Способ получения производных триазолопиримидина или их смеси, или их фармацевтически приемлемых солей с металлами

 

Использование, в качестве болеутоляющих и антидепрессивных средств. Сущность изобретения продукты: производные триазолопиримидина общих формул ..(ChiJltcSr (CH2)m-CH CH-NH-C N-C(0 N-ЕЩО) или (CH2)m-S-(CH2)n-C-9-C(0)-NH-C-N-C(Qh|si, где Q-Ci-Сз-тиоалкил, алкил-или диалкиламиногруппа, где алкил с 1-6 атомами углерода , бензиламиногруппа, фенил СгСз-алкиламиногруппа, циклогексиламиногруппа, пиперидино-морфолиноили Ct-Сз-алкмлпиперазиногруппа или , а . Реагент 1: Д-амино-1,2,4-триазол формулы H2N-C N-C(Q)NTRlH, Реагент 2; (CH2)n-S-(CH2)m-CH(COORH:(0). Условия проведения процесса: в уксусной «мело re, диметилформамиде или их смеси при кипячении . 1 табл.

СОЮЗ СОВЕl СКИХ сОциАлистических

РЕС()УБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫИ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4743359/04 (22) 02.03,90 (31) 1016/89 (32) 03.03.89 (33) HU (46) 15.11,92. Бюл. N. 42 (71) Эгиш Дьедьсердьяр (HU) (72) Клара Райтер, Йожеф Райтер, Золтан

Будаи, Эндре Риво, Петер Тринка, Луиза

Петец, Габор Гиглер, Иштван Дьертиан и

Иштван Гачальи (HU) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. M. Медицина, 1988, ч. 1, с, 186,96, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИАЗОЛОПИРИМИДИНА ИЛИ ИХ

СМЕСИ, ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ С МЕТАЛЛАМИ

Настоящее изобретение относится к способу получения новых производных триазолопиримидина, обладающих ценными фармакологическими свойствами и которые могут найти применение в медицине.

Известны болеутоляющие свойства парацетамола(п-(ацетиламино)фенол) и анти-. депрессивные свойства амитриптилина

5-(3-(диметиламино)пропилиден)дибенз(а, d)(1,4) ци кло ге птадиен.

Недостатком этих известных средств является их сравнительно невысокая терапевтическая широта, Цель. изобретения — способ получения новых производных триазолопиримидина, проявляющих болеутоляющую и антидепрессивную активность и обладающих более высокой терапевтической широтой.

„„ 0 ÄÄ 1776261 АЗ (s»s С 07 О 495/14//А 61 К 31/505//

//(С 07 0 495/14, 239:70, 249;16, 333:80) (57) Использование: в качестве болеутоляющих и антидепрессивных средств, Сущность изобретения; продукты; производные триазолопи ими ина об их о м л CH S(CHr)-CH СН-NH-С = N-C(OP В)-N- 0) или (СНг m-S- СНг л-С= -С(0)-NH-С=И-С(0} иN, где Q-C>-Сз-тиоалкил, алкил-или диалкиламиногруппа, где алкил с 1-6 атомами углерода, бензиламиногруппа, фенил С1-Сз-алкиламиногруп па, циклогексиламиногруппа, пиперидино-морфолино- или С>-Сз-алкилпиперазиногруппа m=n-1 или )T)=0, à п-3.

Реагент I; 2-амино-1 2,4-триазол форму- л ы H2N-C=N-C(Q)=N-NH, Реагент 2; (СНг)л.Ь CH2)m CHLCOOR (0). Условия лро. ведения процесса: в уксусной кислоге, ди- метилформамиде или их смеси при кипячении, 1 табл.

Поставленная цель достигается основанным на известной реакции способом получения производных триазолопиримидина общих формул 1а или!б или их смеси

i( (CHAN . S (си ) (снг) .- м о (сн, )„

"Н - И Ы . to, где О-С1-Сз-тиоалкил, алкил-или диалкиламиногруппа, где алкил с 1-6 атомами углеро1776261 да, бензиламиногруппа, фенил-С >-Сз-алки -,:;ногруппа. циклогексиламиногруппа, пиперидино-, морфолино- или Cf-Cç-алкилпиперазиногруппа, m=n=1 или m=0, а п=3, или их фармацевтически приемлемых солей с металлами.

Способ-заключается в том, что производное триазола общей формулы И

HgN

- и а где Q имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с циклическим Р-кетозфиром общей формулы И! (с%а < R б

Ь ((:Hg)ff где rr< и и имеют указанные значения, а Я-С1Со — алкил, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или соли с металлом или при желании разделением на иэомеры fe и (б.

Пример 1. 2-Диметиламино-6,8-дигидротиено/3,4-d /! 1,2,4/триазоло/1.,5-а/пиримидин-5-.(9H)-он.

К раствору 19,1 r (О, f5 моля) 5-амино-3диметиламино-1Н-1,2,4-триазола в 15 мл уксусной кислоты добавляют 24;3 r (0,15 моля) метил-4-оксо-тетрагидратиофе н-3-карбоксилата и реакционную смесь кипятят в течение 15 мин. Выпадающий осадок отфильтровывают в горячем состоянии, промывают уксусной кислотой, а затем изопропанолом и перекристаллизовывают из диметилформамида (ДМФ). В результате получают 26,1 г (73,3 ) 2-диметиламино-6,8-дигидротиено/3,4-d//1,2,4/триазоло/1,5-а/пиримидин-5(9Н)-она, Т.пл. 355-360 С.

Проводя процесс таким же образом, как и в примере 1, и используя в качестве исходных соединений соответствующие 5-амино1,2,4-триазолы общей формулы (Il), получают нижеследующие соединения.

Пример 2. 2-Диаллиламино-6,8-дигидротиено/3,4-d//1.2,4/òðèàçáëо/1.5-а/пиримидин-5(9H)-он.

Выход 51,2 Т.пл. 260-265 С из ДМФ.

Пример 3. 2-(2-Фенилзтиламино)-6,8дигидротиено/3,4-d//1,2,4/òðèàýîëî/2,6а/пиримидин- 5(9H)-он.

Выход 63,2 . Т.пл. 295-297ОС из ДМФ, П р и и е р 4. 2-Циклогексиламино-6,8дигидротиено/3,4-d//1,2,4/триазоло /1,5а/пиримидин-5(9H}-он.

Выход 51,0 7. Т.пл. выше 350 С из

ДМФ

Проводя процесс таким образом, как и

50 в примере 8, используя в качестве исходного материала соответствующие 5-амино1,2,4-триазолы общей формулы (II), получают следующие соединения.

Пример 9. 2-Диаллиламино-6,8-дигид55 ротиено/3,4-d//1,2,4/триазоло/1,5-а/пир имидин-5(9Н)-он.

Выход 59,3%. Т.пл.262-265 С из ДМФ, Пример 10. 2-6енэилэмино-6,8-дигидротиено/3.4-б//1,2,4/триазоло! 1,5-а/пиримидин 5(9H)-он.

Пример 5, 2-(трет. Бутиламино)-6,8-дигидротиено/3,4-d//1,2,4/òðèàçoëî/1,5-а/

-и и римидин-5(9 Н)-он, Выход 62,8 . Т.пл, выше 260 С из

ДМФ.

Пример 6. 2-Пиперидино-6,8-дигидротиено/3,4-d//1,2,4/триазоло/1,5-а/пири мидин-5(9 H)-он.

Выход73,6, т.пл, выше350 СизДМФ.

Пример 7. 2-(4-Метилпиперазино)-6,8дигидротиено/3,4-d//1,2,4/òðèàçîëî/1,5а/пиримидин 5(9H)-он, Выход 83,8 . Т.пл. 306-310ОС (из 80 ьного водного этанола).

Пример 8. 2-Диметиламино-6,8-дигидротиено/3,4-d//1,2,4/òðèàçîëî /1,5-а/пиримидин-5 (9Н)-он и 2-диметиламино5,7-дигидротиено/3,4-е/ /1,2,4/триазоло/1,5-а/пиримидин-8(9H)-он.

К раствору 19,1 г (0;15 моля) 5-амино,3диметиламино-1 Н-1,2,4-триазола в смеси 10 мл уксуоной кислоты и 40 мл диметилформамида добавляют 24,3 г (0,15 моля) метил-4оксо-тетрагидротиофен-3-карбоксилата и реакционную смесь кипятят в течение f0 минут. Образующийся продукт начинает кристаллизоваться уже в теплом растворе.

После охлаждения реакционную смесь разбавляют 80 мл изопропанола и выпадающие кристаллы отфильтровывают, В результате получают 31 r (82,2%) сырого продукта, представляющего собой смесь 2-диметиламино-6,8-дигидротиено/3,4-d//1,2,4/òðèàçîëà/1,5-а/пи римидин-5(9Н)-она и 2-диметиламино-5,7-дигидротиено/3,4-е/ /1,2,4/триазоло/1,5-а/пиримидин-8(9Н)-она. Эту смесь перекристаллизовывают из 600 мл диметилформамида. В результате получают 27,0 г (75,8%) 2-диметиламино-6,8-дигидротиено/3,4-б//1,2,4/триазоло/1,5-а/пиримидин-5(9Н)-она, т.пл, 355 360 С. Из маточного раствора после длительного стояния выпадает в осадок 1,6 r (4,5 ) 2-диметиламино5,7-ди гидротиено/3,4-е/ /1,2,4/триазоло

/1,5-а/пиримидин-8(9H)-она, т.пл. 296298ОC.

1776261

50

Выход 65. . Т.пп. 328-331 "С из ДМФ.

Пример !1. 2-(2-Фенилэтиламино)6,8-дигидротие но! 3,4-d //1,2,4/òðèàçîëî/

1,5-а/пиримидин-5(9Н)-он, Выход 60,1%, T,ïë. 295-298 С из ДМФ, Пример 12, 2-Циклогексиламино-6,8дигидротиено/3,4-d //1,2,4/òðèàýîëî/1,5а/пиримидин-5(9Н)-он.

Выход 62,9 . Т.пл, выше 350 С из

ДМФ.

Пример 13. 2-Диметиламино-6,8-дигидротиено/3,4-d //1,2,4/триаэоло/1,5-а/ пиримидин-5(9Н)-он и 2-диметиламино-5,7дигидротиено/3,4-е/ /1,2.4/триазоло/1,5а /пири м иди н-8(9Н)-он, Процесс в целом проводят таким же образом, как и в примере 8, r. той разницей, что 31 r сырого продукта в виде смеси, состоящей из 2-диметиламино-6,8-дигидротиано/3,4-d//1,2,4/òðèýýoëî/1,5-а/пирими" дин-5(9Н)-она и 2-диметипамино-5,7-дигидротиено/3,4-е/ /1,2,4/триазоло/1.5-а/пиримидин-8(9Н)-она, растворяют в 80 мл

10%-ного горячего раствора гидроксида натрия, выпадающий при охлаждении осадок

31,7 r (77 ) натриевой соли 2-диметиламино-6,8-дигидротиено/3,4-d//1,2,4/òðèàçîло/1,5-а/пиримидин-5(9Н)-она (т.пл. выше

350 С) растворяют в 300 мп теплой дистиллированной воды и подкисляют раствор из- 30 бытком уксусной кислоты. В результате получают 27,2 r (76,4%) чистого 2-диметиламино-6,8-дигидротиено/3,4-d/1,2,4/Tðèýçоло/1,5-а/пиримидин-5(9Н)-она, т.пл. выше

3600С, После подкисления маточного раствора натриевой соли уксусной кислотой получают 2,1 г (5,9 ) 2-диметиламино-5,7-дигидротиено/3,4-е//1,2,4/триазоло/1.5-а/пиримидин-8(9Н)-она, который перекристаллизовывают из диметилформамида. Т,пл. 2952980 С.

Пример 14. 2-Диметиламино-6,8-дигидротиено/3,4-d//1.2,4/триазоло/1.5-а/ пиримидин-5(9Н)-он.

Процесс в целом проводят таким же образом, как и в примере 8 с той разницей, что реакцию проводят в 60 мл диметилформамида, Выход 23,7 г (66,5 ) 2-диметиламино6,8-дигидротиеп но/3,4-d//1.2,4/триаэоло

/1,5-а/пиримидин-5(9Н)-она (т.пл. выше

360 С} и 2,4 r (6,7 / ) 2-диметиламино-5,7-дигидротиено/3-4-е//1,2,4/триазоло/1,5-а/ пиримидин-8(9Н)-оона (т.пл. 295-298 С).

Пример 15. 2-Пиперидино-5,7,8,9-тетрагидротиопирано/3.2-d //1.2,4/триазопо

/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-он

К раствору 16,7 r (0,1 моля} 5-амино-3пиперидино-1Н-1,2,4-триазола в 10 мл уксусной кислоты добавляют 18.8 г (О.1 моля) атил-З-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н тиопиран-2-карбоксилата и реакционную смесь кипятят в течение 10 минут. Образующуюся густую кристаллическую массу разбавляют

100 мл воды и выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, промывают изопропанолом и перекристаллизовывают из диметилформамида, В результате получают

23,3 r (82,2%) 2-пиперидино-5,7.8,9-тетрагидротиопирано/3,2-4//1,2,4/триазоло/1,5-а пиримидин-5(10H)-она, Т,пл. выше 350 С.

Пример 16. 2-(4-Метиппипераэино)5,7,8,9-тетрагидротиопирано/3,2-d//1.2,4

/триазоло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-он.

К раствору 16,7 г (0,1 моля) 5-амино-3-(4метилпипераэино)-1Н-1,2,4-триазола в 15 мл уксусной кислоты добавляют 18,8 r (0,1 моля) атил-3-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-тиопиран-2-карбоксилата и реакционную смесь кипятят в течение 90 минут. После охлаждения ее разбавляют 200 мл зтилацетата, выпадающий в осадок продукт отфильтровывают и промывают зтилацетатом, В результате получают 30,0 г (97,9 ) 2-(4-метилпиперазино)-5,7,8,9-тетрагидротиопира но/3,2-d/1,2,4/триазола/1,5-а /пиримидин

-5(10Н)-она, который перекристаллизовывают из 80%-ного водного метанола. Т,пл.298301 С.

Пример 17, 2-(4-Метилпиперазино)5,7,8,9-тетрагидротиопирано/3,2-d//1,2,4

/триазоло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-он.

Процесс в целом проводят таким же образом, как и в примере 16, с той разницей, что образующиеся 30 r сырого 2-(4-метилпипераэино)-5,7,8,9-тетра гидротиопира но/3,2d//1,2,4/триазоло/1,5-а /пиримидин5(10Н)-она растворяют в растворе 9 г гидроксида натрия в 90 мл метанола, раствор осветляют костным углем, после чего упаривают в вакууме досуха. Остаток кипятят с 50 мл иэопропанола и получаемый продукт перекристаллизовывают. Выпадающие кристаллы отфильтровывают и промывают изопропанолом. В результате получают 28,0 г (85 ) 2-(4-метилпиперазино)-5,7,8,9-тетрагидротиопирано/3,2-d//1,2,4/òðèàçîëî/1,5а/пиримидин-5(10Н)-она в виде натриевой соли (т.пл, выше 350 С).

Полученную соль растворяют в 60 мп дистиллированной воды и подкисляют раствор уксусной кислотой до рН 4. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают и промывают небольшим количеством метанола. в результате получают 25,1 г (81,9 ) чистого 2-(4-метилпипераэино)-5,7,8,9-тетра гидротиопирано/3,2-d/ /1,2,4/òðèàýîëî

/1.5-а/пиримидин-5(10Н)-она. Т,пл. 299301 С.

1776261

Пример 18. 2-Метилтио-5,7,8,9-тетрагидротиопирано/3,2-d//1,2.4/òðèàçîëî/1.5a/пиримидин- 5(10Н)-он и 2-метилтио5,6,7,9-тетра гидротиопи рано/2,3-е//1,2,4

/три а зало/1.5-а/-9(10H)-o .

К раствору 6,5 г (0,05 моля) 5-амино-3метилтио-1Н-1,2,4-триазола в смеси 2,5 мл уксусной кислоты и 12,5 мл диметилформамида добавляют 9.4 r(0,,05 моля) атил-3-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-тиопиран-2-карбоксилата и реакционную смесь кипятят в течение 60 минут. Выпадающий из раствора в осадок продукт отфильтровывают в горячем состоянии, промывают уксусной кислотой, а затем изопропанолом и перекристаллизовывают из диметилформамида.

В результате получают 6,5 г(51,1%) 2-метилтио э,7,8,9-тетра гидротиоп ирано/3,2-d//1,2,4

/триазоло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-она.

Т.пл. выше 350 С.

Из реакционной смеси после охлаждения выпадает в осадок 1,8 r (14,1%) 2-метилтио э,6,7,9-тетра гидротиопи рано/2,3-е//1,2,4/ триазоло/1,5-а/пиримидин-9(10Н)-она, который перекристаллизовывают из диметилформамида. Т. пл, 314-318 С, Пример 19. 2-Диметиламино-5,7,8,9тетрагидротиопирано/3,2-d//1,2,4/триазо ло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-он.

К раствору 6,35 r (0,05 моля) 5-амино-3диметиламино-1Н-1,2,4-триазола в смеси

2,5 мл уксусной кислоты ип 12,5 мл диметилформамида добавляют 9;4 г (0,05 моля) этил3-оксо-3,4,5.6-тетрагидро-2Н-тиопиран-2карбоксилата и реакционную смесь кипятят в течение 40 мин. Выпадающий из раствора в осадок продукт отфильтровывают в горячем состоянии, промывают уксусной кислотой, а затем изопропанолом и перекристаллизовывают из диметилформамида.

В результате получают 8,2 г (65,2%) 2-диметиламино-5.7,8,9-тетра гид ротиоп иран а/3,2d//1,2,4/òðèà3oëî/1,5-а/пиримидин-5(10

Н)-она Т.пл. выше 350 С, Проводя процесс таким же образом, как и в примере 19, и используя в качестве исходного материала соответствующие производные 5-амина-1,2,4-триазола, получают ниже следующие соединения.

Пример 20. 2-Диэтиламино-5,7.8.9тетрагидротиопирано/3,2-d//1,2,4/òðèàçoло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-он.

Выход 85,3 г (61,1%). Т.пл. 305-315 С.

Сырой продукт растворяют в 200 мл горячего раствора гидроксида натрия, раствор фильтруют и проводят кристаллизацию. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают (т,пл. 320-325 С), снова растворяют в 1100 мл теплой воды и подкисляют раствор уксусной кислотой.

При этом сразу же выпадает плотной осадок, который отфильтровывают, тщательно промывают водой и высушивают. В результате получают 78,5 r (56,2%) чистого 2-диэтиламино-5,7,8,9-тетрагидротиопирано/3, 2-d//1,2,4/òðèàçoëî/1,5-а/пиримидин-5 (10H)-она, Т.пл; 308-310 С, Пример 21. 2-Морфолино-5,7.8,9-тетрагидротиопирано/3,2-d//1,2,4/òðèàçîëî

/1.5-а/пиримидин-5(10Н)-он.

Выход 64,8%. Т,пл, выше 350 С из

ДМФ.

Пример 22, 2-Диаллиламино-5,7,8,9тетрагидротиопирано/4.2-б//1,2,4/триазоло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-он.

Выход 77,1%, Т.пл, 270-273 С из смеси диметилформамида и изопропанола (2:1), Пример 23. 2-Бензиламино-5,7,8,9тетрагидротиопирано/3,2-d//1,2,4/òриазоло/ 1,5-а/пиримидин-5(10Н)-он.

Выход 78,2%, Т,пл. 330-335 С из ДМФ.

Пример 24. 2-(2-Фенилэтиламино)5,7,8,9-тетрагидротиопирано/3,2-d//1,2.4

/триазоло/1,5-а/ пиримидин-5(10Н)-он.

Выход 75,1%, Т.пл. 322-325ОС из ДМФ.

Пример 25. 2-Циклогексиламино5,7.8,9-тетрагидротиопирано/3,2-d//1,2,4/ триазоло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-он.

Выход 72,0%, Т,,пл.298-302 С из ДМФ, Пример 26. 2-трет.-Бутиламино5,7,8,9-тетрагидротиопирано/3,2-d//1,2,4

/триазоло/1,5-а/и иримидин-5(10Н)-он.

Выход 62,4%. Т.пл. 320 С из смеси диметилформамида и изопропанола (2:1), Пример 27. 2-Бензиламино-5,7,8,9тетрагидротиопирано/3,2-d//1,2,4/òðèàçîno/1,5-a/пиримидин-5(10Н)-он.

Процесс в целом проводят таким же образом, как и в примере 22, с той разницей, что полученные в виде сырого продукта 13,3 г (84,9%) 2-бе нзил ам и но-5.7,8,9-тетра гидротиопи рано/3,2-d//1,2,4-триазоло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-она растворяют в 75 мл горячего диметилформамида, К этому горячему раствору добавляют 20 мл 10%-ного раствора гидроксида натрия. После охлаждения выпадающую в осадок натриевую соль 2-бензиламино-5,7,8,9-тетрагидротиопирано/3.2-d//1,2.4/òðèàçoëî/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-она, которая кристаллизуется с 1,5 моля воды, отфильтровывают /14,9 г (82,2%), т.пл. выше 350 С/, растворяют в

200 мл горячей дистиллированной воды и подкисляют избытком уксусной кислоты.

После отфильтровывания выпадающего в осадок продукта получают 12,4 r (79,1%) чистого 2-бензиламино-5,7,8,9-тетрагидротиопирано/3,2-d//1,2,4/òðèазол о/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-она. Т. пл, 332-335" С.

1776261

10

ЗО

55

Пример 28. 2-Диметиламино-5,7,8,9тетра гидротио пи ра но/3.2-d //1,2,4/т риазоло/1,5-а/пиримидин-5(I OH)-он.

Процесс в целом проводят таким же образом, как и в примере 19, с той разницей, что полученные в виде сырого продукта 10,1 г (80,4 ) 2-диметиламино-5,Т,8,9 тетрагидротиопирано/3,2-d//1,2,4/Tðèàçîëî/1,5-а

/пиримидин-5(1 OH)-она растворяют в 25 мл горячего 10 -ного раствора гидроксида натрия и проводят кристаллизацию. Выпада. ющие после охлаждения кристаллы натриевой соли отфильтровывают /10,5 r (76,8%), т.пл. выше 350 С/, снова растворяют s 120 мл дистиллированной воды и полученный раствор подкисляют уксусной кислотой. Выпадающие при этом кристаллы отфильтровывают, тщательно промывают водой и высушивают. В результате получают 8,85 г (70,4 ) чистого 2-диметиламино5,7,8,9-тетрагидротиопирано/3,2-d//1,2,4/ триазоло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-она, Т.пл. выше 350 С.

Пример 29. 2-Метилтио-5,6,7,9-тетрагидротиопи рано/3,4-d//1,2,4/òðèàçoëî/1,5-а

/пиримидин-5(I OH)-он.

К раствору 0,976 r (0,0075 моля) 5-амино-З-метилтио-IН-1,2,4-триазола в 6 мл уксусной кислоты добавляют 1,368 г (0,0075 моля) атил-З-оксо-3,4.5,6-тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксилата и реакционную смесь кипятят в течение 30 минут. Выпадающий из раствора в осадок продукт отфильтровывают в горячем состоянии, промывают водой и перекристаллизовывают из диметилформамида. В результате получают 1,2 r (62,9 ) 2-метилтио-5,6,7,9тетрагидротиопирано/3.4-d//.1,2;4/òðèàçîло/1,5-а/пиримидин-5(IÎH)-она. Т,пл. 294297 С.

Пример 30. 2-Метилтио-5,6,8.9-тетрагидротиопирано/4,3-d//1,2,4/òðèàçoëo/1,5-а

/пиримиди н-5(10 Н)-он.

К раствору 1,30 г (0,01 моля) 5-амино-3метилтио-1Н-1,2,4-триазола в 6 мл уксусной кислоты добавляют.1,88 г (0,01 моля) атил-4оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2 Н-тиопиран-3-карбоксилата и реакционную смесь кипятят в течение 60 минут, Выпадающий из раствора в осадок продукт отфильтровывают в горя. чем состоянии и промывают изопропанолом. Полученные таким образом 1,6 г (63 }

2-метилтио-5,6,8,9-тетрагидротиопирано

/4,3-d//1,2,4/òðèàçîë /1,5-а/пиримидин-5 (10Н)-она растворяют в 12 мл горячего 10 ного раствора гидроксида натрия. После охлаждения выпадающую в осадок натриевую соль 2-метилтио-5,6.8,9-тетрагидротибпирано/4,3-d//1,2,4/òðèàçoëî/1.5-a/пиримидин-5(10Н)-она (т.пл. выше 350 С) отфильтровывают, растворяют в ЗО мл дистиллированной воды, раствор сильно подкисляют уксусной кислотой. в результате чего снова выпадает осадок 2-метилтио-5.6,8,9-тетрагидротиопирано/4,3-d//1,2,4/триазоло/1, 5-а/пиримидин-5(1 ОН)-она. В результате получают 1.0 г чистого 2-метилтио-5,6.8.9тетрагидротиопирано/4,3-d//1,2,4/òðèàçîло/1,5-а/пиримидин-5(10H)-она. Т.пл.295297 С.

Пример 31. 2-Диметиламино-5,7,8,9тетрагидротиопирано/3,2-d//1,2,4/òðèàçoло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-он.

Процесс в целом проводят таким же об15 разом, как и в примере 19 с той разницей, что реакцию проводят в 20 мл бутанола и реакционную смесь кипятят в течение 5 часов. Выход Т,4 г (58,9Ть). Т,пл, выше 350 С из ДМФ, 20 Пример 32. 2-Диметиламино-5,7,8 9тетра гидротиопи рано/3,2- d//1,2,4/триазоло/1,5-а/пирамидин-5(1 ОН)-он.

Процесс в целом проводят таким же образом, как и в примере 19, с той разницей, что реакцию проводят в смеси 10 мл бутанола и 5 мл уксусной кислоты и реакционную смесь кипятят в течение 2 часов. Выход 8,5 г (67,6 ). Т.пл. выше 350 C из ДМФ.

Пример 33, 2-Диметиламино-5,7,8,9тетрагидротиопирано/3,2-d//1,2;4/триазо- ло/1,5-а /пиримидин-5(1 ОН)-он.

Процесс в целом проводят таким же образом. как и в примере 19, с той разницей, что реакцию проводят в 20 мл хлорбензола и реакционную смесь кипятят в течение 4 часов. Выход7;I r(55,7 ). Т.пл. выше 350 С из. ДМ Ф.

Пример 34. 2-Диметиламино-5,7,8,9тетрагидротиопирано/3,2-d//1,2,4/триазо40 ло/1.5-а/пиримидин-5(1 ОН)-он.

Смесь 6,35 r (0,05 моля) порошкообразного 2-амино-.Ç-диметиламино-1Н-1,2.4-триазола и 15 г (0,08 моля} атил-3-оксо3,4,5,6-тетрагидро-2Н-тиопиран-2-карбокс45 илата плавят при 130ОС в течение 30 минут.

Затем расплаву дают остыть до - 80 С и растворяют ere в.40 мл горячего 10) -ного раствора гидроксида натрия. Раствор осветляют костяным углем, фильтруют и проводят кристаллизацию. Выпадающие кристаллы отфильтровывают, растворяют в 120 мл дистиллированной воды и растворподкисляют уксусной кислотой. Выпадающие при этом кристаллы отфильтровывают, хорошенько промывают водой и высушивают. В результате получают 7,6 r (60,5® чистого продукта. Т.пл. выше 350 С.

Ниже приводятся данные, иллюстрирующие фармакологическую активность соединений, получаемых в соответствии со

1776261

m=n=1 или m-О, а n=3, или их фармацевтически приемлемых солей с металлами, о тл ич а ю щи йс я тем, что производное триазола общей формулы И

5 H 2 И

N — а l0 где 0 имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с циклическим

Р-кетоэфиром общей формулы И l (С 2)111 СООР

15 S (сн,)„о где m и и имеют укаэанные значения:

R — C>-C6-алкил, с последующим выделе20 нием целевого продукта в свободном виде или соли с металлом или при желании разделением на иэомеры lа и lб. способом по изобретению и их преимущества перед известными веществами того назначения.

Формула изобретения

Способ получения производных триазолопиримидина общей формулы 1а или 16 или их смеси

6 (СНдл и (СНД уу gn yQ о „ д

H где Q — C>-Сэ-тиоалкил, алкил- или диалкиламиногруппа, где алкил с 1-6 атомами углерода, бензиламиногруппа, фенил-С1-Сзалкиламиногруппа, циклогексиламиногруппа, пиперидино-, мрфолино- или С1-Сз-алкилпиперазиногруппа;

Антидепрессивное действие по отношению к вызываемому тетрабеназиномптозу или болеутоляющее {в ретрографическом тесте) действие соединений формулыl (при пероральном введении) Составитель А.Орлов

Техред М.Моргентал. Корректор Л.Ливринц

Редактор A.Áåð

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул,Гагарина, 101

Заказ 4046 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035. Москва, Ж-35, Раушская наб.,4/5