Способ получения нуклеозидов или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров

 

Изобретение относится к химии природных соединений, в частности к получению нуклеозидов ф-лы У IN 1 Ян где Ri-H или амино; Р2-С2-Се-алкокси - или метокси замещенный Сз-Се-циклоалкилом Сз-Св-циклоалкокси, лирролидинил, или аминогруппа, замещенная С2-Се-алкилом, Сз Сб-Циклоалкилом, или дизамещенная и Сз-Сб-циклоалкил - С2-Се-алкилом или ди- Ci-Ce-алкилом, или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут рекцией пуринового основания ф-лы ВН, где В - соответствующий остаток пурина с 3-деокситимидином в апротонном полярном растворителе в фосфатном буфере в присутствии смеси ферментов переноса пентозила с последующим в случае необходимости переводом полученного соединения в его фармацевтически приемлемый сложный эфир, обработкой соответствующим галоидангидридом, 1 табл. СО С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК Ы, 1779256 А3 (st)s С 07 Н 19/16, С 12 Р 19/40

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) т -"ь;, „Ь й, гдд,1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ я .".",,.„ .: -.=.

К ПАТЕНТУ .- » где R>-Н или амина; Rz-С2-С6-алкокси — или метокси замещенный Сэ-Сб-циклоалкилом

Сэ-Св-циклоалкокси, пирролидинил, или аминогруппа, замещенная С2-Св-алкилом, Сэ-Се-циклоалкилом, или диэамещенная и

Сэ-Св-циклоалкил — Сг-Св-алкилом или диC1-Се-алкилом, или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров. Цель — разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут рекцией пуринового основания ф-лы ВН, где В— соответствующий остаток пурина с 3-деокситимидином в апротонном полярном растворителе в фосфатном буфере в присутствии смеси ферментов переноса пентозила с последующим в случае необходимости переводом полученного соединения в его фармацевтически приемлемый сложный эфир, обработкой соответсгвующим галоидангидридом, 1 табл.

В (21) 4355537/04 (22) 08.04.88 (31) 8708512; 8712691; 8723013 (32) 09.04,87; 29.05.87; 30.09.87 (33) GB (46) 30.11.92. Бюл. М 44 (71) Дзе Велкам Фаундейшн, Лимитед (GB) (72) Джордж Уолтер Кошалка. Томас Энтони

Кренитский, Дженет Литстер Райдаит и

Чарлин Луис Бернс (US) (56) J.Bioorg. Chem, 9/1/, 1983, с.50 — 59. (54)Ч:ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НУКЛЕОЗИДОВ

ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ (57) Изобретение относится к химии природных соединений, в частности к получению нуклеоэидов ф-лы .. " в 1 л

;/ 4мн ио

Изобретение относится к 6-замещенным 2, 3-дидеоксинуклеозидам, их фармацевтическим производным, пригодным для лечения и профилактики некоторых вирусных инфекций.

СПИД относится к иммуносупрессивному или иммунодеструктивному заболеванию, которое предрасполагает лиц к инфекциям с возможным смертельным исходом. В сущности, СПИД связан с прогрессирующим истощением T-клеток, особенно субсистемы помощник-индуктор, несущей поверхностныи маркер -ОКТ .

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) репродуцивно выделен от больных СПИД или больных с симптомами, которые часто 4 предшествуют СПИД. ВИЧ цитопатичен, и по-видимому, преимущественно -инфициру- © ет и разрушает Т-клетки, несущие ОКТмаркер, причем теперь общепризнано, что СЛ

ВИЧ является зтилогическим фактором 0

СПИДа.

С моменте открытия того, что иммунодефивитный виРус является этиологическим агентом СПИД, сделано множество предложений по созданию химиотерапевтических средств против вируса иммунодефицига человека, которые могут быть эффективны при лечении больных СПИД. Так, например, в описании на Европатент М 196185, раскры вается 3 аэидо-31-деокситимиl дин/апробированный над названием

1779256 эидовудин/, его фармацевтически приемлемые производные и использование их при лечении ретровирусных инфекций у человека, в том числе СПИД, и ассициированные клинические состояния., 5

Опубликовання заявка на Европатент

М 0206497 относится в основном к пуриновым нуклеозидам, применяемым при лечении вирусных инфекций, вызывающих иммунодефицит у человека и аналогичные 10 состояния. В частности, в указанной заявке описан 2,6-диаминпурин-9-P-0-2, 3-диде1 оксирибофураноэид, предназначенный для лечения вирусных инфекций, приводящих к иммунодефициту человека. 15

В ходе данной работы, найдено, что некоторые 6-замещенные 2, 3-дидеоксинук1 леозиды, упоминаемые ниже, пригодны для лечения или профилактики вирусных инфекций, в частности раствор ретровирусных ин- 20 фекций и особенно СПИД.

Ранее были описаны некоторые 6-замещенные пуриновые нуклеозиды, и в частности, в журнале Bloorg. Chem, 9/1/ стр. 52—

59, 1983 r., описан 6-метиламинопурин-9-P-0 25

1 1

2 -, 3 -дидеоксирибофураноэид, применяемый далее в данном описании для лечения вирусных инфекций, вызывающих иммунодефицит человека и аналогичные состояния.

Цель изобретения — изыскание способа 30 получения новых соединений, описываемых указанной ниже структурной формулой, обладающих более высокими лечебными свойствами при лечении и профилактике вирусных инфекций. 35

Согласно изобретению предлагается способ получения нуклеозидов формулы

Л 40 ми где Я1 — водород или амийо: Rg — С вЂ” C6-ал- 45 кокси- или метокси замещенный Сз — Cgциклоалкилом, C3 — С8-циклоалкокси, пирролидинил, или аминогруппа, эамещенная С вЂ” Се-алкилом, Сэ-С6-циклоалкилом, или ди-замещенная Сз — Св-цикла- алкил-Сг 50 — Ce-алкилом или ди-С1 — Cg-алкилом, или их фармацеватически приемлемых сложных, эфиров.

Согласно изобретению нуклеозиды формулы I получают путем взаимодействия 55 пуринового основания формулы (11) ВН, где

 — соответствующий, остаток пурина, с 3деокситимидином в апротонном полярном растворителе в фосфатном буфере в присуствии смеси ферментов переноса пентоэила, такой как смесь тимидинфосфорилазы и пуринуклеозидфосфорилаэы с последующим в случае необходимости переводом полученного соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемый сложный эфир обработкой соответствующим галоидангиридом.

К примерам ретровирусных инфекций, которые можно лечить или предупреждать способом в соответствии с настоящим изобретением, относятся такие как вирус, вызывающий иммунодефицит человека (ВИЧ), ВИЧ-2 и лимфотропный вирус Т-клеток у человека (HLTV), например, инфекции

HTLVÈ или HTLV-И, Предлагаемые соединения особенно пригодны для лечения или профилактики СПИД и родственных клинических состояний, например как СПИД— связанного комплекса (AP C), прогрессируемая общая лимфаденопатия (Р61 ), СПИД— связанных неврологических состояний, таких как рассеянный склероз или тропические парапарезы, анти-В ИЧ-антитело положительные и ВИЧ-положительные состояния, саркома Капоши и системная волчанка. Предлагаемые соединения можно также использовать для лечения и профилактики псориаза.

Предлагаемые соединения, указываемые в данном описании также как активное вещество, можно принимать при лечении любым подходящим способом, включая оральный, ректальный, назальный местный (в т.ч, в ротовой полости и под языком), вагинальный и парентеральный (в т,ч. подкожное, внутримышечное, внутривенное и внутрикожное введение), Требумая доза обычно будет колебаться в интвервале от 3,0 до 120 мг на кг массы тела больного в сутки, предпочтительно от

6 до 90, а в наиболее предпочтительном варианте от 15 до 60 мг на кг массы тела в сутки. Требуемую дозу предпочтительно распределять на две. три, четыре, пять, шесть или более дробных доэ, принимаемых в течение суток через соответствующие интервалы. Указанные дробные дозы можно принимать в единичных дозированных формах, например, содержащих 10 — 1500 мг, предпочтительно 20 — 1000 мг и в наиболее предпочтительном варианте 50 — 700 мг активного.вещества на одноразовую дозу.

В идеальном варианте, активное вещество следует вводить для достижения в крови максимальных концентраций активного соединения примерно от 1 до 75 мкМ и предпочтительно примерно от 2 до 50 мкМ, а в наиболее предпочтительном варианте примерно от 3 до 30 мкМ. Такие концентрации можно получить, например, путем вве1779256

15

25

55 дения внутривенно 0,1 — 57 раствора активного вещества, не обязательно растворенного в физиологическом растворе, или при оральном приеме в виде пилюли, содержащей примерно от 1 до 100 мг/кг активного ингредиента. Требуемую концентрацию в крови можно поддерживать непрерывным вливанием для подачи примерно 0,01 до 5,0 мг/кг/ч или периодическими вливаниями, содержащими примерно от 0,4 до 15 мг/кг активного вещества.

Хотя можно активное вещество вводить в чистом виде, предпочтительно его назначать в виде фармацевтического состава.

Рецептуры изобретения содержат хотя бы один активный ингредиент, как указано выше, в комбинации с одним или несколькими его приемлемыми носителями и в необязательном варианте другие лекарственные средства, Каждый носитель должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими компонентами лекарственного состава и безвредности его больному. В рецептуры входят носители, пригодные для орального, ректального, назального, местного (в т.ч. I poтового и подъязычного), вагинального или парентерального (в т.ч, подкожного, внутривенного, внутримышечного и внутрикожного) введения. Для удобства лекарственные составы можно представлять в единичной дозированной форме и приготавливать любыми известными в фармации методами.

Такие методы включают операцию связывания активного вещества с носителем, который составляет один или несколько вспомогательных ингредиентов. Обычно лекарственные составы приготавливают посредством равномерного и тщательного, соединения активного вещества с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или с обоими, а затем при необходимости формования целевого продукта.

Лекарственные составы предлагаемого изобретения, предназначенные для орального введения, можно приготавливать в виде дискретных единиц, например, как капсулы, пилюли или таблетки, каждая из, которых содержит дозированное количество активного вещества, в виде порошка или гранул, в виде раствора или суспензии в водном или безводном жидком веществе или в виде жидкой эмульсии типа масло-вода или вода-масло, Активный ингредиент может быть также представлен в виде шарика, или пасты.

Таблетки можно получать путем уплотнения или прессования, по желанию с одним или несколькими вспомогательными компонентами. Спрессованные таблетки можно получать путем уплотнения в соответствующей машине активного вещества в свободнотекущем виде, например как порошок или гранулы, при желании смешанного со связующим (например, повидоном, желатином, оксипропилметилцеллюлозой), замасливэтелем, инертным разбавителем, консервантом, дезинтегрантом (например, ; натрийгликолягом крахмала, сшитым повидоном . сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозой), поверхностно-активным или диспергирующим веществом.. Сформовэнные таблетки можно получить путем формования в соответствующей машине смеси из порошкообрэзного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. По желанию на таблетки можно нанести покрытие или надрез и их можно составлять так, чтобы обеспечить медленное или регулируемое высвобождение активного вещества, содержащегося в таблетке, используя, например, оксипропилметилцеллюлозу в различных соотношениях для получения требуемого профиля высвобождения. По желанию, таблетки можно выполнить с знтеральной оболочкой для выделения частично из кишечника помимо желудка. Указанное особенно имеет преимущество для производных пуриновых нуклеозидов, поскольку такие соединения подвержены кислотному разложению.

Лекарственные препараты, пригодные для местного применения в ротовой полости, включают лепешки с активным веществом в ароматизированной основе, обычно сахаре и акации или астрагале; пастилки с активным веществом в инертном носителе, например как желатин и глицерин, или сахаре и акации, и растворы для полоскания ротовой полости, содержащие активное вещество в соответствующем жидком носителе.

Лекарственные составы для ректэльного приема могут быть представлены в виде свечей с соответствующей основой, содержащей, например, масло какао или салицилат.

Прописи, пригодные для вагинального применения, могут быть представлены в виде писсариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пены или спрзйев, содержащих дополнительно к активному веществу такие носители, которые известны в данной области для этих целей.

В рецептуры, предназначенные для парентерального введения, входят водные и безводные изотонические стерильные растворы, которые могут содержать противоокислители, буферы, бактериостаты и

1779256 растворенные вещества, которые переводят состав в изотоничный с кровью предполагаемого больного. и водные и безводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие вещества и загустители, Указанные лекарственные препараты могут быть представлены в герметичных емкостях с одноразовой или многоразовой дозой, например, ампулах или флаконах, причем их можно хранить в сублимированно-высушенном (лиофилизованном) состоянии, необходимо только непосредственно перед употреблением добавление стерильного жидкого носителя. например, воды для инъекций. Моментально приготавливаемые инъекционные растворы и суспензии можно получать из стерильных порошков, гранул и таблеток типа, описываемого выше в данком описании.

Предпочтительными препаратами, используемыми в единичной дозировке, являются такие, которые содержат, как ранее указывалось в данном описании, суточную дозу или единицу, суточную дробную дозу или ее соответствующую долю активного вещества..

Предлагаемые соединения можно также представлять для использования в форме ветеринарных, препаратов, которые можно получать, например, традиционными в данной области способами.

Следует иметь в виду, что при добавлении к ингредиентам, особенно указываемым выше, предлагаемые препараты могут включать другие вещества, общепринятые в данной области, имеющие отношение к типу рассматриваемого лекарственного препарата. Например, вещества, пригодные для орального введения. могут включать такие вспомогательные агенты, как подслащивающие добавки, загустители и ароматизированные вещества.

Пример 1. 6-N-пиперидинопурин-9P-D-2,3 -дидеоксирибофуранозид, 6-N-пиперидинпурин, (2,41 ммоль, 0,5 r

Sigma Chemicals St Louis МО)растворяют в

10 мл .диметилсульфоксида при нагревании.

После охлаждения до комнатной темпер ату р ы и р и ба вл я ют 3 -деокситимидина

l (3,62 ммоль, 0,82 r) вместе с 30 мл 10 м М . калийфосфатного.буфера с рН 6,8, содержащего 0,04% азида калия.

Прибавляют очищенную тимидинфосфатную (10,000 м.ед) и пуриннуклеозидфосфорилазу (20,000 м.ед), абсорбированные в

10 мл DEAE-целлюлозе, и полученную суспензию перемешивают при 35 С. Через 8 часов реакционную смесь фильтруют и фильтрат наносят на систему из сопряженных колонок. Первая колонка заполнена гидроксидной смолой AGI-X2 (2,5 х 10 см), а вторая — смолой из Амберлита XAD -2 (2,5—

20 см), После нанесения образца колонку промывают большим объемом воды, и полученный продукт элюируют метанолом, После удаления растворителя и повторного растворения в смеси хлороформ метанол (9: . 1 по объему), дополнительно хроматогра10 фируют на колонке с силикагелем (5 х 20).

Подвижную фазу представляют смесь хлороформ; метанол (9: 1 по объему).

Продуктсодержащие фракции соединяют, повторно растворяют в этаноле и фильтруют через 0,22 мкм фильтр. Этанол упаривают, а продукт растворяют вводе. После лиофилизации 6-N-пиперидинопурин-9-Р-D-2,3 -ди1 деоксиробофуранозид (0,265 г) анализируют в виде 0,1 гидрата, содержащего 0,3 этанола.

Вычислено, %; С 58,74; Н 7, 27; N 21,96

С15Н21Й502

Найдено, %: С 58,86; Н 7,14; N 21,82

ЯМР д 8,36 /с.1Н, Нв/, 8,19 /С, 1Н, Hz/ 6,23/дд, 1Н, H) 5,01 /т, 1Н, J = 5,54, ОН5/, 4,12 /м, 3Н, H4 CHz/ 3,52 /м, 2Н. Н5/, 2,37 /м, 2Н/ Н2/2,04 /м, 2Н, Нз /, 1,61 / б, 25

2Н, СН2/

Пример 2. 6-хлоропурин-9-P-D-2, 3 -дидеоксирибофуранозид

Синтез 6-хлоропурин-9ф-D-2,3 -дидеt I оксирибофуранозида осуществляют по ме30 тодике примера 1, за исключением того, что

6-хлопурин (Sigma Chemicals, St Louis

МО)растворяют в 5 мл каждого из диметилформамида и диметоксиэтана.

После отфильтровывания твердого вещества фильтрат доводят до и римерно 5 мл в вакууме с последующим растворением в

100 мл воды. Полученный продукт хроматографируют на колонке со смолой XAD-2 (2,5 х х20 см). После промывки колонки 500 мл воды, продукт элюируют метанолом. Продуктосодержание фракции объединяют и

45 прибавляют 20 мл сухого силикагеля. Весь раствор удаляют в вакууме. Сухой силикагель наносят на верхнюю часть колонки с силикагелем, доведенную до равновесного состояния смесью хлороформ; метанол (9;

50:1 по объему), продуктсодержащие фракции, в которых нет диокситимидина, объединяют. После удаления растворителя в вакууме осадок растворяют в этаноле, филь труют с дальнейшим растворением в воде и

55 лиофилизуют. Полученный продукт дополнительно очищают хроматографией на колонке, содержащей полигосильную CIs смолу, в смеси из метанола и воды (8; 2 по объему). После удаления растворителя в ва1779256

10 кууме продукт растворяют s воде и лиофилизуют с выходом 0,199 г 6-хлоропурин-9-P-D2, 3 -дидеоксирибофуранозида (т.пл. !

100 С)

Вычислено, /о. С 47,16; Н 4,35; N 22,00; 5

С! 13,92, C>oH»CiN40Z

Найдено, /: С 47,10; Н 4,35; N 21,94; CI

13,86.

Пример 3, 6-Этиламинопурин-9-)3-0- 10

2 . 3 -дидеоксирибофуранозид, ! L (2,69 ммоль, 0,5 г) 6-этиламинопурина (и риготовлен ного нуклеофильн ым замещением хлорной группы у 6-хлорпурина (Sigma

Chemicals, St Louis МО) аминогруппой эти- 15 ламина) и 3 33 ммоль, 0,755 г (3-детокситимидина) соединяют вместе с 50 мл 10 мМ калиевофосфатного буфера с рН 6,8, содержащего 0,04 / азида калия. Прибавляют очищенную тимидинфосфорилазу (400 20 м.ед,), и пуриннуклеозидфосфорилазу (700 м.ед) и полученную суспензию перемешивают при 37 С. Через 48 часов добавляют еще

700 ед. пириннуклеозидфосфорилазы и 400 ед. тимидинфосфорилазы, и реакционную 25 смесь перемешивают при 37 С. Через 5 дней реакционную смесь фильтруют и наносят на колонку с гидроксидной смолой AG-1Х2 (2,5 х 10 см), Полученный продукт элюируют водной промывкой и хроматогра- 30 фируют на амберлитовой смоле ХАО-2 (2,5—

20 см). После нанесения образца колонку промывают большим объемом воды. Про- дукт элюируют метанолом, После удаления растворителя продукт повторно растворя-,35 ют в воде и ацетоне, затем лиофилизуют с выходом 0,299 r б-этиламинопурин-9ф-D2,3 -дидеоксирибофуранозида, который ! анализируют как 0,2 М воды и 0,1 оцетона. (т.пл. = 30 С(а)20 С =-29,45 С/0,5ДМФ/) 40

Вычислено, /: С 57,17; Н 6,64; N 25, 68

С12Н17И502 0,2Н20 0,1СзН60

Найдено, : С 54,13; Н 6,69; N 25,75.

Пример 4, б-этилметиламинопурин-9Р-0-2, 3 -дидеоксирибофуранозид, !

Методика синтеза 6-этилметиламинопури н-9-P-0-2,3, дидео к с и ри бофура нозида ! I аналогична примеру 2. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат наносят на колонку с дауэкс 1-гидроксидом (2,5 — 10 см), Продукт 50 элюируют 90 раствором метанола в воде (по объему) и хроматографируют на амберлитовой смоле XAD-2 (2,5 х 20 см) после удаления растворителя до примерно 5 мл и повторного растворения в 100 мл воды. Ro- 55 сле нанесения образца колонку промывают большим объемом воды, полученный продукт элюируют 95 раствором этанол-вода (по объему). Продуктсодержащие фракции объединяют и 20 мл сухого силикагеля прибавляют. Весь растворитель удаляют в ваккуме, Сухой силикагель наносят на верхнюю часть колонки с силикагелем (4,8 х 20 см), доведенную до равновесного состояния смесью хлороформ:метанол (98: 2, по объему), Продуктсодержащие. фракции объединяют и после упаривания растворителя в вакууме растворяют первоначально в этаноле и фильтруют. После удаления растворителя и повторного растворения в воде раствор лиофилизуют с получением 0,3 6этилметиламино-9-/3-0-2, 3 -дидеоксирибо-! фуранозилпурина, который анализируют как 0,05 гидрат (т.пл. < 30 С).

Вычислено, :С 56,12; Н 6,92; N 25,17.

С1зН19Й502 0,05Н20

Найдено, : С 56,12; Н 6,94; N 25,14.

ЯМР: д 8,36 /с, 1Н, Ня/, 8,19 /с, 1Н, Нр/

6,23 /дд. 1Н, H i/ 5,05 / т, 1Н, J = 5,58, ОН5/

4,09/м, 1Н, H4/ 4,08 /м, 2Н, СН2/ 3,51/м, 2Н, Н5/. З,ЗЗ /с, ÇH, СНз/, 2,41 м, 2Н, Н2/, 2,03/м, 2Н, Нз/ 1,14 т, ÇH, J = 7,01, СНз/

Пример5. б-иодопурин-9ф-0-2, 3 -дидеоксирибофуранозид . б-иодопурин (0,624 г, 2,54 ммоль, Sigma

Chemicals, St Louis M0) и 3 -диокситимидин ! (0,71 г, 3,13 ммоль) смешивали с 700 мл 10 мМ калийфосфатного буфера с рН 6,68, содержащего 0.04 азида калия. Прибавляют очищенную тимидинфосфорилазу(2,000 ед,) и пуриннуклеозидфосфорилазу (7,000 м,ед), и полученную суспензию перемешивают при 35 С. Через 48 ч реакционную смесь фильтруют, и фильтрат сушат в вакууме.

Полученный осадок растворяют в 95 растворе этанола с водой (по объему), и после прибавления до примерно 20 мл силикагеля, растворитель удаляют в вакууме. Сухую двуокись кремния наносят на верхнюю часть колонки с силикагелем (2,8 X 50 см), и полученный продукт элюируют смесью метанол: хлороформ (5: 95, по всему обьему).

Фракции, содержащие только продукт, соединяют, а растворитель удаляют в вакууме.

Осадок повторно растворяют в этаноле и фильтруют через 0,22 мкм фильтр. После удаления большей части этанола и прибавления примерно 25 мл воды, полученное вещество лиофилиз ют с выходом 0,088 г б-иодопурин-9-P-D-2, 3 -дидеоксирибофуранозида, который анализируют как 0,2 гидрат (т. пл. 151 — 153 С).

Вычислено, :С 35.15; Н 3,46; N 15,77.

СюН»!ч402 . 0,2 Н20

Найдено ; С 35,31; Н 3.31; N 15,83.

Пример б. 6-Циклопропилметиламинопурин-9-/3-0-2, 3 -дидеоксирибофурано-! зид, 1779256

6-Циклопропилметиламинопурин получают нуклеофильным замещением хлорной группы 4 б-хлоропурина (Sigma

Chemicals, St Louis МО) аминогруппой циклопропилметиламина (Sigma Chemicals, St Louis M0) 6-циклопропилметиламинопурин (2,64 ммоль, 0,50 г) растворяют в 5 мл диметилформамида. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 3 -деI окситимидин (3,98 ммоль, 0,90 г) вместе с 30 мл 10 мМ калийфосфатного буфера с рН

6,8, содержащего 0,04% азид калия. Прибавляют очищенную тимидинфосфорилазу (10,000 м.ед) и пуриннуклеозидфосфорилазу (20,000 м.ед.), абсорбируемых в 10 мл DEAEцеллюлозе (Whatman), Полученную суспензию перемешивают при 35 С. Через 8 часов реакционную смесь фильтруют, фильтрат наносят нэ систему из сопряженных колонок. В первой колонке находится смола AG1-Х2 (ОН-форма), 2,5 х 10 см, в то время как во второй колонке — амберлитовая смола

XAD-2 (2,5 х 20 см). После нанесения образца колонку промывают 500 мл воды и продукт элюируют метанолом. Затем продукт подвергают флэшхроматографии в колонке. с силикагелем, 5 х 20 см, используя смесь хлороформ; метанол (9: 1 по объему). Растворитель удаляют в вакууме, и полученную смолу помещают во флакон с ацетоном. После лиофилизации получают 0,588 r 6-циклопропилметиламинопурин-9-Д-D-2, 1

3 -дидеоксирибофуранозида, который анализи- руют как 0,15 воды и 0,15 ацетона.

Вычислено, %, С 57,71; Н 6,77; N 23.29.

С14Н 19Й502 0,15Н2 0,15СзН60

Найдено, %: С 57,73; Н 6,94; N 23,39.

Пример 7. б-Изопропиламинопурин-

9-P-D-2, З -дидеоксирибофуранозид.

Синтез 6-изопропиламинопурин-9-P-D2, 3-дидеоксирибофуранозида осуществI I ляют по методике примера 1, за исключением того, что 6-изопропиламинопурин (приготовленный из б-хлоропурина, Sigma

Chemicals. St Louis МО и изопропиламина) растворяют в 5 мл каждого из диметилформамида и диметилсульфоксида.

После лиофилизации, б-изопропиламинопурин-9-P-0-2, 3 -дидеоксирибофураноI зид(0,52 г) анализируют как 0,2 гидрат(т,пл.

55 — 57 С)

Вычислено, %: С 55 58; Н 6,96; N 24,93, С1зН19М02 0,2Н20, Найдено,.%: С 55,54; Н 6,96; N 25,01, Пример 8. Тиамиприн-9 Р-0-2, 3 -диI I деоксирибофуранозид

Тиамиприн (Burroughs Wellcome Со, Research Triangle Park NC) (0,05 г) растворяют в2,,5 мл диметилсульфоксида и 15 мл диме10

20 токсиэтана и смешивают с 3 -диокситимиди-! ном (0,8 г) в 30 мл калийфосфатного буфера с рН 6,8, Прибавляют очищенную тимидинфосфорилазу (1600 м.ед.) и пуриннуклеозидфосфорилазу (70,000 м,ед.) и полученную суспензию перемешивают при 35 С, Через

96 часов реакционную смесь фильтруют и объем сгущают в вакууме до сиропа, Прибавляют воду (25 мл) и раствор выдерживают в течение ночи при 3 С. Преципитат собирают фильтрацией, затем суспендируют в 5 мл диметилформамида и фильтруют.

К фильтрату прибавляют 15 мл метанола, а затем раствор выдерживают при температуре — 20 С. Через 5 дней твердое вещество собирают фильтрованием, растворяют в

65% растворе метанола с водой (no объему) и хроматографируют на гидроксидной смоле AG I X2. Продукт элюируют 65% раствором мета н ол; вода (no объему). После удаления растворителя в вакууме, твердое вещество растворяют в 20 мл смеси хлороформ: метанол (9: 1) и хроматографируют на пластинке из силикагеля (3 х 50 см), доведен25 ной до равновесного состояния смесью хло.роформ:метанол (9: 1 по объему). Продуктсодержащие фракции объединяют и растворитель удаляют в вакууме. Остаточный силикагель выделяют из продукта растворением

30 в 95% растворе этанола с водой(по объему) и фильтруют через 0,22 мкм фильтр, Этанол упаривают, и прибавляют примерно 200 мл воды. Полученную суспензию лиофилизуют с выходом 0,056 г тиамиприн-9 Р-0-2, 1

35 З-дидеоксирибофуранозида, который анализируют как 0,4 гидрат, содержащий 0,7 эквивалентов метанола (т.пл. 130 С, частичное плавление при 110 С), Вычислено, %: С 41,84; Н 4,68; $7,60; N

40 26,55.

С14Н16ЯИВ04 0,4Н20 0,7СН40

Найдено, %: С 41,93; Н 4,43; S 7,48; N

26,34.

Пример 9, 2-Амино-б-н-пропоксипу45 рин-9-P-D-2, 3 -дидеоксирибофурэнозид, i (0,21 г) 2-амина-6-н-пропорксипурина (полученного нуклеофильным замещением хлорной группы в 2-амино-6-хлороприне (Aldrich Chemical Со, Milwaukee Ti) элкок50 сильным анионом при реакции между гидридом натрия и пропанолом и (0,29 r) 3

-деокситимидина соединяют в 100 мл калийфосфатного буфера, рН 6,8, содержащего

0,04% азида калия. Прибавляют очищенную

55 тимидинфосфорилээу (1200 м.ед.) и пуриннуклеозидфосфорилазу (8400 м.ед,) и полученную суспензию перемешивают при

35 С. Через 48 часов реакционную смесь фильтруют, фильтрат хроматографируют на

1779256

40

55 колонке с гидроксильной смолой AG-1-Х2 (2х х 25 см), Полученный продукт элюируют

90 раствором метанола с водой (по объему), Растворитепь удаляют в вакууме, и остаток растворяют в метаноле. Прибавляют

10 мл сухого силикагеля, и метанол удаляют в вакууме, Высушенный силикагель наносят на колонку с силикагелем (2,5 х 30 см), доведенную до равновесного состояния в смеси хлороформ: метанол (9: 1), которая также является растворителем для элюирования.

Фракции, содержащие только целевой продукт,соединяют, а растворитель удаляют в вакууме. Остаточный силикагель удаляют, а продукт высушивают согласно примеру 8

Получают 0,132 г 2-амино-6-н-пропоксипурина-9-P-0-2, 3 — дидеоксирибофуранози! I да, который анализируют как 0,2 гидрат (т,пл, = 70 С);

Вычислено, %; С 52,91; Н 6,56; N 23,73.

С13Н19Й503 0,2Нго

Найдено, %; С 52,52; Н 6,62; N 23,49.

Пример 10, 6-Этилтиопурин-9-,В-D-2, I

3-дидеоксирибофуранозид (5,5 ммоль, 1 г)

6-этилтиопурина, полученного от Sigma

Chemicals Со, St Louis MO (4,47 ммоль) 31деокситимидина, суспендируют в 50 мл 15 мМ калийфосфатного раствора с рН 7,2.

Прибавляют очищенные тимидинфосфорилазу (7890 м.ед,) и пуриннуклеозидфосфорилазу (1980 м.ед.) и суспензию перемешивают при 35 С. Через 144 ч реакционную смесь фильтруют и фильтрат выдерживают при — 20 С. После размораживания фильтрат доводят до рН 10,7 гидроксидом аммония и хроматографируют на колонке со смолой из доуэкса-1-формиата (2,5 х 8 см), Затем элюируют 30% раствором

H ïðîïàíoëà с водой (по объему), Фракции, содержащие продукт объединяют, а растворитель удаляют. Остаток растворяют в 30% растворе н-пропанола с водой (по объему) и хроматографируют на колонке (50 х 30 см) Bio Rad P - 2. Продукт эл юируют из колонки

30% раствором н-пропанола с водой (по объему). Продуктсодержащие фракции объединяют, а растворитель упаривают в вакууме с выходом 0,427 r 6-этилтиопурин9 P-D-2 . 3-дидеоксирибофуранозида, кото1 рый анализируют как 0,5 гидрат, Вычислено, о . С 49,81, Н 5,92; N 19,36;

$11,44.

С1г Н15ЯМ40г 0,5НгО.

Найдено, : С 49,63; Н 5,96: N 19,28; S

11,06.

Данные ЯМР: д 8,71 /с, 1Н, Ha /. 8,67 /с, 1Н, Нг/, 6,33 /тр. 1Н, Н /M. 4,1/, 2Н, ОН, Н4 / 3,4 — 3,6/ м. 2H, 5 CH2/, 1,8 — 2,4/м, 4Н, 2 и 3 СНг/ 1,5 /тр. ЗН, СН3/.

Пример 11, 2-Амино-6-бензилтиопурин-9-ф-0-2, 3 — дидеоксирибофуранозид, I l

2-Амина-6-бензилтиопурин (1,9 ммоль, 0,5 г), полученный от Sigma Chemicals, Со.

St Louis M0, и 3-деокситимидин (2,0 ммоль, 0,543 r) растворяют в 20 мл 10 мМ калий-фосфатного буфера, рН 7, содеражащего 0,04% азид калия. Прибавляют очищенные тимидинфосфорилазу (2,000 м.ед.) и пуриннуклеозидфосфорилазу (2,900 м.ед.) и полученную суспензию перемешивают при 35 С. Через

3 дня прибавляют 80 мл 10 MM калийфосфатного буфера, рН 7. Через день реакционную смесь фильтруют. Полученную лепешку растворяют в 90 растворе метанола с водой (по объему), фильтруют, фильтрат хроматографируют на колонке 2,5 х 10 см с дауэкс-1-гидроксидом. Продукт элюируют из колонки 90 раствором метанола с водой (по объему), Фракции, содержащие продукт, обьединяют и после лиофилизации получают 0,086 г 2-амино-6-бензилтиопурин-9 Р-D-2, 3 -дидеоксифуранозида.

I I

Вычислено, %: С 57,13; Н 5,36; N 19,59;

S 8,97.

С17Н19ЯН50г

Найдено, %: С 57,02; Н 5,39; N 19,51; S

8,89.

Данные ЯМР: д 8,18 / С, 1Н, Hii/ 7,3 /м, 5Н, /, 6,6 /с, 2Н, NH2/, 6,08/ дд, 1Н I /, 4,93

/ шир. 1Н 5 ОН/, 4,45 /шир. 2Н, СНг/, 4,08

/м, 1Н, 4H4 (. 3.43 — 3,65/м. 2Н 5 СН2/

2,35/м, 2Н, 2 СНг/ 2,0 /м, 3 СНг/

Пример 12. 6-Этоксипурин-9-/3-D-2, I

3 -дидеоксирибофуранозид

6-Этоксипурин (3,0 ммоль, 0,5 г Sigma

Chemicals Со, St 1ouis МО)и 3-деокситимидин (3,3 ммоль 0,75 г) суспендируют в 25 мл

10 мМ калийфосфатного буфера с рН 6,8, содержащего 0,04% азид калия. Прибавляют очищенные тимидинфосфорилазу (800 м-.ед,) и пуриннуклеозидфосфорилазу (1200 м.ед.) и полученную суспензию перемешивают при 35 С. Через 24 часа прибавляют 85 мл 10 MM калийфосфатного буфера, рН 6,8 и реакционную смесь перемешивают в течение 5 дополнительных дней при 35 С.

Выделившийся осадок выделяют фильтрованием и фильтрат хроматографируют на колонке 2,5 х 10 см с дауэкс-1-гидроксидом.

Полученный продукт элюируют 90 раствором метанола с водой (по объему), и фракции, содержащие указанный продукт, объединяют. После удаления растворителя в вакууме растворяют в 30 растворе н-пропанола и воды (по объему) и хроматографируют на колонке со смолой Bio Rad P-2.

1779256

Фракции, содержащие продукт, объединяют и после лиофилиэации получают 0,225 г б-этоксипурин-9-,8-0-2, 3 -дидеоксирибофуI I ранозида, который анализируют 0,15 гидрата, Вычислено, %: C53,68; Н 6,15; N 20,98.

С1з Н17й1502 0,15 Í20 . Найдено, %: С 54,05; Н 6,15; N 20,88.

Данные ЯМР; д 8,6 /с, 1Н, Нв/, 8,5 / с

1Н, Н2/, 6,3 /дд, 1Н, Н1 /, 4,97 / тр. 1Н, 5

ОН/. 4 6 (м, 2 Н.-CH 2-/, 4.1 /м, 1 Н, Н43/. 333

/м, 2Н- 5 СН2/, 2,41 /м, 2Н 2 СН2/, 2,03 /м, 2Н, 3 СН2/, 1,4/тр, ЗН, J = 0,035 Гц, СНз/.

Пример 13. 6-Диметиламинопурин-9P-D-2 . 3 -дидеоксирибофуранозид

6-Диметиламинопурин (6,13 ммоль, 1 r

Sigma Chemicals Со, St Louis МО) и 3-деокситимидин (4,44 ммоль, 1 г) суспендируют в

50 мл 1Р мМ калийфосфатном буфере рН

7,0, содержащего 0,04% азида калия, Прибавляют очищенные тимидинфосфорилазу (2000 м;ед.) и пуриннуклеизидфолсфорилазу (3000 м.ед.) и полученную суспензию перемешивают при 35 С. Через 120 часов реакционную смесь фильтруют и фильтрат хроматографируют на колонке со смолой из дауэкс-1-гидроксида (2,5 х 8 см)4 используя в качестве элюента 90% раствор метанола и воды (по объему). Фракции, содержащие указанный продукт, обьединяют, а растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 25 мл 30% раствора н-пропанола и воды (по объему) и хроматографируют на колонке со смолой Bio Rad P-2 с водой (по объему). Фракции, содержащие продукт, объединяют, а растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 30 мл деионизованной воды и хроматографируют на колонке с сефадексов 6-10 (5 х 90 cM), В качестве элюента используют воду, Соответствующие фракции объединяют и после лиофилиэации получают 6-диметиламинопурин-9-P-D-2, 3 -дидеоксирибофуранозид, I I который аналИзируют как 0,3 гидрат (т,пл, =

=162 С)

Вычислено, %:С 53,64; Н 6,60; N 26,06

С12Н17Й502 О,ЗН20

Найдено, %: С 53, 63: Н 6,63; N 25,8.

Пример 14. 6-Гидрооксиэтиламинопурин-9-P-D-2, 31-дидеоксирибофуранозид.

6-Гидроксиэтиламинопурин (2,8 ммоль, 0,5 г, Sigma Chemicals Со, St Louis МО) и

3-деокситимидин (3,30 ммоль, 0,76 г) суспендируют в 75 мл 10 мМ калийфосфатного буфера, рН 6,8. содержащего 0,04% азида калия, Прибавляют очищенные тимидинфосфоридазу (400 м.ед,) и пуриннуклеозидфасфорилазу (700 м.ед.) и полученную суспензию перемешивают при 35 С, Через

8 дней добавляют 600 м.ед. тимидинфосфо10 рилазы и 1050 м.ед. пуриннуклеозидфосфорилазы, Через день реакционную смесь фильтруют и фильтрат наносят на колонку

2,5 х 10 см, с дауэкс-1-гидроксидом, Указанный продукт элюируют метанолом. Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают в вакууме, Остаток затем наносят на колонку 2,5 х 50 см с силикагелем и элюируют под давлением смесью хлороформ;метанол (8: 2). Фракции, содержащие продукт, объединяют и после лиофилизации получают 6-гидроксиэтиламинопурин-9 /1D-2, 3 -дидеоксирибофуранозид, который

I анализируют как 0,65 гидрат (т.пл, = 153 С), 15, Вычислено, %: С 49,53; Н 6,34; N 24,7.

С12Н17К405 0,65Н20

Найдено, %: С 49,83; Н 6,07; N 23,7.

Пример 15. б-Циклопропиламинопурин-9-/3-0-2, 3 -дидезоксирибофуранозид.

I I

20 б-Циклопропиламинопурин (полученный из б-хлоропурина (Sigma Chemicals Со, St Louis МО) и циклопропиламина) (2,86 ммоль, 0,5 r) и 3-деокситимидин (4,30 ммоль, 1 г) растворяют в 10 мл смеси диметилсуль25 фоксид: N, N-диметилформамид (1: 1) и далее разбавляют 30 мл 10 мМ калийфосфатного буфера с рН 6,8. содержащего

0,04% азида калия. Прибавляют тимидинфосфорилазу (10,000 м,е.) и пуриннук30 леозидфосфорилазу (20,000 м.ед,), абсорбируемые в 10 мл ОЕАЕ-смолы (Whatman), и полученную суспензию перемешивают при 35 С, Через 8 ч реакционную смесь фильтруют, и затем фильтрат наносят

35 на систему иэ сопряженных колонок, Первая колонка заполнена дауэкс-1- гидроксидом (2,5 х 10), в то время как вторая колонка содержит амберлитовую смолу XAD-2 (2,5 х х20). После нанесения образца колонки про40 мывают большим объемом воды и полученн ый продукт эл юируют метанолом.

Фракции, Содержащие укаэанный продукт, соединяют и после лиофилизации получают

0 54 г б-циклопропиламинопурин-9ф-0-2, l

45 3 -дидеоксирибофуранозид, который аналиl зируют как 0,55 гидрат (т.пл, 63 — 65 С).

Вычислено, %: С 54,75; Н 6,40; N 24,55.

С1зН171ч202 0,55H20

Найдено, %: С 54 67; Н 6,43; N 24,57.

50 Пример 16. 6-Циклопропиламинопурин-9-Р-D-2, 3 -дидеоксирибофуранозид, I 1 б-Циклопентиламинопурин (полученный из 6-хлоропурина Sigma Chemicals, St

Louis MO v циклопентамиламина) (2,49 ммоль,1

55 0,56 r) растворяют в 5 мл N, N-диметилформамида и 5 мл диметилсульфоксида. Прибавляют 3-деокситимидина (3,94 ммоль, 0,894 г)

I вместе с 30 мл 10 м М калийфосфатного буфера, рН 6,8, содержащего 0,04% азида

1779256

10

20

30

55 калия. Уксусной кислотой рН доводят до 6,8.

К реакционной смеси прибавляют очищенные тимидинфосфорилазу (10,000 ед.) и пуриннуклеозидфосфорилазу (20,000 м.ед,), соединенные с DEAE-целлюлозой(М/па1гпап).

Полученную суспензию перемешивают при

35 С в течение 8 ч, фильтруют и фильтрат выдерживают при 20 С в течение ночи.

После оттаивания фильтрат наносят на колонку 2,5 х 10, наполненную дауэкс-1-гидроксидной смолой. Продукт элюируют водой. Фракции, содержащие продукт, объединяют и хроматографируют на колонке, содержащей смолу XAD-2 (2,5 — 20 см).

Затем продукт элюируют 350 мл воды, а далее метанолом, Фракции, содержащие продукт, растворяют в воде и после лиофилизования получают 0,459 r 6-циклопентиламинопурин-2;3 -дидео ксирибофура нозида, который анализируют в виде 0,05 гидрата (т.пл. = 88 С), Вычислено, %: С 59,21; Н 6,99; N 23,02.

С15Н21Й502 0,05Н20

Найдено, %: С 59.24; Н 7,05; N 22,95.

Пример 17, 2-Амино-6-метоксипурин9-P-D-2, 3 -дидеоксирибофура нозид.

I I

2-Амино-6-метоксипурин (3,0 ммоль, 0,5

r полученного из 2-амино-б-хлорпурина (Aldrich Chemical Со, Milwaukee W) и мета. нола), и 3-деокситимидин (4,50 ммоль, 1 г) растворяют в 10 мл смеси диметилсульфоксид 11,11-диметилформамид 1: 1 с последующим разбавлением 30 мл 10 MM калийфосфатного буфера с рН 6,8, содержащего 0,04% амида калия. К реакционной смеси прибавляют очищенные тимидинфосфорилазу (10,000 м.ед.) и пуриннуклеозидфосфорилазу (20,000 м,ед.), абсорбируемые на 10 мл DEAE-смоле, и полученную суспензию перемешивают при 35 С. Через 8 ч реакционную смесь фильтруют и фильтрат наносят на колонку 2,5 х 10 см, содержащую доуэкс — 1-гидроксид. Фракции, содержащие продукт, сгущают и доводят до объема

70 мл. Указанную пробу наносят на колонку

2,5 х 20 см, заполненную амберлитовой смолой XAD-2. Колонку промывают большим объемом воды, а продукт элюируют метанолом. Фракции, содержащие продукт, объединяют и после лиофилизования получают

2-амино-б-метоксипурин-9ф-D-2, 3 -дидеI I оксирибофуранозида.

Вычислено, %: С 49.81; Н 5,70; N 26,40;

C11H15N50;>

Найдено, %: С 49,70; Н 5,72; N 26,34.

П 1 и м е р 18. 6-н-Пропоксипурин-9-j30-2, 3 — дидеоксирибофуранозид.

I б-н-Пропоксипурин (0,5 г, 2,8 ммоль

Sigma Chemicals Со, St Louis МО) и 3-деокситимидин (0,96 г, 4,2 ммоль). ра<. наояю в

5 мл диметилсульфоксида и 5 мл N, N-диметилформамида, В реакционную смесь прибавляют 30 мл MM калийфосфатного буфера, рН 6,8,содержащего 0,04% азида калия, и очищенные тимидинфосфорилазу (10,000 м.ед,) и пуриннуклеозидфосфорилазу (20,000 м.ед.), абсорбируемые в 10 мл

DEAE-целлюлозной смоле, и полученную суспензию перемешивают при 35"С в течение 7 ч. Смолу удаляют из реакционной смеси центрифугированием и надосадочную жидкость наносят на колонку со смолой AGIX2 (OH форма). 2,5 х 10 см, соединенную с . колонкой на смоле XAD-2, 2,5 х 20 сМ, Указанные колонки промывают 500 мл воды и полученный продукт элюируют метанолом.

Продукт разделяют флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, Зх 50 см, используя смесь хлороформ; метанол (9: 1 по объему). После лиофилизации получают 0,554 г б-н-пропоксипурин-918-0-2, 3 — дидеоксириI I бофуранозида, который анализируют в виде

0,3 гидрата.

Вычислено, %; С 55,04; Н 6,61; N 19,75;

С1з Н1вй 40з 0,3 Н20

Найдено, %: С 55,05; Н 6,61; N 19,72

Пример 19, б-н-Бутоксипурин-9ф-02,-3 — дидеоксирибофуранозид.

6-н-Бутоксипурин (0,5 г 2,6 ммоль, Sigma Chemicals Со, St Louis MO) и 3-деокситимидин (0,70 г, 3,1 ммаль) суспендируют в 100 мл 10 мМ калийфосфатного буфера рН

6,98, содержащего 0,04% азида калия, К реакционной смеси прибавляют очищенные пуриннуклеозидфосфорилазу (3,500 м.ед.) и тимидинфосфорилазу (800 м.ед.) и полученный раствор перемешивают при 32 С. Через 7 дней реакционную смесь фильтруют и фильтрат наносят на колонку, содержащую смолу AG-l-X2 (ОН-форма) 2,5 х 10 см. Продукт элюируют 90% водным раствором метанола. Растворитель удаляют в вакууме из указанного продукта и остаток разделяют флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, 2,5 х 80 см, используя смесь хлороформ; метанол (8,2 по объему). Продукт растворяют в воде и наносят на колонку. содержащую смолу XAD-2. 2,5 х 20 см. Колонку промывают 500 мл воды, а затем метанолом. После лиофилизации получают

0,276 г б-н-бутоксипурин-9-/3-D-2, 3 — дидеI I оксирибофуранозида(т.пл. 55 С).

Вычислено, %: С 57.72; Н 6,90: N 19,17.

С14Н20г4403

Найдено, %: С 57,86; Н 7,29; N 18,83.

Пример 20. 6-Циклопропилметоксипурин-9-j3-0-2,3 -дидеоксирибофуранозид.

1779256 ,19

6-Циклопропилметоксипурин получают нуклеофильным замещением хлорной группы у 6-хлорпурина (Sigma Chemicals Со, St

Louis МО) алкоксильным анионом, образованным при взаимодействии гидридэ и цик- 5 лопропилметилового спирта.

6-Циклопропилметоксипурин (0,505 г, 26,5 ммоль) и 2,3-дидеокситимидин (0,908 г, 40,1 ммоль) подвергают взаимодействию и разделению на смоле AG I-X2 (ОН-форма) и 10

XAD-2, как описано в примере 18. Фракции, содержащие продукт, разделяют флэш-хро- матографией в колонке с силикагелем, 3 х 50 см, используя смесь ацетонитрил: вода, (98: 2, по объему), После лиофилизации по- 1-5» лучают 0,496 г б-циклопропилметоксипурин-9-P-0-21, З -дидеоксирибофуранозида, Вычислено, : С 57,92; Н 6,25; N 19,30, С14Н 18Й403

Найдено, : С 57,99; Н 6,28; N 19,27, 20

Пример 21, б-Циклопентилоксипурин9-/3-D-2, 3 -дидеоксирибофуранозид, I

6-Циклопентилоксипурин получают нуклеофильным замещением хлорной группы у 6-хлорпурина (Sigma Chemicals Со, St 25

Louis МО)злкоксильным анионом, полученном при взаимодействии гидридэ натрия и циклопентанола, 6-Циклопентилоксипурин (0,506 r 2,48 ммоль) и 3-деокситимидин (О;856 r, 3,78 30 ммоль) подвергают взаимодействию и разделяют на смоле AG-I-X2 (ОН-форма) и XD-2 по методике примера 18. Растворитель удаляют в вакууме из фракций, содержащих продукт, и остаток разделяют флэш-хрома- 35 тографией на колонке с силикагелем, 3 х 50 см, используя смесь хлороформ: метанол (95: 5, по объему). После лиофилизации выходит 0,385 r 6-циклопентилоксипурин-9-PD-2 . 3 -дидеоксирибофуранозида, который 40

l анализируют в виде 0,15 гидрата.

Вычислено, »: С 58,68; Н б,бб; и 18,25, С15Н20К40З 0,15Н20

Найдено, : С 5 8,61; Н 6,53; N 18,25.

Пример 22, 6-Циклогексилоксипурин- 45

9-P-0-2, 3 -дидеоксирибофуранозид.

6-Циклогексилоксипурина получают нуклеофильным замещением хлорной группы в 6-хлорпурине (Sigma Chemicals; $с

Louis МО) алкоксильным анионом, обраэуе- 50 мым при взаимодействии между гидридом натрия и циклогексанолом.

6-Циклогексилоксипурин (0,50 г,-2,29 ммоль) и 3-деокситимидин (0,776 r, 3.42 ммоль) хроматографируют на колонке со 55 смолой А6+Х2 (ОН-форма) и ХА0-2 по методике, описанной в г1римере 18, за исключением того. что дополнителььно к 5 мл диметилсульфоксида и 5 мл N, N-диметилформамида прибавляют 10 мл глима и используют 70 мл 10 мМ калийфосфатного буфера. рН 6,8, содержащего 0,04 калийазида, После лиофилизации выходит

0,102 г б-циклогексилоксипурин-9-Р-0-2, 31 дидеоксирибофуранозида (т.пл, 105 С), который анализируют в виде 0,2 гидрата, Вычислено, ; С 59,59; Н 7,01; N 17,40, С16Н22Й403 0,2Н20.

Найдено, . С 59,69; Н 6,93; N 17,27.

Пример 23. 6-Циклобутиламинопурин9-P-D-2, 3 -дидеоксирибофуранозид.

6-Циклобутиламинопурин (0,510, 2,62 ммоль) и 3-деокситимидин (0,896 г, 3,96 ммоль) подвергают взаимодействию и хроматогрэфируют на колонке со смолой AG-1-Х2 (ОНформа) и смолой XAD-2 по методике, описанной в примере 18, Растворитель удаляют из фракций, содержащих продукт, и остаток разделяют флэш-хроматографией на колонке со силикагелем, 3 х 50 см, используя смесь хлороформ: метанол (9 . 1).

После лиофилизации выходит 0,524 г б-цик.лобутиламинопурин-9-P-D-2, 3 -дидеоксиI рибофуранозидэ(т.пл. 96 — 98 С).

Вычислено, : С 58,12; Н 6,62; N 24.20.

С14Н19М502

Найдено, : С 58,19; Н 6,65; N 24,16.

Пример 24. 6-Диэтиламинопурин-9Р-0-2, 3 -дидеоксирибофуранозид.

I l

6-Диэтиламинопурин получают нуклеофильным замещением хлорной группы в 6хлорпурине (Sigma Chemicals, St Louis МО) аминогруппой диэтиламина.

6-Диэтиламинопурин (0,24 г,1,28 ммоль) и 3-деокситимидин (0,463 r, 2,04 ммол ь) подвергают взаимодействию и хроматографируют на колонке с AG-l-Õ2 (ОН-форма) и

XAD-2 по методике, описанной в примере

18. Растворитель удаляют в вакууме из фракций, содержащих продукт, а остаток разделяют флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, 5 х 20 см, используя хло- роформ. метанол (9: 1 по объему).

Рэстворитель удаляют в вакууме из фракций, содержащих продукт, и остаток разделяют флэш-хроматографией на второй колонке с силикагелем 2,5 х 50 см, используя этилацетат. Полученную смолу помещают во флакон с ацетоном и после лиофилизации получают 0,98 г 6-диэтиламинопурин-9-P-02, 3 -дидеоксирибофуранозида, который

I анализируют в виде 0,25 воды и 0,20 ацетона.

Вычислено, ; С 57,03; Н 7;44; N 22,78, C14H21N502 0,2СзНвО 0,25Н20

Найдено, »: С 57,20; Н 7,39; N 22.72.

П » и м е р 25. 6-Пирролидинпурин-9-фD-2, 3 -дидеоксирибофуранозид.

1779256

6-Пирролидинпурин получают нуклеофильным замещением хлорной группы в 6хлорпурине аминогруппой пирролидина, 6-Пирролидинпурин (0,500 г, 2,64 ммоль) и 3 -диокситимидин (0,901 r, 3,98 ммоль) растворяют в смеси из 5 мл диметилсульфоксида и 5 мл N, N-диметилформамида. B реакционную смесь прибавляют 30 мл

10 MM калийфосфатного буфера, рН 6,8, содержащего 0,04% азидэ калия, и очищенные пуриннуклеоэидфосфорилаэу (20,000 м.ед.) и тимидинфосфорилазу (10,000 м,ед.), асборбируемые в 10 мл 0ЕАЕ-целлюлозной смолы,и затем перемешивают в течение 7 дней при 35 С. Смолу удаляют центрифугированием и надосадочную жидкость наносят на колонку со смолой AGI-X2 (ОН-форма), 2,5 х 10 см, которая соединена с колонкой, заполненной ХА0-2, 2,5 х 20 см, Колонки промывают 500 мл воды и полученный продукт элюируют метанолом. После лиофилизации выходит 0,385 г 6-пирролидинпурин-9-P-0-2, 3 -дидеоксирибофураноI зида, который анализируют в виде 0,05 гидрата (т, пл, 158 — 159 С), Вычислено, %: С 57,93; Н 6,63; N 24,13.

С14Н19Й502 0,05Н20

Найдено, %: С 57,92; Н 6,67; N 24,11

Пример 26. 6-Морфолинопурин-9-P0-2, 3 -дидеоксирибофураноэид !

6-Морфолинопурин получают нуклеофильным замещением хлорного радикала в

6-хлорпурине (Sigma Chemicals, St louis

MO) аминогруппой морфолина.

6-Морфолинопурин (0,501 г, 2,44 ммоль)

3 -деокситимидин (0,842 г, 3,72 ммоль) подвергают взаимодействию и хроматографируют на колонке с AGI-X2 (OH-форма) и

XAD-2 по методике, описанной в. примере

18. После лиофилиэации выходит 0,292 г 6морфолинопурин-9-P 0-2, 3 -дидеоксири-! бофуранозида, который анализируют в виде

0,2 гидрата (т.пл, 97 С)

Вычислено, %: 54,43; Н 6,33; N 22,67.

С14Н19й50з 0,20 Н20

Найдено, %: С 54,48; Н 6,28; N 22,52.

Пример 27, 6-у, у-Диметилаллиламинопурин-9-P-D-2, 3 -дидеоксирибофурано-! зид. б-у, у-Диметилаллиламинопурин (0,500 г. 2,46 ммоль Sigma Chemicals, St Louis МО)

3-диокситимидин (0,752 г, 3,32 MMORb) подвергают взаимодействию и хроматографируют нэ колонке со смолой AGI-X2 (ОН-форма) по методике, описанной в примере 18. Растворитель удаляют в вакууме из фракций, содержащих продукт, а остаток разделяют флэш-хроматографией на колонке с силикагелем. 3 х 50 см. используя смесь хлороформ: метанол (95; 5, по обьемИ

Фракции, содержащие продукт, ззгем наносят на колонку с XAD-2, 2,5 х 20 см, и злюируют из метанола, Полученную смолу

5 помещают во флакон с ацетоном и после лиофилизации получают 0.455 г 6-у. у-диметилаллиламинопурин-9-Р-О-2, 3 -дидеоксиI рибофураноэида, который анализируют в виде 0,45 воды и 0,20 ацетона.

10 Вычислено, %: С 57,99; Н 7,21; N 21,68.

С15Н21!ч502 0,45Н20 0,2СзН50

Найдено, %: С 57,77; Н 6,91; N 21,41.

Пример 28. 6-Фурфуриламинопурин9-/3-0-2, 3 -дидеоксирибофуранозид. !

15 6-Фурфуриламинопурин (0,50%, 2,33 ммоль) (Sigma Chemicals, St Louis MO) и

3-деокситимидин (0,754 г,0 3,33 ммоль), подвергают взаимодействию и хроматографируют нэ колонке с AGl-X2 (OH-форма) и

20 колонке с XAD-2 по методике, описанной в примере 18. Растворитель удаляют в вакууме из фракций, содержащих продукт, и остаток разделяют флэш-хроматографией в колонке с силикагелем, 5 х 50 см, используя

25 смесь хлороформ: метанол (9: 1, по объему).

После лиофилизации выходит 0,303 г 6-фурфуроламинопурин-9-/3-0-2, 3 -дидеоксири-! бофуранозида, который анализируют в виде

0,2 гидрата.

30 Вычислено, %: С 56,49; Н 5.50: N 21,96

С15Н17!"ч50з 0.2 Н20

Найдено, %: С 56,50; Н 5,53; N 21,97.

Пример 29. 6-Бензилмеркаптопурин9-/3-D-2, 3 -дидеоксирибофуранозид !

35 6-Бензилмеркаптопурин (0,501 г 2,7

MMonI„Sigma Chemlcals, St Louis MO) и 3деокситимидин (0,704 r, 3,11 ммоль) подвергают взаимодействию по методике, описанной в примере 18, за исключением

40 того, что для растворения пуринового основания используют 10 мл глима. Растворитель удаляют в вакууме из фракций, содержащих продукт, и остаток разделяют флэш-хроматографией на колонке с силика45 гелем, 3 х 50 см, используя смесь хлороформ: метанол (95: 5, по обьему).

Полученный продукт помещают во флакон с этанолом и после лиофилизации получают 0,304 г 6-бензилмеркаптопурин-9ф-D-2, !

50 З-дидеоксирибофуранозида, который ана-! лизируют в виде 0,05 воды и 0,05 этанола (т.nrf; 81 — 83 С)

Вычислено, %;.С 59.43: Н 5,37; N 16,31;

S 9,28.

55 C17H1QN402S . 0,05Н20 0,05С2Н50

Найдено, %: С 59.49; Н 5,38; N 16,32; S

9,30, Пример 30. 6-Анилинопурин-9-у 1-0-2!, 3 -дидеоксирибофуранозид.

1779256 б-Анилинопурин (0,500 г, 2,37 ммоль, Sigma Chemicais, St Louis M0) и 3-деокситимидин (0.752 г 3,32 ммоль) подвергают взаимодействию и хроматографируют на колонке с AGI-X2 (ОН-форма) по методике, 5 описанной в примере 18. Растворитель удаляют в вакууме из фракций, содержащих продукт и остаток разделяют флэш-хроМатографией на колонке с силикагелем 2,5 х 50 см, используя смесь растворителей хло- 10 форм: метанол (95: 5. по объему). После лиофилизации получают 0,470 г 6-анилинопурин-9 Р-0-2, 3 -дидеоксирибофуранози-

I да, который анализируют в виде 0,05 гидрата (т.пл, 170 — 172" С), 15

Вычислено. %: С 61,55; Н 5,52; М 22,43, С16НПК602 0,05H20

Найдено, %; С 61,57; Н 5,55; и 22,43, Пример 31. 2-Амино-б-этоксипурин9-P-D-2, 3 -дидеоксирибофуранозид. 20

1 1

2-Амино-6-этоксипурин (0,5 r, 2.8 ммоль, полученный нуклеофильным замещением хлорной группы в 2-амино-6 хлорпурина, (Aldrich Chemical Со, Milwaukee Wl) алкоксильным анионом в результате взаимодей- 25 ствия гидрида натрия и этанола) и

3 -деокситимидин (0,950, 4,19 ммоль), подвергают взаимодействию и хроматографируют на колонках с AGI-X2 (ОН-форма) и

XAD-2 по методике, описанной в примере 30

18, Растворитель удаляют в вакууме из фракций, содержащих продукт, а остаток разделяют флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, 5 х 20 см, используя смесь хлороформ: метанол (9; 1, по объему). После 35 лиофилизации получают 0,443 г 2 -амино-бэтоксипурин-9-P-D-2, 3 -дидеоксирибофуI ранозида, который анализируют в виде О,З гидрата (т.пл, 150 С, частичное плавление при 65 С). 40

Вычислено, %: С 50,63; Н 6,23; N 24,60.

С 12Н17М50з 0,3 Н20

Найдено, %: С 50,77; Н 6,21; N 24,63.

Пример 32, 2,6,8-Триаминопурин-9P-D-2, 3 -дидеоксирибофуранозид, I

2,6,8-Тиаминопурин (0,500 г, 3,0 ммоль) и 3-доекситимидин (1,02 г, 4,50 ммоль) подвергают взаимодействию и хроматографируют на колонках с AGI-X2 (ОН-форма) и

ХА0-2, как описано в примере 18. После 50 лиофилизации выходит 0,148 r 2,6,8-триаминопурин-9-P-D-2, 3 -дидеоксирибофураноI зида, который анализируют в виде 0,7 метанола (т.пл, 154 С).

Вычислено, %: С 44,76; 1-(6,24; N 34,08. 55

С1оН16М у02 0,7СН40

Найдено, %: С 44,51; Н 5,95; N 33,78.

П р и м е %1 33. 2-Амино-6-бенэиламинопурин-9-Р-0-2, 3 -дидеоксирибофуранозид.

2-Амино-6-бензиламинопурин (0,2 г, 0 8 ммоль), полученный нуклеофильным замещением хлорного радикала в 2-амино-6 хлорпурине (Aldrich Chemical Со, Milwaukee

Wl бензиламином) и 3 -деокситимидин (0,282 г, 1,2 ммоль) подвергают взаимодействию и хроматографируют на колонках с

AGl-X2 (ОЙ-форма) и XAD-2 — по методике, описанной в примере 18, за исключением того, что используют меньшее количество пуриннукулеозидфосфорилазы (10,000 м,ед.) и тимидинфосфорилазы (5,00 м.ед.), После лиофилизации получают 0,182 r 2амино-6-бензиламинопурин-9-j3-D-2 . 3 -диI деоксирибофуранозида, который анализируют в виде 0,60 метанола (т,пл. 92 — 94" С), Вычислено, %:58,78; Н 6,28; N 23,37, С17Н20М602 0,60СН40

Найдено, %: С 58,60; Н 6,06; N 23,48.

Пример 34, 2-Амино-6-циклопропиламинопурин-9-/3-D-2, 3 -дидеоксирибофураI нозид.

2-Амина-6-циклопропиламинопурин (0,495 г, 2,1 ммоль, полученный нуклеофильным замещением хлорного радикала у 2амина-6-хлорпурина (Aldrich Chemical Сь, Milwaukee Wl) циклопропиламином) и 3 -деокситимидин (0,73 r 3,2 ммоль) подвергают взаимодействию и хроматографируют на колонках с AGI-X2 (ОН-форма) и XAD-2 — по методике, описанной в примере 18. После лиофилизации.получают 0,419 r 2-амина-бциклопропиламинопурин-9-/3-D-2, 3 -дидеI оксирибофуранозида, который анализируют в виде 0,3 гидрата (т.пл. 82 — 84 С).

Вычислено, %: С 52,80; Н 6,34; N.28.42.

С13Н18И602 О,ЗН20

Найдено, %; С 52,83; Н 6,35; N 28,44.

Пример 35. 2-Амино-6-метиламинопурин-9-,0-D-2, 3 -дидеоксирибофуранозид.

2-Амино-6-метиламинопурин (0,5 г 3,0 ммоль, полученный нуклеофильным замещением хлорного радикала у 2-амино-6хлорпурина (Aidrich Chemical Со, Milwaukee

WI) метиламином) и 3 -деокситимидин (0,893

I г, 3,9 ммоль) суспендируют в 100 мл 10 MM калийфосфатного буфера, рН 6,8, содержащего 0.04% азид калия. В реакционную смесь прибавляют очищенные пуриннуклеозидфосфорилазу (2,880 м.е, д) и тимидинфосфорилазу (1.200 м.ед.) и реакцию . проводят при перемешивании при 33 С в течение 72 часов. Реакционную смесь наносят на колонку с AGI-Õ2 (ОН-форма) 2,5 х 10 см и полученный продукт вымывают 90% водным раствором метанола. Растворитель удаляют в ваккуме и остаток разделяют флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, 2,5 х 30 см, используя хлороформ:

1779256

5

15

:метанол (97: 3 по объему). После лиофилиэации получают 0,3 r 2-амино-6-метиламинопурин-9-P-D-2, 3 -дидеоксирибофурано-! зида, который анализируют в виде гидрата (т.пл. 95 С, частичное плавление при 75 С).

Вычислено. ; С 48,66; Н 6,24; N 30,95.

С11Н16Н602 0,4Н20 . Найдено, : С 48,57; Н 6,27; N 30,77.

Пример 36. 2-Амино-б-н-пропиксипурин-9-P-D-2, 3 -дидеоксирибофуранозид. ! I

2-Амино-6-нупропоксипурин (0,21 г, 1,11 ммоль, полученный нуклеофильным замещением хлорного радикала у 2-амина-6хлорпурина (Aldrich Chemical Со, Milwaukee

Wl) алкоксильным анионом в результате взаимодействия гидрида натрия и н-пропанола) и 3 -деокситимидин (0,293 г, 1,3 ммоль)

I суспендируют в 100 мл 10 мМ калийфосфатного буфера, рН 7, содержащего 0,04 азида калия. К реакционной смеси прибавляют очищенные пуриннуклеозидфосфорилаэу (2,880 м.ед.) и тимидинфосфорилазу (1200 м.ед.) и затем перемешивают при 33 С в течение 48 ч. Реакционную смесь наносят на колонку с AGI-X2 (ОН-форма) 2,5 х 5 см, и элюируют 90 водным раствором метанола. Растворитель удаляют в вакууме и остаток разделяют флэш-хроматографией на колонке с силикагелем 2,5 хЗО см,,исполь- зуя смесь хлороформ:метанол (9: i, по объему). После лиофилиэации получают 0,132 г

2-амина-б-н-пропоксипурин-9-P-D-2, 3 -диI деоксирибофуранозида, который анализируют в виде 0,2 гидрата (т.пл. 70 С).

Вычислено, %; С 52,59; Н 6,59; N 23,59.

С13Н19Й503 0,2Н20

Найдено, : С 52,52; Н 6,62; N 24,49.

Пример 37. б-Бензиламинопурин-9/ -0-2, 3 -дидеоксирибофуранозид. !

6-Бензиламинопурин (1 г, 4,44 ммоль, Sigma Chemicals, St Louis МО) и 3-деоксиI тимидин (1,0 г, 4,4 ммоль) суспендируют в 50 мл 15 MM калийфосфатного буфера, рН 7,2.

В реакционную смесь прибавляют очищенные пуриннуклеозидфосфорилазу (2,000 м.ед.) и тимидинфосфорилазу (7, 900 м,ед) и перемешивают при 25ОС. Через 1 прибавляют 6 мл диглима. и перемешивают. при 37 С в течение 65 дней. Полученный фильтрат доводят до рН 10,5 гидроксидом аммония, затем наносят на колонку с AGI-Х2 (формаформиата), 2 х 6 см. Полученный продукт элюируют 30 -м водным раствором пропанола. Затем продукт хроматографируют на колонке P-2, 2,5 х 90 см, вымывают 30 водным раствором пропанола и после лиофилизации получают 0,063 г 6-бенэиламинопурин-9ф0-2, 3 -дидеоксирибофуранозида, который анализируют в виде 0,5 гидрата (т.пл. 65 С).

Вычислено, о : С 61,06; Н 6.03; N 20,94.

С17Н19И502 0.5Н20

Найдено, 7ь: С 61,29; Н 6,21; N 20,69;

Пример 38, б-Изопропоксипурин-9-/30-2, 3 -дидеоксирибофуранозид. ! I

6-Изопропоксипурин (0,5 г 2,8 ммоль, Sigma Chemicais, St Louis МО) и 3 -деокси-! тимидин (0,95 г, 4,2 ммоль) подвергают взаимодействию и хроматографируют на колонках с AGI-X2 (OH-форма) и XAD-2 по методике, описанной в примере 18, Растворитель удаляют в вакууме из фракций, содержащих продукт, и остаток растворяют в

30 водном растворе пропанола. Хроматографируют на колонке с G - 10,5 х 90, элюируют 30 водным раствором пропанола с выходом смолы, которую переносят для лиофилизации во флакон с ацетоном. После лиофилизации получают 0,313 г 6-изопропоксипурин-9-/3-0-2, 3 -дидеоксирибофура-! нозида, который анализируют в виде 0,2 воды и 0,2 ацетона (т.пл. 75 С), Вычислено, : С 55,65; Н 6 73; N 19,09.

С13Н16М403 0,2СзН60 0,2Н20

Найдено, : С 55 65 Н 6,59; N 19,12.

Пример 39. 6-н-Пропиламинопурин9-P-D-2,. 3 -дидеоксирибофуранозид. ! l

6-н-Пропиламинопурин (0,500 г, 2,81 ммоль, Sigma Chemicals, St Louis МО) и 3деокситимидин (0,957 r, 4,26 ммоль) подвергают взаимодействию и хроматографируют на колонках с AGI-X2 (OH-форма) и XO-2 по методике, описанной в примере 18 за исключением того, что 5 мл диметилсульфоксида заменяют дополнительной порцией 5 мл

N, N-диметилформамида, Растворитель удаляют в вакууме из фракций, содержащих продукт, и остаток разделяют флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, 3 х 50 см, используя смесь хлороформ: этанол (9:

:1 по обьему), После лиофилизации получают

0,499 б-н-пропиламинопурин-9-/3-0-2 . 3 -диI I деоксирибофуранозида, который анализируют в виде 0,7 гидрата.

Вычислено, : С 53,85; Н 7,09; N 24,15.

С13Н19Н502 0,7Н20

Найдено, : С 53,93; Н 7,08; N 24,18.

П р и м е !3 40. 6-Циклогексиламинопурин-9-P-D-2, 3 -дидеоксирибофуранозид. !

6-Циклогексиламинопурин получают нуклеофильным замещением хлорной группы 6-хлорпурина циклогексиламином. б-Циклогексиламинопурин (1,0 г, 5 ммоль) и 3-деокситимидин (607 г, 9,1 ! ммоль) растворяют в 25 мл 2-Måòоксиэтиленового простого эфира и 500 мл 10 мМ калийфосфатного буфера, рН 7,2. Прибавляют очищенные пуриннуклеозидфосфорилазу (5.000 м.ед,) и тимидинфосфорилазу

1779256 (5,000 м.ед.) и тимидинфосфорилазу (3850 м.ед.) и реакционную смесь перемешивают при 37 С в течение 7 дней, Затем реакционную смесь наносят на колонку со смолой

XAD-2 и тщательно промывают водой. Про- 5 дукт элюируют 90% водным раствором метанола. Фракции, поглощающие УФ, сгущают и наносят на колонку со смолой

AGl-Õ2 (ОН-форма) 2 х 12 см и элюируют

30% водным раствором метанола. Продукт 10 тщательно дополнительно хроматографируют на колонках с Р-2, 2,5 х 90 см, и с С-10, . 2,5 х 90 см и вымывают продукт из каждой колонки 30% водным раствором пропанола.

После лиофилизации получают 0,093 r б- 15 циклогексиламинопурин-9-/7-0-2, 3 -дидеI I оксирибофуранозида (т,пл, 70 — 92 С), Вычислено, %: С 60,55; Н 7,30; N 22,07.

С16Н23 М502

Найдено, %: С 60,37; Н 7,39; N 21,94. 20

Пример 41, 6-Метиламинопурин-9фD-2 . 3 -аидеоксирибофуранозид. !

6-Метиламинопурин (4, 31 ммоль, 1 r, «полученный от Sigma Chemical Со, St I ouis

MO) и 3-деокситимидин (4,40 ммоль, I r 25

I суспендируют в 50 мл 10 мМ калийфосфатного буфера, рН 7, содержащего 0,04% азида калия, В реакционную смесь прибавляют очищенные тимидинфосфорилазу (2,000 м.ед, ) и пуриннуклеозидфосфо- 30 рилазу (2,4000 м,ед.) и полученную суспензию перемешивают при 35 С, Через три дня реакционную смесь выдерживают при -20 С. После оттаивания смесь фильтруют и фильтрат наносят на колонку 2,5 х 10 35 см, заполненную дауэкс-1-гидроксидом, Продукт элюируют из колонки 90% раствором метанола в воде (по обьему), Фракции, содержащие продукт, хроматографируют дважды на колонке 5 х 90 см со смолой Bio 40

Rad P-2, используя 30% раствор н-пропанола в воде (по объему), фракции, содержащие продукт, сгущают и после лиофилизации получают 0,391 r 6-метиламинопурин-9-P-02, 3 -дидеоксирибофуранозида, который 45

I анализируют в воде 0,1 гидрата, Вычислено, %: С 52,62; Н 6,10; N 27,89.

С И Н15М502 0,1 Н20

Найдено, %: С 62,75; Н 6,16; N 28,01.

Данные ЯМР— анализа: 34/с, 1Нв/, 50

8,12/с, 1Н, H2/, 7,72/шир. 1Н, NH/, 6,23 / дд, 1Н, Н1/, 5,06/т., 1Н. 5 ОН/, 4,10/м, 1Н, Н4/, 3,58/-3,69,/м,, 1Н, 5 СН2/, 3,46

3.55/м, К1, 5 Сйг/, 2,95/шир. ЗН, СНз/, 2,40/м, 2Н, 2 СН2/ и 2,07/м, 2Н, 3 СН2/ 55

Активирусная активность.

6-Циклопропиламинопурин-9ф-0-2, 3-I I дидеоксирибофуранозид и 6-метиламинопурин-9ф-Р-2, 3 -дидеоксирибофуранозид

I I испытывали на активность против ВИЧ, в результате чего установлена активность против ВИЧ при концентрации 1 мкмоль.

Пример 42. 6-/Циклопропилметиламино/-9-((2R, 5S-тетрагидро-5-) (пивалоилокси/метил)-2-фурил)9Н-пурин.

Соединение по примеру б,б-/циклопропилметиламино/-9-(2R, 5S)-тетрагидро-5(оксиметил)-2-фурил)-9Н-пурин (0,322 г, 1,1 ммоля) растворяют в 50 мл ацетонитрила, добавляют 4-метиламинопуридин (10,5 мг, 0,1 ммоля) и триэтиламин (620 мкл, 4,4 ммоля) и колбу затем подвергают резкому охлаждению в ванне со льдом. Триметилуксусный ангидрид (450 мкл, 2,2 ммоля) растворяют в 10 мл ацетонитрила и добавляют каплями в колбу в течение 15 мин, Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 24 ч, Дополнительные аликвоты триэтиламина (620 мкл, 4,4 ммоля) и пивалоилхлорида (250 мкл, 2,0 ммоля)добавляют за 24 ч, 48 ч, 72 ч и 98 ч, После

120 ч перемешивания при комнатной температуре добавляют дополнительно пивалоилхлорид (500 мкл, 4 ммоля) и триэтиламин (1,24 мкл, 8,8 ммоля) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником 16 ч.

Реакционную смесь резко охлаждают метанолом, а растворители удаляют в вакууме, Остаток суспендируют в 25 мл этилацетата и удаляют соли фильтрованием, Растворитель отгоняют в вакууме и остающийся материал хроматографируют на "Хроматроне" с 2 мл пластинкой из силикагепя, с применением смеси гексана с ацетоном (7, 3); фракцию, содержащую целевой продукт, дополнительно очищают элюированием из колонки с силикагелем (2,5 х 40 см); используя смесь дихлорметана с метанолом (98: 2).

Лиофилизация позволила получить 0,218 r

6-/циклоп ропилметиламин/-9 ((2R, 53)-тетра гидро-5-(/пи вал о ил о кс и/метил /-2-фурил)

-9Н-пурина, в виде масла (52%-ный выход), Вычислено, %; С 60,38; Н 7.33: N 18,35.

С19Н27Й503 0,25Н20

Найдено, %: С 60,49; Н 7,33; N 18,38, Данные ЯМР, Н ЯМР/200 МГц, диметилсульфоксид д 8,26 /явный сиглент, 2Н, Н2 и HII/, б;25 / мультиплет, 1Н. 1Н1 /, 4,25/ широкий 1Н, Н4, 4,16/ мультиплет 2Н, Н5 и H5 /, 3,36/ синглет, ЗН, N-СНз/, 3,21/ широкий,...,1Н, N-СЦСН2СН2/; 2,48 / широкий, 2Н, Нз и Нз" /; 2,11/ мультиплет. 2Н, Нг и Нг" /, 1,08 / синглет, 9Н, с/ СНз/з/, 0,84 и 0,70/ 2 мультиплет. 2Н каждый, NC Н/С Н2//С Н2/.

Пример 43. 9(/2В. 5$/-5-/Ацетоксиметил/-тетрагидро-2-фурип)-6-циклопропилметиламино -9Н-пурин

1779256

10

20

6-/ Ци клоп ро и ил метил э мино/-9 Н-((2 R, 5Я-тетрагидро-5-/оксиметил/ -2-фурил)9Н-пурин (0,290 г, 1 ммоль/, 4-диметиламинопиридин (102 мг, 01 ммоля) и триэтиламин (620 мкл, 4,4 ммоля) растворяют в 50 мл ацетонитрила. Колбу подвергают резкому охлаждению в ванне со льдом и добавляют эцетилхлорид(1500 мкл, 2,1 ммоля). Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают 4 ч.

Добавляют дополнительные аликвоты триэтиламина (620 мкл, 4,4 ммоля) и ацетилхлорида (150 мкл, 2,1 ммоля) и реакционную смесь перемешивают всю ночь, Реакционную смесь охлаждают метанолом и рэстворители выпаривают в ваккуме. Остаток суспендируют в 25 мл этилацетата и соли удаляют фильтрованием, Растворитель выпаривают в вакууме и остающийся материал хроматографируют на хроматроне (4 мм пластинка из силикэгеля) с применением смеси гексана с ацетоном (7: 3), Лиофилизация дает 0,174 r 9-((2R, 5S)-5-(ацетоксиметил-тетра гидро)-2-фурил)-6-/циклоп ропилметиламино/ -9Н-пурина в виде масла (выход 51%), Вычислено, 7: С 56,31; Н 6,53; N 20,52, С16Н21М503 0,55Н20

Найдено, 7;; С 56,26; Н 6,50; N 20,50.

Данные ЯМР, Н ЯМР /200 МГц, диметилсульфоксид-d6) д 8,31 и 8,29 / 2 синглет, 2Н, Н и Наl, 6,29/мультиплет, 1Н, H1 /

4,32/широкий, 1Н, Н4 /, 4,16 /мультиплет, 2Н, Hs и Нь" /, 3/6 3,38 / синглет, ЗН, NСНз/, 3,25/ широкий/ 2Н, N-Сг(CHz CHz/, 2,5 / широкий, 2Н, Нз и Нз"/, 2,14 /мультиплет, 2Н, Н2 и Н2" /, 2,98 / синглет, ЗН, СНзСОО/, 0,88 и 0,73/2 мул ьтиплет, 2Н каждый, N-СН СЦ2 СН2!

Пример 44. 6-/Циклопропилметиламино/-9-((2R, 5Я)-5-/(гексаноилокси)-метил/-тетрагидро-2-фурил)-9-пурин.

6-/Ци клоп ропилметиламино/-9-(/2R, 55/тетра гидро-5-/окси метил /-2-фурил)-9 Нпурин (0,503 г, 1,7 ммоля) триэтиламин (2.0 мл, 14 ммолей) и 4 метиламинопиридин (10 мг, 0,1 ммоля) растворяют в 50 мл ацетонитрила. Добавляют гексаноилхлорид (980 мкл, 7,0 ммолей) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Реакционную смесь охлаждают метанолом и растворители выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 25 мл этилацетата и нерастворившиеся соли удаляют фильтрованием. Остаток после выпаривания этилацетата растворяют в метаноле и пропускают через колонку (4.8 х 13 см) с силикагелем.

Фракции, содержащие целевой продукт, соединяют, концентрируют и хроматографируют на хроматроне (4 мм пластинка из си. ликагеля} с применением смеси гексанэ с ацетоном (8: 2). Продукт дополнительно очищают на хромэтроне (2 мм пластинка из силикагеля} с применением смеси хлороформа с ацетоном (99: 1). Лиофилизация дает 0,268 г 6-/циклопрапилметилэмино-9((2R, 5S)5-/(гексаноилокси)-метил/- тетрэгидро-2-фурил)-9Н-пурина в виде масла (40 4-н ый выход), Вычислено, %: 61,71; Н 7,56; N 17,99.

С2оН291чвОз 10HzO

Найдено, (: С 61,81; Н 7,58; N 17,92.

Данные ЯМР Н ЯМР /300 ГМц, диметилсульфоксид-dg/ д 8,30 и 8,28/ 2 синглет, 2Н, Hz и Нв/; 6,28 / мультиплет, 1Н, Дж. 6,3

Гц, Дж = 4,2 Гц, H1/; 4,30;/ широкий 1Н. Н/

4,23 / мультиплет, 2Н, Н5 и Н;," !, 3,38 / синглет, ЗН, N-CH3/; 3,24 / мультиплет 1Н, N-CH CHz CHz/; 2,51 / широкий 2Н, Нз и Нз" i

2,22 / мультиплет, Hz и Hz"/, 2,14 / мультиплет 2Н, OOC0HzCHz/CHz/ СНз/, 1,45 /видымый пентет, 2Н, Дж = 7,3 Гц, ООССН2СН2/СН2/2СНз!, 1,20 / мультиплет, 4Н, ООССН2/СН2/СН2/2СНз, 0,88 и

0,73 /2 мультиплет, 2Н каждый, N-CH

СН2СН2/и 0,82/триплет, ЗН, Дж = 6,8 Гц, ООССН2СН2/2СНЗ/.

Пример 45, 6/Циклопропилметиламино/-9-(2R; 5S)-5-/нонаноилокси/.

6-/Циклопропилметилэмино/-9-((2R, 5Я-5/оксиметил/-2фурил)-9Н пурин (0,998 г, 1,7 ммоля), 4-диметиламинопиридин (10 мг, 0,1 ммоля) и триэтилэмин (2,0 мл, 14 ммолей) растворяют в 50 мл эцетонитрила.

Добавляют нонаноилхлорид (2,26 мл, 7,0 миллимолей) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Реакционную смесь охлаждают метанолом и растворители выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 25 мл этилацетата и нерэстворившиеся соли удаляют фильтрованием. После выпаривания этилэцетата остаток растворяют в метаноле и пропускают через колонку (4,8 х 13 см) с силйкагелем, Фракции, содержащие целевой продукт, соединяют, концентрируют и хроматографируют на хроматроне (4 мм пластинка из силикагеля) с применением смеси гексана с ацетоном (80; 20). 2 отдельных последовательных пропуска на хромэгроне (4 мм пластинка из силикагеля) с применением смеси хлороформа с ацетоном (80: 20). Две отдельные последовательные очистки нэ "Хрол1этроне". с использованием смеси хлороформа и ацетона (95: 5) и смеси гексэна с ацетоном (85: 15) с последующей лиофилизэцией дали

0,236 г 6-/циклопропил.летиламино/-9{(2R.

5S)- l(5-нона ноилокси)-меч «n /-тетра г идро31

1779256

5

30

55

2-фурил)-9Н-пурина в виде масла (выход

32%)

Вычислено, : С 63,91; Н 8,23; N 16,20, Cz3H35N503 0,15Н20

Найдено, %: С 63,73; Н 8,05; N 16,05, Данные ЯМР: Н ЯМР /300 МГц, диметилсульфоксид ds/ д 8,29 и 8,28/2 синглет, 2Н, Н2 и Нв/ 6,28/ двойной дуплет 1Н, Д>к, 4,5 Гц, Д>к = 5,9 Гц, Н1/, 4,21 /широкий, 1Н, Н4/ = 4,17 /m, 2Н, Н5 и H5"/, 3,38! 5, ЗН, N-СН3/, 3,24/b,1H, N-СНСН2СН2/1 2,51 широкий/ 6,2 Н, Нз и Нз" /; 2,24/ мультиплет, 2Н, Hz и Hz" /, 2,16 / мультиплет, 2Н, ООССН2СН2/ CHz/5 СН3/, 1,45/ широкий

2Н. СООСН2-/СН2/-5 СН//; 1,22 /широкий, 10Н, ООССН2СН2/CHz/5ÑH3/ 0,88 и 0,72 /2 мул ьтиплет 2 Н, каждый, К-CH CHzCHz/, 0,83 триплет, ЗН Д>к = 6,7 Гц, ОО ССЦ2СН2/СН2/5СН3/.

Пример 46. 6-/Циклопропилметиламино/-9-(2Я, 5S)-5/-гектаноилокси/-метилтетрагидро-2-фурил)-ОН-пурин.

6-/Циклоп ропилметиламино/-9-((2К, 58)тетрагидро-5-1 оксиметил/-2-фурил)-9Нпурин (0,310 г, 1,1 ммолей), 4-диметиламинопиридин (10 мг, 0,1 ммоля) и триэтиламин (1,0 мл, 7 ммолей) растворяют в 50 мл ацетонитрила. Добавляют гептаноилхлорид (800 мкг, 5,0 ммолей) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 6 ч.

Реакционную смесь охлаждают метанолом и растворители выпаривают в вакууме. Остаток растворяют и пропускают через колонку,(4.8 х 13 см) с силикагелем. Фракции, содержащие продукт, соединяют, концентрируют и помещают на препаративные пластинки (20 х 20 х 0,2 см) и силикагеля.

Пластинки проявляют смесью хлороформа ° с ацетоном (80: 20). Продукт соскабливают с препаративной пластинки (Rf = 0,5) и элюируют из силикагеля этанолом. После выпаривания растворителя продукт дополнителыЬ очищают на хроматроне (2 мм пластинка из силикагеля) смесью гексана с ацетоном(80: 20). Л иофилизация позволяет получить 0,227 г 6-/циклопропилметиламино/-9-((2R, 5S)-5-(гектаноилокси)метилl- i тетрагидро-2-фурил)-9Н-пурина в виде масла (выход 51 ), Вычислено, : С 62,54; Н 7,80; N 17,36.

С21Н31М503 0,10Н20

Найдено, : С 62,56; Н 7,79; N 17,28.

Данные ЯМР: Н ЯМР /200 МГц, диметилсульфоксид-б5/ д 8,27 и 8,26/ 2 синглет, 2 Н, Н2 и H8/, 6,26/ мул ьтиплет, 1Н, H1/; 4,26

/ широкий 1Н, Н4/, 4,15 / мультиплет, 2Н, Н5 и Н5" 3,36/ синглет, ЗН, N-/СНз/, 3,24

/широкий, 1Н, N-CH, СН2, СН2/; 2,48/ широкий, 2Н, Нз и Нз" /, 2,17/мультиплет -4Н, Hz и Hz" OOCCHz/CHz/4 СН3/; 1,42 / широкий, 2Н, ООССН2СН2/СН2/2СН3/; 1,19/ широкий 6Н, ООСС/СН2/2-/CHz/3, С Н3/, 0,85 и 0,71 /2 мультиплет, 2 Н каждый, N-CH

CHzCHz/; и 0,80 / триплет ЗН, J - 6,9 Гц, ООС / СН2/5СЦЗ/

Пример 47, 6-/Циклопропилметиламино/-9-((2R, 5S)-5-/(метоксиацетокси)-метил/-тетрагидро-2-фурил)-9 Н-пурин, 6-/Ци клоп ро пил метил а ми но/-9-((2 R, 5Ятетрагидро-5-/оксиметил-2-фурил)-9Нфурил (0,319 r, 1,1 ммоля), 4-диметиламинопиридин (10 г, 0,1 ммоля) и триэтиламин (1,0 мл, 7 ммолей) растворяют в 50 мл ацетонитрила. Добавляют метоксиацетилхлорид(460 мкм, 5,0 ммолей) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 6 ч. Реакционную смесь охлаждают метанолом и растворители выпаривают в вакууме.

Остаток растворяют в ацетоне и пропускают через колонку (4,8 х 13 см) с силикагелем.

Эл1оент, поглощающий ультрафиолетовое излучение, концентрируют и разделяют на хроматроне (4 мм пластинка из силикагеля) с применением смеси хлороформа с ацетоном (95; 5). Растворители удаляют в вакууме, а остаток дополнительно очищают на препаративной пластинке из силикагеля (20 х 20 х 0,2 см). Для проявления используют смесь хлороформа cацетоном (70: :30).

Продукт соскабливают с препаративной пластинки и элюируют из силикагеля этанолом. Лиофилизация дает 0,217 r 6-/циклопропиламинометиламино/9-((2R, 5Я-/(метоксиацетокси)-метил/-тетрагидро-2-фурил)-

9Н-пурина в виде масла (53 -ный выход).

Вычислено, : С 55,26; Н 6,52; N 18,95.

С17Н23М504 0,45Н20

Найдено, %; С 55,17; Н 6,38; N 18,34, Данные ЯМР: "Н ЯМР /200 МГц, диметилсульфоксид б5 / д 8,30 и 8,26 / 2 синглет, 2Н, Hz и Hs/ 6,27/ явный триплет, 1Н, H1 /, 4,31 /широкий 1Н, Н4 /, 4,21/ широкий 2Н, Н5 и Н5" /, 3,99/ явный дублет, 2Н, 00CCHzOCH3/, 3,37/ синглет ЗН, N-СН3/

3,25 / синглет, ЗН, ООССН2ОСНз/, 3,19 / широкий 1Н, N-CQCHzCHz/, 2,46 / широкий, 2Н, Нз и Нз" /, 2,12 /мультиплет, 2Н, Hz и Н /: 0,87 и 0,73/ 2 мультиплет, 2Н каждый, К-СН ÑÍz-СН/2.

Пример 48, 6-/Циклопропиламино/9-// 2R 5S /-5-// изобутироилокси/метил/тетрагидро-2-фурил/9-Н-пурин.

6-/Циклопропилметиламино/-9-//(2R, 5С )тетрагидро-5-/оксиме1ил/-2-фу рил/-9Д

-пурин (0,321 г, 1,1 ммоля), 4-диметиламинопиридин (10 мг, 0,1 ммоля) и триэтиламин (1,0 мл. 7 ммолей) растворяют в 50 мл ацетонитрила, Добавляют ангидрид изомасляной

1779256

5

30

40

55 кислоты (830 мкг, 5,0 ммолей) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 6 ч. Реакционную смесь охлаждают метанолом и растворители выпаривают в вакууме, Остаток растворяют в ацетоне и пропускают через колонку (4,8 х 13 см) с силикагелем Фракции, содержащие продукт, соединяют, концентрируют и помещают на препаративные пластинки из силикагеля (20 х 20 х 0,2 см). Пластинки проявляют в смеси хлороформа с ацетоном (80: 20). Продукт соскабливают с препаративной пластинки (Rf = 0,5) и элюируют из силикагеля этанолом. После выпаривания растворителя продукт дополнительно очищают на хроматроне (пластинка из силикагеля 2 мм) с применением смеси гексана с ацетоном (80: 20), Лиофилизация дает 0,277

r 6-/циклопропилметиламино/-9-//2R, 5S/5-//изобутироилокси/-метил/-тетрагидро2-фурил/-9Н-пурина в виде масла (выход

69%).

Вычислено, %: С 59,26; Н 7,07; N 19,20, С18Н25М503 0,30Н20

Найдено, %: С 59,30; Н 6,92; N 19,05. . Данные ЯМР: Н ЯМР /200 МГц дейтерированный хлоформ/ д 8,39 и 7,99/ 2 синглета, 2Н, Н2 и H8/ 6,31 /мультиплет, 1Н, H1

/; 4,38/ широкий 1Н, Н4 / 4,30 / мул ьтиплет

2Н, Н5 и Н5" /, 3,46 / синглет, ЗН, К-СНз/, 3,22 / широкий 1Н, NCH, СН2СН2/, 2,56 / широкий, ЗН. Нз, Нз" и ООСН// СНз/2/

2,11/ мультиплет, 2Н, H2 и H2" /, 1,16/ дуплет, 6Н, Дж = 7,0 Гц OOCH/ СНз/2/; 0,98 и

0,76/ 2 мультиплета, 2Н каждый, N-СН СН2

СН2/.

Пример 49. 6-/Циклопропилметилами. но/-9-/ 2Я, 53 /- 5-/пентаноилоксиметил/тетрагидро-2-фурил-9Н-пурин.

6-/Циклопропилметиламино/-/(2R, БЯ)тетрагидро-5-(оксиметил)-2-фурил/- 9Н-пурин (0,624 г, 2,1 молля), 4-диметиламинопиридин (2,7.мг, 0,2 ммоля и триэтиламин (2,0 мл, 14 ммолей) растворяют в 100 мл ацетонитрила, Добавляют хлоранидрид валерьяновой кислоты (1,08 мл, 8,9 ммолей) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 6 ч, Реакционную смесь быстро охлаждают метанолом и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в ацетоне и пропускают через колонку (4,8 х 13 см) с силикагелем, После выпаривания растворителя продукт дополнительно очищают на хроматроне (4 мм пластинка иэ силикагеля) с применением смеси гексана и ацетона (85: 15), Фракции, содержащие целевой продукт, соединяют, концентрируют и помещают на препаративные пластинки (120 х 20 х 6,2 см) из силикагеля.

Пластинки проявляют в смеси хлороформа и ацетона (80: 20). Продукт соскабливают с препаративной пластинки и элюируют из силикагеля этанолом. Затем продукт очищают с помощью испарительной хроматографии в колонке (2,5 х 40 см) с силикагелем с применением смеси хлороформа с ацетоном (95: 5). Лиофилизация приводит к получению 0,463 r 6-/циклопропилметиламино/-9-t(2R, 5Я-5-/пентаноилоксиметил/-тетрагидро-2-фурил1-9Н-пурина в виде масла (выход 58%).

Вычислено, %: С 60,38: Н 7,33; N 18,53

С19Н27Й503 0,25Н20

Найдено, %: С 60,66; Н 7.36; N 18,14.

ЯМР данные, Н ЯМР /300 МГц, диметилсульфоксид d8 /д 8,30 и 8,28/ 2 синглета, 2Н, Н2 и Н8// дуплет, дуплет, 1Н, Дж = 4,1

Гц, Дж = 6,3 Гц, Н1, 4,29 / широкий 1Н, Н4 /, 4,18 / мультиплет, 2Н, Н5 и Н5 "/, 3,38 /синглет, ЗН, N-СНз/; 3,25 /широкий, 1Н, N-CH, СН2, СН2/, 2,51 / ширОкий, 2Н, НЗ, и НЗ" /, 2,22 / мультиплет, 2Н, ООССН2СН2СН2СНз/, 2,13 / мультиплет, 2Н, Н2 и Н2" /, 1,44 / мультиплет, 2Н, COÎCH2 СН2СН2СНз/. 1,23

/ мультиплет, 2Н, ООССН2 СН2СН2СНз 0,89 и 0,74 / 2 мультиплета, 2Н каждый, N-CH

СН2СН2/, и 0,82 /триплет, ЗН, Дж = 7,2 Гц.

О0ССН2 СН2СН2СНз/

Пример 50. б-/Циклопропилметиламино/-9-/(2R, 5S)-5-/пропаноилокси/-метил-1/тетрагидро-2-фурил-9Н-пурин.

5-/Цикл опропилметилами но/-9-/(2R.

5Я-тетра гидро-5(о кси метил)-2-фу рил /-9 Нпурин (0,369 г, 1,3 ммоля) -4-диметиламинопиридин (10 мг, 0,1 ммоля) и тризтиламин (2,0 мл, 14 ммолей) растворяют в 50 мл ацетонитрила. Добавляют пропионилхлорид (450 мкл, 5,2 ммоля} и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре

2 ч. Реакционную смесь быстро охлаждают метанолом и растворитель выпаривают в вакууме.

К остатку добавляют этилацетат и нерастворившиеся соли удаляют фильтрîBàHием. Затем фильтрат помещают в колонку (4,6 х 13 с мм) с силикагелем и элюируют метанолом, После выпаривания растворителя продукт элюируют на пластинке "Хроматрона" (4 мм силикагель) с применением смеси гексана с ацетоном (75: 25). Фракции, содержащие целевой продукт, соединяют, концентрируют и дополнительно хроматографируют на хроматроне (2 мм пластинка из силикагеля), используют смесь хлороформа и ацетона(95:5), содержащие продукт фракции помещают на препаративные пластинки иэ силикагеля (20 х 20 х 0,2 см), которые затем проявляют смесью хлороформа с аце1779256

36 тоном (85: 15). Окончательной очистки достигают посредством третьей очистки на хроматроне (2 мм пластинка из силикагеля) с применением смеси гексана и ацетона (80, : 20). Лиофилизация приводит к образованию 0,178 r 6-/циклопропилметиламино/-9(2R. 5Я)-5-/пропаноилокси-метил-1тетрагидро-2-фурил)-9Н-пурина в виде масла (выход 39%), Вычислено, %: С 58,51; Н 6,76; N 20,07, СпНгзй50з 0,20Нг0

Найдено, %: С 58, Н 6,78, N 19,90, Н ЯМР /200 МГц, диметилсульфоксидdg /д 8,28 и 8,26/2 синглета, 2Н, Н2 и Hs/, 6,26

/ мультиплет, 1Н, Н1/ 4,28 / широкий, 1Н, Н4/, 4,14/ мультиплет, 2Н, Н5 и Н5" /,3,36

/синглет, ЗН, N/-СН, 3,21 /широкий, 1Н, N-СНСНгСНг/2,48 / широкий, 2 Н, Нз и Нз" /, 2,26 /квинтет, 2Н, Д>к = 7,7 Гц, ООССНгСНз/, 2,18/гп, 2Н, Нг и Нг" /, 0,96

/t, 3H, J = 7,5 Гц, ООССНгСНз/ и 0,84 и 0,70

/ 2 мультиплета, 2Н каждый, N-CHCH2C Hr/.

Пример 51. б-(Циклопропилметиламино)-9-((2R, 5З-/(n-метилбенэоилокси)метил/тетрагидро-2-фурил)-9Н-пурин, б-(Циклопропилметиламино-9-/(2R, 58)тетра гидро-5-(оксиметил)-2-фурил/-9 +пурин (0,295 г; 1,0 ммоля), 4-диметиламинопиридин (20 мг; 0,2 ммоля) и триэтиламин (2,0 мл; 14 ммолей) растворяют В50 мл ацетонитрила. Добавляют п-метилбензоилхлорид и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 6 ч. Реакционную. смесь быстро охлаждают метанолом и растворители выпаривают в вакууме. Остаток суспендируют в этилацетате и нерастворившиеся соли отфильтровывают, Фильтрат концентрируют и. наносят на препаративные пластинки из силикагеля (20 х 20 х 0,2 см). Пластинки проявляют в смеси хлороформа с ацетоном (95: 5), Продукт соскабливают с препаративной пластинки и элюируют из силикагеля этанолом. Продукт дополнительно очищают путем испарительной хроматографии на колонке (2,5 х 40 см) с силикагелем с применением смеси хлороформа с метанолом (98: 2). Лиофилизация дает 0,330 r 6-/циклопропилметиламино/-9/(2R, 5Я)-5-/(и-метилбензоилокси)-метил/тетрагидро-2-фурил/-9Н-пурина в виде масла (выход 78%).

Вычислено, %: С 63,89, Н 6,45; N 16,48, C22H25N503 0,20НгО О,ЗОСгН60

Найдено, %: С 64,10; Н 6,24; N 16,29, ЯМР данные: Н ЯМР / 200 МГц, диметилсульфоксид-бв/ д 8,28 и 8,25/ 2 синглета, 2Н, Нг и Ha/, 7,75 и 7,25 / 2 мультиплета, 2Н каждый, ООССНвН4, — СНз/, 6,28/ дуплет дуплет, 1Н, Дж = 6,5 Гц, Дж 4,0 Гц, Нг / 4,42

/широкий, ÇH Н4, Н5 и Нь", 3,35/ синглет, ЗН, N ÑÊç/, 3,22 / широкий 1Н, N CH

СНгСНг/, 2,54 /широкий, 2Н, Нз и Нз" /

2,35 / синглет ЗН, СОССНвН4 — СНз/, 2,24

/мультиплет, 2Н, Нг и Нг" /, 0,85 и 0,70 / 2 мультиплета 2Н каждый, N-CH СНгСНг/.

Пример 52, 6-/Циклопропилметиламино/-9-(2R, 5Я-5-/(бензоилокси)метил/тетрагидро-2-фурил/-9Н-пурин.

6-/Ци кл on ро пил метила мино/-9-/(2R, 5$)-тетра гидро-5(оксиметил)-2-фурил/-9Нпурин (0,310 г 1,1 ммоля), 4 диметиламинопиридин (27мг, 0,2 ммоля) и триэтиламин (1,1 мл, 8 ммолей) растворяют в 50 мл ацетонитрила. Добавляют бензойный ангидрид (0,92 г, 4,0 ммоля) и реакционную смесь перемешивают.при комнатной температуре 6 ч. Реакционную смесь быстро охлаждают метанолом и растворители выпаривают в вакууме. Остаток суспендируют в зтилацетате и нерастворившиеся соли удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют и наносят на препаративные пластинки из силикагеля (20 х 20 х 0,2 cM). Пластинки проявляют в смеси хлороформа с ацетоном (80:

;20). Продукт соскабливают с препаративной пластинки и элюируют из силикагеля этанолом, Продукт концентрируют, затем повторно наносят на препаративные пластинки из силикагеля (20 х 20 х 0,2 cM). Эти пластинки проявляют в смеси дихлорметана с метанолом (90: 10), Продукт соскабливают с препаративной пластинки и элюируют из силикагеля эталоном, Окончательная очистка достигается посредством испарительной хроматографии на колонке (2,5 х 90 см) с силикагелем с применением смеси дихлорметана с метанолом (90: 10). Лиофилизация дает 0,342 г 6-(циклопропилметиламино)-9/(2R. 55)-5-/(бензоилокси)метил/-тетрагидро-2-фурил/-9Н-пурина в виде масла. (Выход 78%), Вычислено, %, С 63,24, Н 5,96; N 17,56;

C21H?3N503 0,30H20

Найдено, %; С 63,23; Н 5,95; N 17,50.

ЯМР данные; Н ЯМР /200 МГц, диметилсульфоксид-бв/ д 8,29 и 8,25 / 2 синглета, 2Н, Нг и Нв/, 7,86, 7,61 и 7,47/ 3 мультиплета, 5Н общий, 00 CCGHg/, 6,29 /, дуплет, дуплет, IH, Дж = 6,5 Гц, Дж = 4.0 Гц, Н1 /, 4,45 /широкий, ЗН, Н44, Нв" и Н5" /, 3,35

/синглет, ÇH, N-СНз/, 3,20 /широкий, 1К, N-CH, СНг СНг/, 2,52 /широкий, 2Н, Нз и

H3 // 2,22 /широкий, 2Н, Нг и Нг" /, 0,83 и

0,69 /2-мультиплета, 2Н каждый, NCHCHrCHr/.

Пример 53, 6-/Циклопропилметиламино/-9-/(2R, 5Я-тетрагидро-5-/(4-нитробензоил)окси/-метил-2-фурил/-9Н-пурин.

1779256

6-/Циклопропилметиламинопурин-9-/ (2R, 53)-тетрагидро-5-(оксиметил)-2-фурил/9Й-пурин (0,3, 0.96 ммоля) растоворяют в 10 мл ацетонитрила. Добавляют тризтиламин (4,4 ммоля) и 4-диметиламинопиридин (0,0102 г, 0,086 ммоля) в 10 мл ацетонитрила и содержимое охлаждают до 0 С. и-Нитробенэоилхлорид (0,27 г, 2 ммоля) растворяют в 7 мл ацетонитрила и полученный раствор добавляют каплями, поддерживая температуру реакционной смеси на уровне 00С при перемешивании. Спустя 90 мин, растворитель удаляют и остаток растворяют в метаноле. После добавления 25 мл сухого силикагеля растворитель удаляют в вакууме и содержимое хроматографируют на колонке (4,9 х 28 см), содержащей силикагель, Подвижную фазу представляет смесь хлороформа и метанола (95: 5, соотношение объемов). Фракции, содержащие продукт. соединяют и последующее разделение проэводят на хроматроне, снабженном 4 мм пластинкой из силикагеля, Подвижной фазой служила смесь гексана, ацетона (7; 3, соотношение обьемов). Фракции, содержащие продукт, соединяют и после лиофилизации получают 0,311 г 6-/циклопропилметиламино/-9-/(2R, 53}-тетрагидро-5/(4-нитробензоил)-окси/-метил-2-фурил-9Н-пури на, Вычислено,, С 57,53; Н 5,06; N 19,17;

C21H22N605

Найдено, : С 57,50; Н 5,10; N 19,22.

ЯМР данные: ЯМР /2000 МГц, диметилсульфоксид-бв/ д 8,05 — 8,29 /мультиплет, 4Н / 0,8, 0,4 и 8,00 / 2 синглет, 2Н, Нг и Нв /, 6,27 / мультиплет, 1Н, 1Hl /; 4,56 / широкий, 1Н, Н4 / 4;41 / мультиплет, 2Н, Нв и Нв" /, 3,30 / синглет, 3Н, N-СНз/, 3,17

/широкий, 1Н, циклопропил СН/, 2,6 / широкий, 2Н, Нг и Нг" /; 2,14 / мультиплет, 2Н, Нз и Нз" /, 0,87 и 0,79/2 мультиплета, 4Н, циклопропил СНгСНг/.

Пример 54. 6-(Циклопропилметиламино-9-)(2R, 5S)-тетра гидро-5-(п-ам и н обе н золметил-2-фурил)-9Н-пурин.

6-/Цикропропилметиламино/-9-(2R, 5$)-тетрагидро-5/и-нитробензоил-2-фурил

/9Н-пурин (0,203 r, 0,463 ммоля) смешивают

10 палладием на активированном угле(0,1 г) и 4-диметиламинопиридином (0,0102 г, 0,086 ммоля) в метаноле (150 мл), Восстановление производят в атмосфере азота при давлении 9,4 кг/см (52 фунта/кв. дюйм) г в течение 6 ч. После удаления твердых веществ фильтрат высушивают и остаток хроматографируют на силикагеле с подвижной фазой, представляющей смесь хлороформа и метанола (95; 5). Фракции, содержащие продукт, соединяют и после удаления растворителя получают 0,127 г 6-/циклопропилметиламино/9-/(2В, 55}-тетрагидро-5/и-аминобензоилметил/2-фурил/-9Н-пурин, который анализируют с использованием

5 0,5 эквивалентов воды, Выход 66%. Т,пл.

63 С. Тонкослойная хроматография: Rf ==0,69 (силикагель, хлороформ, метанол) 9; 1 (Q)D 6,4 (С вЂ” 0,5, диметилформамид); ультрафиолетовый анализ: ilmax (а х 10 ) при

10 рН = 7,275,5 нм (32,2), Вычислено, %: С 60,42; Н 6,04; N 20,13.

Сг Нг4йаОз . 0,5НгО

Найдено, : С 60,54; Н 6,06; N 20,01.

Данные ЯМР: Н ЯМР / 200 МГц, диме15 тилсульфоксид-дв/ д 8,28 и 8,26 /синглет, 2Н. Н2 и Н8/, 7,56 /дуплет, 2Н, Лж = 8,6

Гц,фа, d/, .6,.51 /дуплет, .2Н Дж = 8,о Гц, Ь, с /, 6,27 /мультиплет, 1Н, Н1 /, 5,96 /широкий, 2Н КНг /, 4,32 /мультиплет ЗН, Н4, Н "

20 /, 3,36 /синглет, ЗН, N-СНз /3,2 /широкий, 1Н, N-СЦ, СНг, СНг/, 2,48 /широкий, 2Н, Нз и Н3 /2,17/мультиплет, 2Н Нг и Нг" /, 0,86 и 0.71 /2-мультиплета, 2Н, каждый, N-CH. .СНг, СНг/.

25 Пример 55. 6-/ Циклопропилметиламино/-9-/(2R, 5S)-тетрагидро-5-//(ацетил)окси/-метил/-2-фурил/-9 Н-пурин.

6-/Циклоп ропилметиламино/-9-/(2R, 5Я-тетрагидро-5-/оксиметил/-2-фурил/-9

30 Н-пурин (0,312 г, 1 ммоль), растворяют в 50 мл ацетонитрила, Добавляют триэтиламин (4,4 ммоля) и 4-диметиламинопиридин (0,1 ммоля) и реакционную смесь охлаждают в ванне со льдом, Добавляют ацетилхлорид

35 (2,1 ммоля) и реакционную смесь доводят до комнатной температуры. После перемешивания в течение 4 часов дополнительно добавляют триэтиламин (4.4 ммоля) и ацетилхлорид (2,1 ммоля). Реакционную

40 смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре. Добавляют метанол (50 мл) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и нерастворившиеся соли удаляют фильтрованием, 45 Продукт отделяют на хроматроне с применением смеси гексана с ацетоном (7: 3) 4 мм пластинка из силикагеля, Лиофилиэация дает

0.174 г 6-/циклопропилметиламино/-пурин9-/(2К, 5S)-тетрагидро-5-//(ацетил)окси/50 метил/-2-фурил/-9Н-пурин а, который анализировали в виде 0,56 гидрата.

Вычислено, : С 56,31; Н 6,53; N 20,52, С16Нг1И50з 0<55НгО

Найдено, ; С 56,26; Н 6,50; N 20,50.

55 ЯМР данные, Н ЯМР /200 МГц, диметилсульфоксид-дв /д 8,31 и 8,29 /2 синглета, 2Н, Нг и Нв/, 6,29 /мультиплет, 1H, H> /, 4,32 /широкий, 1Н, H4 /, 4,16 /мультиплет, 2Н, Нь и Hg" /3,38 / синглет, ЗН. N-СНз/,,39

1779256

3.25 /широкий, IH, циклопропил СН /, 2,5 широкий 2Н, Н2 и Hz /, 2,14 /широкий, 2Н.

Нз и Нз"/1,98/синглет,ЗН, СНзСОО/,0,88 и 0,75 /2 мультиплета, 4Н, циклопропил

CH2CH2/ 5

Пример 56. 6-/Циклопропилметилами но/-9-/(2Е, 5S)-тетра гидро-5-/(фе н ил а цетил)метил/-2-фурил/-9Н-пурин.

6-/Циклопропилметиламино/-9-((2R, 5S)-тетрагидро-5-/оксиметил/-2-фурил)-9Н 10

-пурин (0,5 r, 1,44 ммоля) растворяют в 20 мл ацетонитрила, Добавляют 4-диметиламинопиридин (10,2 мг, 0,08 ммоля) и триэтиламин (620 мкл, 4;4 ммоля), после чего колбу быстро охлаждают в ванне со льдом в атмосфере 15 азота. Фенилацетилхлорид (1,11 г, 7,2 ммоля) добавляют в колбу каплями в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной. температуре 0,5 ч, Реакционную смесь быстро охлаждают метанолом 20 и растворитель удаляют в вакууме, Остаток растворяют в 2 мл смеси хлороформа с метанолом (9: 1) и хроматографируют на колонке (5 х 15 см) с силикагелем в применяемом растворителе. Содержащие 25 продукт фракции дополнительно хроматографируют на хроматографе с 2 мм пластинкой из силикагеля и проявляют смесью гексана с ацетоном (7: 3). Лиофилизация содержащей продукт фракции дает 0,459 r 30 б-/циклопропилметиламино/-9-/(28, 5S)тетра гидро-5-/(фен ила цетил)метил/-2-фур ил/-9Н-пурина в виде масла: Выход 78%, т, пл. <250С, Вычислено, %: С 64,95, Н 6,18; N 17,19, 35

С22Н25М503

Найдено, %: С 64,90; Н 6,20, N 17,10.

Данные RMP: ЯМР 200 МГц диме- тилсульфоксид-б5 / д 8,29, 8,27 /синглет, 2Н, Н2 и H8/, 7,23 /мультиплет, 5Hф/ 6,27 40

/мультиплет, 1Н, Н1 /, 4,24 /мул ьтиплет, 3Н, Н4, Н5 и Н5 /, 3,61 /d, 2Н,,1дет =. 1,5 Гц, СН2

/, 3,36 /S. ЗН, N-СНз/, 3,21/Ь, 1Н, КСНСН2СН2 /, 2,2 /b, 2,2 /b, 2Н, Нз и Нз" /

2,12 /m, 2Н, Н2 и Н2" /, 0,83 и 0,70 /2-муль- 45 типлета 2Н каждый, й-СНСН2СН2 /.

Основное преимущество соединений по изобретению в сравнении с прототипными нуклеизодами, описанными в "Bloorg, Chem. состоит в их стабильности в крови, 50 так соединения по изобретению обладают усиленным терапевтическим действием за счет благоприятных фармакологических свойств, обусловленных лучшей стабильностью. Например, хорошая стабильность мо- 55 жет увеличить продолжительность действия соединения, если соединение не преобразуется сразу же после поступления в кровь.

Таким образом, зто соединение может проявлять свойственное ему терапевтическое действие в течение длительного периода времени. Помимо этого, длительное время воздействия позволяет определить схему приема лекарственного средства с большими интервалами, Повышенную стабильность соединений по изобретению демонстируют данные, приведенные в таблице, которые показывают, что содер>кание прототипного соединения 6-метил-аминопурин-9 Р-D-2,3

I l

-дидеоксирибофуранозида, описанного в

"В(оог9,Спеп .", указанном в качестве ссылки (пример 41), снижается до 61% за 2 часа.

Все соединения по изобретению содержатся в количестве свыше 80% в течение 4 часов, что свидетельствует о существенно большей стабильности в цельной человеческой крови.

Данные испытаний полученных соединений по стабильности в крови, Препараты цельной венозной человеческой крови с добавлением стрептомицина, пенициллина и D-глюкозы инкубируют при

37 С вместе с 30 мкМ концентрациями соединений, подлежащих испытанию. Аликвотные пробы отбирают через 10 мин, 2 ч и 4 ч, и анализируют путем жидкостной хроматографии высокого давления, причем, проба, изьятая через 10 минут, служит в качестве контрольной пробы 1 = О, Результаты (выра>кенные в % вещества, оставшегося после 2 или 4-часовой инкубации) представлены в таблице, Формула изобретения

Способ получения нуклеозидов общей формулы 1:. Я2

; > где й1 — водород или амино;

R2 — С2 — С5-алкокси- или метокси. замещенный Сз — С5-циклоалкилом, Сз — Сз— циклоалкокси, пирролидинил, или аминогруппа, замещенная С2 — С5-алкилом, Сз—

С5-циклоалколом, или ди-замещенная Сэ—

С6-циклоалкил-Cz — Са- алкилом или ди-С)в

С5-алкилом или их фармацевтических приемлемых сложных.эфиров, î T л и ч а ю шийся тем, что пуриновое основание формулы II ВН, где  — соответствующий остаток пурина, подвергают взаимодействию с 3-деокситимидином в апротонном полярном растворителе в, фосфатном буфере в присутствии смеси ферментов переноса пентозила, такой как смесь тимидинфосфорилазы и пуринуклеозидфосфорилазы с последующим в

1779256

* Доза в MKIVI для 50 "$ ингибирования разл дефицита человека в клеточной структуре.

Составитель Н.Гозалова

Техред М;Моргентал Корректор П.Гереши

Редактор 3,Ходакова

Заказ 4204 Тираж Подписное . ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва. Ж-35, Раушская наб„4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул, Гагарина, 101 случае необходимости переводом полученного соединения общей формулы 1 в его фармацевтически приемлемый сложный эфир, обработкой соответствующим галоидангидридом.

Приоритет по признакам:

09.04.87 при R1 — водород или амина, R—

C2 — Ce-алкокси-, аминогруппа, замещенная

Cz — Св-ал килом;

29,05.87 и ри R2 — амин о груп па, замещенная Сз — Сб-циклоалкилом, или ди-замещенная Сз — Св-циклоалкил-С2 — Cc-алкилом. или ди С1 СЕ длкилом;

5 30,09.87 при Rz — метокси. замещенный

Сз — Св-циклоалкилом, Сз — С6-циклоалкокси, пирролидинил.

Способ получения нуклеозидов или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров Способ получения нуклеозидов или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров Способ получения нуклеозидов или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров Способ получения нуклеозидов или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров Способ получения нуклеозидов или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров Способ получения нуклеозидов или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров Способ получения нуклеозидов или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров Способ получения нуклеозидов или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров Способ получения нуклеозидов или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров Способ получения нуклеозидов или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров Способ получения нуклеозидов или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров Способ получения нуклеозидов или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров Способ получения нуклеозидов или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров Способ получения нуклеозидов или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров Способ получения нуклеозидов или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров Способ получения нуклеозидов или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров Способ получения нуклеозидов или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров Способ получения нуклеозидов или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров Способ получения нуклеозидов или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров Способ получения нуклеозидов или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров Способ получения нуклеозидов или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к микробиологической промышленности и касается способа получения инозина (рибоксина) методом микробиологического синтеза

Изобретение относится к микробиологической промышленности, в частности к производству биологически активных соединений

Изобретение относится к биохимии, в частности к биотехнологическим способам получения значительных количеств как немеченных, так и меченных радиоактивными изотопами препаратов S-аденозилметионина

Изобретение относится к биохимии и биотехнологии

Изобретение относится к химии нуклеозидов , в частности к получению М-изобутирмл-6-0- 2- (4-нитрофенил)-этил -5 -0-диметокситритил-2 -дезоксигуанозина флы 0- C6HJ|N02 1 N ) DMJr j где v/ DMTr-C6H5-4- ; 1Ь-СНзу- CH3 ОСИ, Цель - повышение выхода и упрощение процесса

Изобретение относится к способу получения замещенных 5<SP POS="POST">Ъ</SP> = (2-гидроксибензоил)производных пуриновых нуклеозидов - специфических необратимых флуоресцентных ингибиторов пуриннуклеотидзависимых ферментов

Изобретение относится к сахарам, в частности к получению 8-броминозина, который находит применение в качестве промежуточного продукта при получении лекарственных препаратов

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новому химическому соединению -6-N, 6-N-дибензоил-9-(2,3-ангидро--D-рибофуранозил)аденину формулы I (I) где BZ = который может быть использован в качестве промежуточного соединения и синтезе динатриевой соли аденилил(2' -5' )аденилил- (2'-5')-9-(2,3-ангидро--D-рибофуранозил) аденина формулы II (II) где Ade = проявляющей высокую фиторостостимулирующую активность и являющейся представителем нового поколения экологически чистых стимуляторов роста растений

Изобретение относится к биоорганической химии, а именно к усовершенствованию способа получения п-хлорфениловых эфиров, N, 3'-0-дианцилдезоксинуклеотидов общей формулы 1 HO где B - защищенные по экзоциклическим аминогруппам гетероциклические основания - тимин, аденин, гуанин, цитозин; R - ацильный остаток

Изобретение относится к получению карбоциклических пуриновых нуклеозидов формул I и II @ , где Y - пуриновое основание аденин-9-ил, гуанин-9-ил, обладающих противовирусной активностью

Изобретение относится к моно-, ди- или три-сложным эфирам 2-амино-6-(C1-C5-алкокси)-9-( -D -арабинофуранозил)-9Н-пурина общей формулы (I) где арабинофуранозильный остаток замещен по 2'-, 3'- или 5'-положениям, а сложные эфиры образованы карбоновыми кислотами, в которых некарбонильная часть выбрана из н-пропила, трет-бутила, н-бутила, метоксиметила, бензила, феноксиметила, фенила, метансульфонила и сукцинила

Изобретение относится к новым производным пиримидин нуклеозида, обладающим превосходной противоопухолевой активностью

Изобретение относится к группе новых соединений формулы I Nu-O-Fa, где O - кислород, Nu - нуклеозид или аналог нуклеозида, включающей такое азотное основание, как аденин, изанин, цитозин, урацил, тимин; Fa - ацил мононенасыщенной C18 мли C20 -9-жирной кислоты, в котором жирная кислота этерифицирована гидроксильной группой в 5 положении сахарного фрагмента нуклеозида или аналога нуклеозида или гидроксильной группой нециклической цепи аналога нуклеозида

Изобретение относится к группе новых соединений формулы I Nu-O-Fa, где O - кислород, Nu - нуклеозид или аналог нуклеозида, включающей такое азотное основание, как аденин, изанин, цитозин, урацил, тимин; Fa - ацил мононенасыщенной C18 мли C20 -9-жирной кислоты, в котором жирная кислота этерифицирована гидроксильной группой в 5 положении сахарного фрагмента нуклеозида или аналога нуклеозида или гидроксильной группой нециклической цепи аналога нуклеозида

Изобретение относится к производным аденозина общей формулы I, где R1 - атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший О-алкил, низший S-алкил или фенил, и может находиться во 2- или 5-положении индола; n = 0, 1 и 2, R2 - низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, С3-С7-циклоалкил или низший О-алкил, фенил, возможно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из атома галогена, нитро, низшей алкильной или О-алкильной группы или группы -NR6R7, где R6 и R7 атом водорода, низший алкил; пиридил; тиенил, нафтил, и в случае, когда n = 2, R2 - группа -NR8R9, где R8 и R9 одновременно являются низшим алкилом или образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл, выбранный из морфолина, пиперидина; R3 и R4 одинаковые или различные, - атом водорода или низший алкил, проявляющим анальгетическую и антигипертензивную активность
Наверх