Способ получения 1,6-дихлор-1,6-дидезокси- @ -d- фруктофуранозил-4-хлор-4-дезокси- @ -d-галактопиранозида

 

Сущность изобретения: изомеризация ацетильной группы из 4-го положения в 6-е положение в безводном инертном растворителе в присутствии третбутилили н-бутиламинэ при 40-60°С.

союз соВетских социАлистических

РЕСПУБЛИК (я)5 С 07. Н 3/04

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР ..с(у, и,у „Дн р, Ч " 1-р

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К ПАТЕНТУ

1 (21) 4028397/04 (22) 20.10.86 (46) 23.10,92. Бюл. М 39 (31) 8525953 (32) 21.10.85 (33) GB (71) Макнейлэб, Инк. (US) (72) Уильям Тулли (IE), Николас М.Вернон (6В) и Петер А,Уолш {1Е) (56) Патент США

N- 4362869, кл. С 07 Н 1/00, l983, Изобретение относится к способу получения 1,6-дихлор-1,6-дидезокси-Р -0-фруктофуранозил-4-хлор-4-дезокси- а -0-галактопираноэида (сукралозы), которое я вляется очень силным сладким препаратом.

Известен способ производства сукралозы проводимый последовательно по стадиям: (1) тритилирования сахарозы с тем, чтобы блокировать три первичные спиртовые группы (2) ацетилирования пяти вторичных спиртовых групп как ацетатов, (3) дитритилирования трех первичных спиртовых групп с целью их деблокирования,(4) изомеризации ацетила из 4-положения в 6положение, (5) хлорирования спиртовых к I групп, находящихся в положениях 4-, 1 -, и 6

-, и (6) и деблокирования оставшихся пяти спиртовых групп путем деацетилирования с получением сукралозы.

К недостаткам метода относятся использование на стадии иэомеризации ацетила из 4-положения в 6-положение слабой кислоты при повышенной {80 — 150 С) температуре.

Цель изобретения — упрощение процесса, которое достигается проведением извмеризации в безводном инертном рас„„5U „, 1771476 АЗ

{54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,6-ДИХЛОР1,6-ДИДЕЗОКСИ- Р -0-ФРУКТОФУРАНОЗИЛ-4-ХЛОР-4-ДЕЗОКСИ- а-0-ГАЛАКТОПИРАНОЗИДА (57) Сущность изобретения; изомериэация ацетильной группы из 4-го положения в 6-е положение в безводном инертном растворителе в присутствии третбутил- или н-бутиламина при 40 — 60 С. творителе в присутствии трет.-бутил- или нбутиламина в качестве слабого основания при температуре 40-60 С.

Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение.

Пример 1. Тритилирование и ацетилирование.

Сахарозу в количестве 50 г (0,14 моль) перемешивают e N-метилморфолином (60 г, 0,59 моль) в 100 мл диметилформамида при температуре 50 С. Далее доба вл я ют тритилхлорид в количестве 141,8.r с чистотой

97 j(((00,49 моль) тремя порциями в течение

2,5 часа и процесс нагревания продолжают в течение 3,5 часа. Далее добавляют кислый карбонат натрия в количестве 42,7 г (0,5 моль) и нагревание при температуре

50 С продолжают в течение одного часа.

Все растворители удаляют под вакуумом и осадок растворяют в уксусном ангидриде в количестве 96,6 мл (1,02 моль), добавляют ацетат калия в количестве.15,6 г (0,15 молей) и смесь нагревают при температуре 115 С в течение 3 ч. После охлаждения добавляют

400 мл метанола и после окончания кристаллизации получают твердое вещество, в количестве 183,2 г, которое содержит 124,6 г

1771476

Ф

6.1;G -три-0-тритилсахарозы пента-ацетата (TPfSPA), выход 68,6 %, чистота 68 %.

Пример 2.

Тритилирование и ацетилирование.

Сахароэу в количестве 40 г (0,11 моль) перемешивают с N-метил-марфолином в количестве 50 г (0,49 моль) в,120 мл диметилфармамида при температуре 50 C. Далее добавляют 95 r с 97 / чистотой (О.ЗЗ моль) тритилхлорида, растворенного в горячем (60 C) толуале (60 мл) тремя порциями в течение 3 ч. Процесс нагревания продал>кают еше в течение 3 ч, после чего добавля от

140 мл толуола, Эту смесь далее экстрагируют с помощью порций рассола объемам

50 мл, имеющих температуру 60 C с тем, чтобы воспрепятствовать образованию эмульсий. После полного удаления Й-метилморфолина гидрохлорида и диметилформамида смесь, состоящую из толуала и тритритил — сахарозы. сушат путем азеатрапнои,отгонки воды. Далее производят ацетилирование с помощью ангидрида уксусной кислоты в количестве 75 мл (О;8 моль) и 5 мл пиридина. Этот процесс проводят при температуре 90 С в течение 3-х часов.

Затем смесь охлаждают и кристаллизуют с помощью 420 мл метанола, в результате чего получают TPISPA — твердое вещество в количестве 112,7 r с чистотой 91,4 /. Выход

68,9 /.

Пример 3, Тритилирование и ацетилирование, К перемешиваемой смеси, име ощей температуру 40ОС и состоящей из сахарозы (50 r, 0,146 моль), диметилформамида (100 мл) и безводного активираваннаго поли-2-винилпиридина (64 r, 0,53 мальньгх эквивалента) добавляют тремя порциями тритилхлорид (три раза по 44. 7 г) с часовыми интервалами. Смесь, температуру которой поддерживают равной 40 С в течение последующих 12 ч, фильтруют с целью отделения от нее полимера, промывают осадок на фильтре последовательно горячим метиленхлоридом и ацетоном. Смешанные фильтрат и промывки выпаривают пад вакуумом до получения безводного остатка, Далее, полученный таким образом вязкий остаток, в количестве 206,7 г смешивают с ангидридом уксусной кислоты (116,5 г, 1,1 моль) и с

4-диметиламинапиридинам (3 г) и, образовавшийся в результате раствор, перемешивают при температуре 80 С в течение 2 ч.

К охлажденной смеси далее добавляют

200 мл метанола фильтруют и получают

6,1,6 -три-0-тритилсахарозу-пента-ацетат (TPlSPA) в количестве 117,8 г, выход 53,8, чистота 85 %.

Пример 4. Детритилиравание.

В соответствии с этим примером ТР1$РА, в количестве.200 r, с чистотой 90+3 растворяют в толуоле (800 мл) и полученный раствор охлаждают до 0 С. Газообразный

5 хларистый водород в количестве 17,1 г пропускают через охлаженный перемешиваемый раствор в течение 4,5 ч, после чего шламм осажденного 2,3,4,3,4 -пента-О-ацетилсахаразы (4-PAS) перемешивают в тече t0 ние 15 минут. Через эту систему пропуска от азот в условиях вакуума в течение одного часа с тем, чтобы удалить остаточное количество хлористого водорода. Полученную таким образом смесь отфильтровывают, 15 промывают толуолом (65 мл), подвергают грануляции и эти гранулы повторно превраща ат в.шламм в талуале, содержащем l / триэтиламина (120 мл) в течение 10 минут.

Полученную смесь снова фильтруют, про20 мйвают, толуолам (65 мл) и сушат, выход 87 г (80, скорректировано для опытов) 2,3,4;3

-4-пента-0-ацетилсахарозы (4-PAS), чистота

85 %, не содержит талуол. Полученный таким образом маточный раствор концентри25 руют до сухого продукта, получают сырой тритил хлорид (135 r, 95 скорректировано для опытов).

Пример 5. Детритилиравание.

6,1,6 -Три-0-тритилсахарозу пента-ацеЗО тат (ТР!$РА), 90"=3/ чистоты в количестве

50 г, растворяют s 150 мл CHzClg. Далее добавляют 15 мл метанола, содержащий

HCl (0„5 N) 0,2 эквивалента, и полученный таким образам раствор перемешивают при

35 комнатной температуре в течение 4,5 ч. Далее H Cl нейтрализуют с помощью третичного бутиламина, в количестве 1 мл, CH2Clg и метанол выпаривают при комнатной температуре в вакууме с образованием при этом

40 твердого материала. Твердый материал далее суспендируют в 120 мл метанола в течение 30 мин, затем добавляют 6 мл воды и перемешивание продолжают еще в тече.ние 10 мин. Тритиметилавый простой эфир

45 фильтруют, промывают раствором воды (2 мл) в метаноле (48 мл). Получают 28.4 г вещества. Фильтрат упаривают до масла при пониженном давлении и затем добавляют этилацетат в количестве 100 мл с целью

50 азеотропного отделения остаточной воды.

Полученное масла сушат в вакууме при темпераТуре 40оС в течение 12 ч. Получают в результате продукт в количестве 26,4 г. Выход составляет 58;2, чистота 43 /,.

55 Пример 6, Детритилирование

6,1,6 -Три-0-тритилсахарозу пента-ацетат, TPlSPA с чистотой 90+3, aколичестве

25 г растворяют в метиленхлориде (75 мл).

Затем .добавляют трихлорид алюминия, в количестве 110.5 r, Этот раствор становился

1771476

40 затем последовательно разбавляют: через 45

1 ч — 32 мл этилацетата и 8 мл гептана; через

2 ч — 48 мл этилацетата и 18 мл гептана; и через 7 ч — 125 мл этилацетата и 125 мл гептана, Целевую суспензию охлаждают до

20 С и осажденный 6-PAS выделяют фильтрацией и сушат в вакууме при 40ОС. Выход

57,9 %, чистота 83,2 % (жидкостная хроматография высокого разрешения).

Пример 10. Изомеризация ацетила.

Смесь, состоящу|о из 4-PAS (200 г}, этилацетата (315 мл) гептана (35 мл) и третбутиламина (21 мл) перемешивают при 60 С в течение 3,5 ч. Добавляют дополнительное количество гептана (200 мл) и полученную суспензию перемешивают в течение 3 ч при теплым. его перемешивают в течение одного часа, а затем добавляют воду(90 мл). Слои разделяют, при этом трихлорид алюминия находился в водном слое. Затем добавляют воду (100 мл) и метиленхлорид выпаривают при пониженном давлении и при температуре окружающей среды. Выпавший осадок фильтруют, а воду .экстрагируNT с помощью CHzClz, Далее CHzClz выпаривают и в результате получают 6 г 2,3,4,3,4 -пента-O-ацетилсахарозы, выход 60 %, чистота

95%

Пример 7, Изомеризация ацетила.

2,3,4,3,4-Пента-О-ацетил сахарозу (4PAS) в количестве 200 r, 70 % чистоты перемешивают с 322 мл этилацетатом, 28 мл гептана и 21 мл третбутиламина. Этот процесс проводят в течение 5 часов при температуре 50 С. 6-PAS, как наблюдалось, кристаллизуется в ходе реакции, но полная кристаллизация происходит при добавлении гептана (124 мл) при температуре реакции с последующим охлаждением и перемешиванием в течение 3 ч. После фильтрации и промывания осадка на фильтре с помощью смеси, состоящей из этилацетата игептана(100мл), полученный осадоксушат в вакуумной печи при температуре 40 С в течение 16 ч. В результате получают белый твердый материал, в количестве 140,3 r, содержащий 85,4 % 6-PAS (119,8 г). Выход составил 85;6 %.

Пример 8. Изомеризация ацетила.

Смешивают 10 r 4-PAS 80 %-й чистоты с 30 мл толуола и 0,42 мл н-бутиламина при

60 С в течение 2 ч. Отгоняют в вакууме растворитель, поддерживая температуру ниже

70 С, осток сушат в вакууме при 40 С в течение 16 ч, получают 9,1 r 6-PAS 59%-ной чистоты, выход 68 %

Пример 9. Изомеризация ацетила.

Смесь, содержащую 4-PAS (102 r), этилацетат (180 мл), гептан (20 мл) и трет,-бутиламин (12 мл) перемешивают при 40oC и

20 С. Осажденный 6-PAS выделяют фильтрацией и сушат в вакууме при 40"С. в результате чего получают продукт с выходом

73,5 % и чистотой 89,1 % (жидкостная хроматография высокого разрешения).

П риме р 11. Хлорирование.

К шламму, содержащему 6-PAS в количестве 50 г. 85 % чистоты и сульфидтрифенилфосфин, в количестве 53,3 г в 150 ксилола добавляют 32,8 тионилхлорида.

Полученную таким образом смесь нагревают до 115 С и выдерживают при этой температуре в течение 4,5 часа. Далее добавляют

300 мл воды и двухфазную смесь подвергают интенсивному перемешиванию при температуре 0 С в течение одного часа. Сырой

4,1,6 -трихлор-4,1-6 -тридезоксигалактосахарозы пентаацетат (TOSPA) выделяют путем фильтрации и перекристаллизовывают из горячего метанола. Выход составляет

31,8 г (66%), чистота 95 %.

Пример 12, Деацетилирование.

4,1,6 -Трихлор-4,1,G -тридезоксигалактосахарозы пентаацетат (TOSPA), чистоты

87+2 % в количестве 50 г, перемешивают при комнатной температуре с 0,5 r метилата натрия, в 125 мл метанола. Этот процесс процолжают в течение 1,5 часа под вакуумом. Осуществляют подвод тепла с тем, чтобы поддерживать температуру, равную 18—

20ОС. 4,1,6 -Tpиxлaр-4,1,6 -т ридезоксигзлактосахарозы пента-ацетат (TOSPA) растBopAGTcs! в течение 10 минут, Полученный в результате раствор нейтрализуют смолой типа (Amberllte lRC — 50 (Н+), s количестве 7,5 г до рН 7 — 7,5, Смолу отделяют фильтрацией и промывают 25 мл метанола, Полученные фильтрат и промывки далее перемешивают с обесцвечивающим активированным углем (4 г) в течение 15 мин.

Полученный раствор очищают путем фильтрации и концентрирования в вакууме до соответствующего остатка. Сукралозу кристаллизуют из этилацетата (100 мл). фильтруют, промывают этилацетатом (25 мл) и сушат в вакууме при температуре 40 С в течение 12 ч. Выход составляет 26 г (92 %), чистота по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии 98 %, Структура сукралозы была подтверждена данными С ЯМР-спектра. элементного анализа (Найдено. %: С 36,49; Н 4,95; С!

26,45).

Формула изобретения

Способ получения 1,6-дихлор-1.6-дидезокси- j3 -D-фруктофуранозил-4-хлор-4дезокси-а -D-гал актоп и ра н озида путем взаимодействия сахарозы с тритилхлоридом с последующим ацетилированием

1771476

Составитель Г, Коннова

Техред М.Моргентал Корректор Э Лончакова

Редактор В. Иванова

Заказ 3754 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 продукта реакции тритилирования с помощью уксусного ангидрида. детритииированием. полученного в результате пентаацетата

6,1",6 -три-О-тритилсахарозы с последующей изомерэцией полученной в результате

2,3,4,3,4 -пента-О-ацетилсахарозы, хлори-. рованием полученной в результате 2,3,6,3,4

-пента-О-а цетилсаха розы с получением пентаацетата 4,1,6 -трихлор-4.1,6 -тридеI I зоксигалактосахарозы с последующим ее дезацетилированием, отличающийся тем. что, с целью упрощения процесса, изоБ меризацию проводят в безводном инертном растворителе. в присутствии третбутил- или н-бутиламина в качестве слабого основания. при 40-60ОС.