилфенил)-декан-1-ола в виде маслянистой жидкости, ИК-спектр: йак ы см: около 3400 (ОН), ЯМР-спектр дм,д, I>: 1,10-1,80 (16Н, мультиплет, -(CH2)a-), 2,22 (ЗН, синглет, СНз), 2,40-2,75 (2Н, мультиплет, СН2), 8,508,70 (2Н, мультиплет, CH2), 3,80 (ЗН, син глет, ОСНз), 8,84 (3Н, синглет, ОСНз), 6,25 (1Н, синглет, кольцо Н).

Пример 2, В этом примере изучалось влияние количества добавляемой воды на выход 10-(2-этокси-3,4-диметокси-6-метилфенил)-декан-1-ола. В 35,7 мл тетрагидрофурана растворяют 17,3 r (49,1 ммоль) метил-10-(2-о кси-3,4-д им ето к с и-6-мет ил фенил)-деканоата (метилдеканоат) и полученный раствор добавляют к суспензии 5,8 г (80 ммоль) боргидрида натрия в 214,5 мл тетрагидрофурана, Смесь перемешивают. Точно отмеривают заданный объем воды (см.табл,1) и добавляют его к приготовленной суспензии. Растворяют в 142 мл тетрагидрофурана 8,0 r (60 ммоль) хлористого алюминия и приготовленный раствор добавляют по каплям к вышеуказанной суспензии в течение 90-120 мин, поддерживая температуру суспензии равной 25 + 2 С, Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при этои температуре и затем охлаждают до 15 +- 2 С и добавляют по каплям 446 мл воды, после чего также по каплям, постепенно, таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала 20 С, 53,5 мл соляной кислоты, Реакционную смесь затем дважды подвергают экстракции толуолом порциями по 178,5 мл, толуольные фазы объединяют и дважды промывают водой (89,5 мл), Толуольную фазу концентрируют при пониженном давлении, получая в результате 10-(2-окси-3,4-диметокси-6-метилфенил)-декан-1-ол в виде маслянистой жидкости. В табл,1 представлены данные по влиянию количества добавляемой воды на выход целевого продукта (де1768029

55 канола) и побочнообразующегося ди-ОНпроизводного.

Пример 3. Синтез водного раствора двунатриевой соли гидроксиламиндисульфоновой кислоты для получения окислителя.

Растворяют в 7,5 л воды 1875 г нитрата натрия и добавляют к полученному раствору по каплям 11,5 л 35%-ного (вес.7) водного раствора гидросульфита натрия, поддерживая температуру раствора равной 0 С или ниже. После этого к смеси добавляют по каплям 2860 мл уксусной кислоты при температуре не выше 5 С и перемешивают ее при этой или более низкой температуре в течение 90 мин. Затем к ней добавляют по каплям 3125 мл 30 -ного (вес.,) водного раствора каустической соды при температуре 10 С или ниже, после чего добавляют по каплям 20 л 25 -ного (вес. ) водного раствора карбоната натрия для получения в результате водного раствора двунатриевой соли гидроксиламинодисульфоновой кислоты, необходимого для электрохимического окисления, Выход соли составляет около

84 /о

Пример 4. Синтез водного раствора двунатриевой соли нитрозодисульфоновой кислоты путем электрохимического окисления.

В двухкамерный монополярный электролизер фильтр-прессной конструкции (активная поверхность электродов 4,5 дм ) электролизер х 2 электролизера загружают

6-8 л водного раствора двунатриевой соли гидроксиламиндисульфоновой кислоты в качестве анолита и 6-8 л 10/-ного (вес. ) раствора карбоната натрия в качестве католита, Циркуляцию электролита осуществляют с помощью насоса. При пропускании через электролизер в течение 2-3 ч электрического тока в заданных условиях (плотность тока 8 А/дм, скорость линейной

2 циркуляции 10,4 см/с, температура 15 С) получают водный раствор динатрийнитрозодисульфоната с выходом 90 .

Пример ы 5-8. В 5,4 л метанола растворяют 271 r 10-(2-окси-3,4-диметокси6-метилфенил)-декан-1-ола и к полученному раствору добавляют 6,7 л (концентрация

0,359 моль/л) водного раствора динатрийнитрозодисульфоната, получен ного разбавлением водного раствора этой соли, синтезированного путем электрохимического окисления, Смесь перемешивают в течение 2 ч, поддерживая температуру ее равной 50 + 2 С. После того как с помощью тонкослойной хроматографии убеждаются, что весь исходный материал прореагировал, к реакционной смеси добавляюг 8,6 л воды

40 и затем дважды подвергают ее экстракции толуолом, порциями 5,5 и 2,7 л. Толуольные фазы обьединяют, промывают водой и концентрируют при пониженном давлении. В результате получают 288 г (содержание

94,8 „выход 96,9 ) сырого продукта, 6-(10оксидецил)-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, 20 г сырого продукта перекристаллизовывают из смеси 60 мл толуола и

180 мл и-гексана. Полученные кристаллы растворяют в 60 мл толуола и раствор пропускают через слой 30 г предварительно покрытой активированной окиси алюминия.

Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, а концентрат снова перекристаллизовывают из смеси 55 мл толуола и 165 мл н-гексана. Полученные кристаллы далее перекристаллизовывают из 108 мл 50 -ного этанола и высушивают. В результате получают 16,2 г 6-(10-оксидецил)-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в виде оранжево-зеленых кристаллов. T.ïë. 54,0 С, ИК-спектр Лма кс см; 3550 (ОН), 1660. 1650, 1610 (1,4-бензохинон), ЯМ Р-спектр, 4 д з . 1,1-1,8 (6 Н, мул ьтиплет-(СН2)з-), 2,00 (ЗН, синглет. СНз), 2,43 (2Н, триплет, J = 7 Гц. СН2). 3,63 (2Н, триплет, J = 6 Гц, CHzOH), 3,97 (6Н, сингле-,, ОСНз).

Остальные примеры с использсванием в качестве исходного материала водного раствора динатрийнитрозодисульфоната, синтезированным путем электрохимического окисления, приведены в табл.2.

Пример ы 9-11, В 110 л метанола растворяют 6,84 кг 10-(2-окси-3,4-диметокси-6-метилфенил)-декан-1-ола и к полученному раствору добавляют 27,4 кг ацетата натрия и 110 л воды. К смеси затем добавляют 23,5 кг (концентрация 69,9 ) дикалийнитрозодисульфоната и перемешивают ее в течение 3 ч при 50 + 3 С. После того как с помощью тонкослойной хроматографии убеждаются, что весь исходный материал прореагировал, к смеси добавляют 550 л воды и перемешивают ее в течение 30 мин или дольше при 10 С или более низкой температуре. В ы падающие кристалл ы отделяют путем центрифугирования. Влажные кристаллы растворяют в 40 л этилацетата и промывают 25 мл воды. Этилацетатную фазу 6,70 кг (выход 93,9 ) сырого продукта, 6-(10-о к сиде цил)-2,3-д им ето к си-5-метил-1, 4-бензохинона. Сравнительные примеры с использованием дикалийнитрозодисульфоната (соль Fremy) описанные в табл.3.

Таким образом, предложенный способ осуществляют в 2 стадии (вместо 3 по известному способу) без использования трудно1768029

R1 — низший алкил, восстановление ведут борогидридом натрия в смеси с хлористым алюминием в присутствии воды с получением 3,4-диметокси5 6-метилфенилалканола общей формулы III доступных и легковоспламеняющихся восстановиетелей при этом конечный продукт

> о получают с выходом до 99,2 7.

Формула изобретения

1. Способ получения 6-оксиалкил-2,3диметокси-5-метил-1,4-бензохинона общей формулы I

К,СО СК3

О, (СН2 „- СК,ОН г 3

1 I З СН2,П I:H20Í

10 где и, Х имеют указанные значения, 2, Способ по п,1, отличающийся

15 тем, что борогидрид натрия используют в количестве предпочтительно 3 моль на 1 моль А!С1з и в количестве 1,63-3,6 моль в расчете на исходный эфир общей формулы

II.

20 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что воду используют в количестве 0,931,67 моль на 1 моль хлористого алюминия, 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что окисление ведут двухосновной

25 солью щелочного металла нитрозодисульфоновой кислоты, полученной электролитическим окислением водного раствора двухосновной соли щелочного металла гидроксиламинодисул ьфоновой кислоты, 30 Приоритет по пунктам:

27,04.87 по п,1-3;

29.04.87 по п.4. где и =4-20, восстановлением сложного алкилового эфира, 3,4-диметокси-б-метилфенил-алкилкарбоновой кислоты в среде органического растворителя с получением соответствующего 3,4-диметокси-б-метилфенилалканола, который подвергают окислению, о т л ич а ю шийся тем, что, с целью упрощения, в качестве сложного эфира общей формулы

I используют соединение формулы II

Х 3 . НЗ

НЕСО (СН ) -COOR

OH 28 1 где и имеет указанное значение;

Х вЂ” водород, оксигруппа;

Таблица1

Влияние количества добавляемой воды на выход деканола и ди-OH-производного

Обьем добавляемой воды

Выход деканоо> ла, Выход ди-ОНпроизводно" го, мол ьное соотно шение1

1 число молей aoáàâëåííîй воды мольное соотношение число молей хлористого алюминия

8 площадь пика ди-ОН-пооизвопного выход ди-ОН-производного = ---",-"--"----"----"- --"-- "--- х 100 площадь пика деканола ди-ОН-производное:10-(2,3-диокси-4-метокси-6"метилфенил) -декан-1-ол

2

4

6

8

11

12

13

0

0,8

0,8

1„0

1,0

1,5

1,5

1,8 l,8

2,0

2,0

2>5

2,5

0,0

0,0

0,74

0,74

0,93

0,93

1>39

1,39

1,67

1,67

1,86

1,85

2>31

2>31

94,2

95,4

96,9

98,2

98,3

98,3

Ý9,2

99,2

99,0

98,7

97,6

90,4

85,3

90,6

9,2

6,9

3,3

2,8

1,8

2,7

0,6

1,4 l,2

1,7

0,5

0,0

0,0

0,0

1768029

Таблица 2

Окисление соединения формулы I с помощьа водного раствора динатрий нитрозодисульфо ната, полученного путем электрохимического окисления

Нзсо, .СН, 0%$0фсй), (з) Н,СОТ1(СН, I нзсо 1,(сн )@Он сн он-н20 Hgco 11 (OH2)1poH

OH О

1 L

Загрузка

Пример

Условия реакции

1 3 СН ОЛ темпера- 1 время, выход, ! (г) > (мол./л) (л тура, С I ч г

I выход, ф

271 2,41/6,7 5,4 2,0 273 96,9

262 2,32/6,7 5,2 2,0 266 97,3

308 2,96/7,6 6,1 2,0 318 98,9

372 3,40/7,6 7,5 380 98,0

Таблица3

Окисление соединения I с использованием дикалийнитрозодисульфоната (в виде кристаллов) Загрузка

1 4 кг кг условия реакции

Сравнительный пример выход, кг ф

СНЗCO Na Н О, СН> ОН кг л л тем"ра, время, С ч выход, 8 6,84 16,4

9 7,57 18,2

10 10,03 24,0

27,4

30>3

40,0

48-92 3,0

48-51 3,0

47-52 3,0

6,70

7,22

9,78

93,9

91,4 ., 83,5

110 110

120 120

160 160 Количество загруженного веществазколичество исходного материала х концентрацию,.

45

Составитель М.Меркулова

Техред М.Моргентал КоРРектор В.Петраш

Редактор

Заказ 3560 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул,Гагарина, 101

6

48-53

48-53

48-52

48-50

НЕСО-„ )СН О> 1($03 )2 (4)

НЕСО т (СН2) ООН СнзОН-Н20

ОН " СН СО21(а

Н СО и СН

НЕСО 11 (СН2)100Н