Способ нанесения антитромбогенного покрытия на полимерную поверхность

 

Способ получения антитромбогенного покрытия относится к области медицинской техники и касается нанесения покрытий на поверхность различных полимерных материалов и изделий, таких как искусственные сосуды, катетеры, искусственное сердце для придания им антитромбогенных свойств. Целью данного изобретения является усиление антитромбогенности покрытия из полиэлектролитного комплекса (ПЭК) на полимерной поверхности и упрощение способа получения антитромбогенного покрытия . Способ заключается в прививочной полимеризации на полимерной поверхности одного из компонентов ПЭК поликарбоновой кислоты и последующей обработки водным раствором второго компонента ПЭК - полиоснования - хитозана (ХТЗ) при рН 5,2-6,4 в течение 6-8 ч, причем количество ХТЗ в растворе равно или больше количества поликислоты на поверхности. 2 табл. СП С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)л А 61 1 33/00

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

BEÄOMÑÒÂÎ СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4920280/14 (22) 04.02,91 (46) 07.12.92.Бюл. № 45 (71) Всесоюный научно-исследовательский институт медицинских полимеров (72) Е.М.Копылова, И.Ф.Бурды гина, Н.А.Венгерова, А.Р,Рудман, Б.С.Эльцефон, С.П.Новикова, Н.Б,Доброва, Е.Е,Скорикова, P.È.Êàëþæíàÿ и А.Б.Зезин (56) Валуева С,П. и др, Химико-фармацевтический журнал, 1986, ¹ 3, с.365-370, (54) СПОСОБ НАНЕСЕНИЯ АНТИТРОМБОГЕННОГО ПОКРЫТИЯ НА ПОЛ IMEPHYIO

ПОВЕРХНОСТЬ (57) Способ получения антитромбогенного покрытия относится к области медицинской техники и касается нанесения покрытий на

Изобретение относится в области медицинской техники и касается нанесения покры-. тий на поверхность различных полимерных материалов и изделий, таких как искусственные сосуды, катетеры, искусственное сердце для придания им антитромбогенных свойств.

Известен способ получения антитромбогенного покрытия путем предварительной радиационной прививочной полимеризации на полимерной поверхности одного из компонентов полизлектролитного комплекса (ПЭК) — полиакриловой кислоты (ПАК) с последующим нанесением второго компонента ПЭК— полиоснования полиэтиленимина (ПЭИ) из водного раствора в течение 24 ч. Затем следовала отмывка, сушка и термообработка при (110-150 С) в течение 40 мин.

„,. Ж„„1779398 А1 поверхность различных полимерных материалов и изделий, таких как искусственные сосуды, катетеры, искусственное сердце для придания им антитромбогенных свойств. Целью данного изобретения является усиление антитромбогенности покрытия из полиэлектролитного комплекса (ПЭК) на полимерной поверхности и упрощение способа получения антитромбогенного покрытия. Способ заключается в прививочной полимеризации на полимерной поверхности одного из компонентов ПЭК поликарбоновой кислоты и последующей обработки водным раствором второго компонента ПЭК вЂ” полиоснования — хитозана (XT3) при рН

5,2-6,4 в течение 6-8 ч, причем количество

ХТЗ в растворе равно или больше количества поликислоты на поверхности. 2 табл.

Недостатком этого способа является низкая антитромбогенность получаемого покрытия, а также необходимость сшивки покрытия для увеличения стойкости покрытия из ПЭК в крови, (.д

Целью изобретения является усиление Q антитромбогенности покрытия из ПЭК íà QQ полимерной поверхности.

Чказанная цель достигается прививочной полимеризацией на полимерной поверхности одного из компонентов ПЭК— поликарбоновой кислоты (ПАК) или полиметакриловой кисготы (ПМАК) и последующей обработкой водным раствором второго компонента ПЭК полиоснования — хитозана (XT3) при рН 5,2-6,4 в течение 6-8 ч, причем количество ХТЗ в.растворе (в осново-молях) 1779398 сти

50

55 равна или больше количества flAK на поверхности (в основа-молях), Новизная способа заключается в использовании в качестве второго компонента

ПЭК вЂ” ХТЗ при определенном рН его водного раствора и ва времени осуществления способа.

Пример 1, Обезжиренную полиэтиленову о пленку весом 0,5г (площадь поверхности 200 см ) помещают в сосуд с притертой пробкой и заливают 50 мл 10%ного водного раствора акриловой кислоты (AK). содержащей 5 10(-2)M соли Мора. Сосуд аблучают на воздухе гамма-лучами Со60 дозой 1 Мрад, мощность дозы 100 рад/с.

Пленку отмывают водой от мономера, Весовая степень прививки 37% (0,185 r или

0,00257 М). Пленку помещают в 12,8 мл 0,02

M раствора ХТЗ в 3%-нам растворе муравьиной кислоты. Соотношение привитой ПАК и XTÇ в растворе эквимольное в расчете на маномерное звено. рН раствора доводят да 6,4 и выдерживают 8 ч при комнатной температуре, Пленку промывают и сушат при 30-40 С. В покрытии соотношение

ПАК/XTÇ=S па основа-молям.

Пример 2, Обезжиренную поливинилхларидную пленку весом 0,5г (площадь поверхности 16 см ) помещают в сосуд с притертой пробкой и заливают 40 мл 30%ного водного раствора АК, содержащего

5 10(-2) M соли Мора. В сосуд продувают аргон в течение 30 мин, после чего облучают гамма-лучами Со-60 дозой 3 мрэда, мощность дозы 100 рэд/с. Пленку отмывают надай ат мономера, Степень прививки

3,5% (0.0175 r. или 2,4.10(-4)М). Обработку

ХТ3 проводили, как в примере N. 1. В покрытии соотношение ПАК/ХТЗ=8 по основа молям.

Пример 3. Обезжиренную полиэтиленовую пленку 0.1 г (40 см ) помещают в сосуд, облучают гамма-лучами Со-60 на воздухе дозой 10 Мрад. мощность дозы 30 рад/с, Пленку заливают 50 мл 20% водного расчтвора АК, содержащего 5 10(-2) М соли

Мора, продувают аргон (30 мин) и проводят полимеризацию при 60 С 30 мин. Пленку отмывают от мономера водой, Степень прививки 16% (0,016 r. 2,2 10(-4) M. Пленку обрабатывают раствором ХТЗ в 0,01 и HCl, доводят рН раствора до 5,8 и оставляют нэ 6 ч, Соотношение ХТЗ в растворе и ПАК на поверхности равно 3 в расчете на основа-моли. Соотношение ПАК/XT3=2 в покрытии.

П р и и е р 4, Пленку из палиамида-6 весом 0,3 r(125 см помещают в сосуд,,заполненный 40 мл 10%-ного раствора метакриловой кислоты содержащего 1 10(-2) M соли Мара, Сосуд облучают гамма-лучами

Са-60 дозой 0,2 Мрада мощность дозы 30 рад/с. Пленку отмывают от мономерэ. Степень прививки 12%(0,036 г, 5 10(-4) M), Пленку обрабатывали раствором ХТЗ, как в примере 3, на при рН раствора 5,2 и соотношении XTÇ в растворе и ПАК на поверхности пленки равном 2 в расчете на основа-моли.

В покрытии соотношение ПАК/XT3=2.

Пример 5. Прививку АК на полиэтиленовую поверхность проводят, как в примере 1. Обработку XTÇ проводят как в примере 1, но выдерживают 12 ч, Результат получается такой же, как в примере 1.

Т.е., увеличение времени выдерживания пленки в растворе XTÇ сверх 8 ч не увеличивает выход покрытия на поверхнаПример 6. Прививку АК на полиэтиленовую поверхность проводят, как в примере 1. Обработку ХТЗ проводят, как в примере 1, но выдер>кивают пленку в растворе XTÇ 4 ч, В покрытии соотношение

ПАК/ХТ3=25

Пример 7. Прививку АК и обработку раствором XTÇ проводят, как в примере 1, но доводят рН до 4,5. ПЭК ПАК-XTÇ не образуется на поверхности.

ll р и м е р 8. Прививку АК и обработку раствором ХТЗ проводят, как в примере 1, но доводят рН до 7, XTÇ выпадает в осадок.

ПЭК нэ поверхности не образуется.

Пример 9. В ампулу загружают обезжиренную полиэтилентерефталатную пленку (0,3 r, 50 см ) и прогревают 5 мин при

110 С на воздухе, после чего заливают метакриловой кислотой и палимеризуют 72 часа при 70 С в токе аргона. Пленку отмывают от монамера и гомополимера, Степень прививки 4% (0,012 г, 0,00016 M). Обработку раствором ХТЗ ведут, как описано s примере 1.

Пример 10 (прототип). Полиэтиленовую пленку весом 0,3 г помещают в сосуд, заполненный 50 мл 20%-ного водного раствора АК и содержащий 1 10(-1) М соли Мора. Сосуд облучают на воздухе гамма-лучами Со-60 дозой 1 М рад мощность дозы 100 рад/с, Пленку отмывают водой от мономера. Весовая степень прививки 30% (0,009 г, 0,00125 M). Пленку обрабатывают

31 мл 0,4 N водного раствора палиэтиленимина (ПЭИ). (M,м, 60 000). Соотношение между

ПЭИ в растворе и ПАК на поверхности - эквимольное. Пленку выдерживают B растворе 24 ч, затем отмывают водой и высушивают. Термаобрабатку пленки проводят при 110 С в течение 30 мин. На поверхности соотношение ПАК/ПЭИ=2 па основа-молям.

1779398

Таблица 1 ествену«О . .v - г i;

«

1 анны омбоциты

П ример11. а) 15 трубок из полиэтилена длиной 70 мм и внешним диаметром 4,5 мм и б) 3 трубки из полиэтилена длиной 400 мм и внешним диаметром 2,5 мм помещают в со- 5 суд с притертой пробкой, заливают 100 мл

107,-ного водного раствора АК, содержащего 5 10 (-2) М соли Мора. Сосуд облучают гамма-лучами Со-60 дозой 1 Мрад, мощность дозы 100 рад/с. Трубки отмывают во- 10 дой от мономера. Степень прививки 5 вес ь.

Трубки выдерживали в 0,02 М растворе ХТ3 в 1«, муравьиной кислоте. Соотношение между ХТ3 в растворе и ПАК на поверхности равно 3. Щелочью доводили рН раствора до 15

6,0 и выдерживали трубки в течение 8 часов, В покрытии соотношение ПАК/ХТ3=2.

Пример 12 (прототип). а) 15 трубок из полиэтилена длиной 70

MM и внешним диаметром 4,5 мм и б) трубки 20 из полиэтилена длиной 400 мм и внешним диаметром 2,5 мм помеща«от в сосуд с притертой пробкой и проводят прививочную полимеризацию, как в примере 11.

Трубки выдерживали 24 ч в 0,01 M вод- 25 ном растворе ПЭИ при рН=7,4, В покрытии соотношение ПАК/ПЭИ=-2, Термооб работку трубок проводили при 110" С в течение 40 мин.

Антитромбогенность пленок, покрытых 30

ПЭК, исследовали методом РЭМ после контакта с кровью. Фиксацию форменных элементов на поверхности вели путем постепенной замены растворителя по методу, описанному в работе(2). Результаты исследования приведены 35 в табл.1. Об антитромбогенности образцов судили по внешним свойствам тромбоцитов (их количеству, распластанности, наличию псевдоподий). и появлению нитей фибрина на исследуемой поверхности по сравнению с 40 прототипом и контролем, Из табл.1 следует, что антитромбогенные свойства пленок, полученных по предлагаемому способу, лучше, чем по прототипу.

Опыты ех vivo по массе пристеночного 45 тромба после контакта образцов с нативной кровью проводили двумя способа«:и, ПО первому способу образцы подкл юч"- ют к кровотоку животных (собак) с помощь«о устройства, позволяющего оценить од««овременно большое количество образцов в одинаковых гемодинамических условиях.

Контакт с кровью проводится в течение 5-21 мин. Результаты отражены в табл,2. По второму способу контакт осуществляли более длительно (более часа), а более длинные трубки использовали в виде артеоио-венозного шунта, Результаты отражены в табл.2.

Из табл.2 видно, что масса пристеночного тромба ниже (антитромбогенные свойства выше) в трубках, имею«цих покрытие по предлагаемому способу, по сравнению с прототипом и контрольными, непокрытыми образцами. Кроме того, предлагаемый способ получения антитромбогенного покрытия проще, чем способ по прототипу, т.к, время нанесения покрытия меньше {6-8 ч в прототипе 24 ч) и не требует дополнительной операции — термообработки.

Использование предлагаемого изобретения позволит сократить количество гепарина, вводимого пациентам при проведении хирургических вмешательст«з, что улучшит самочувствие больного, Обеспечит его скорейшее выздоровление, Формула изобретен 151

Способ нанесения антитро«.1боген««ОГО покрытия на полимерную поверхность путем предварительной прививочной полимеризаЦИИ ОДНОГО ИЗ КОМПОНЕНтоВ ПОЛИЭЛЕ«ГГРОЛИ «НОГО КОМПЛЕКСа-ПОЛИКарбОНОВОй «О СЛОтЫ, промывки и обработки вод««ым растворе«, полиоснования при эквимолярном соогношени." поликарбоновой кислоты на и".;-рхнос«;1 и полиоснования в растворе или полное««ование берут в избытке. о т л и ч а ю «ц .1 и с я тем, что, с целью повышP«è>, а«1т«1тр.-.« 6o генности по <рытия, обработку осу«дест«««««1.

«от раствором хитозана при рН 5,2-6,4 в течение 6-8 ч.

1779398

Продолжение табл. 1

Таблица 2

Составитель А. Рудман

Редактор С.Кулакова Техред M.Моргентал Корректор С.Пекарь

Заказ 4402 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул,Гагарина, 101

9

9

10 (прототип) Контроль пленки

ПЗ, ПВХ ПА

То же

Единичные тромбоциты, сохраняющие естественную форму

Единичные тромбоциты, частично распластанные

Все поверхности покрыты агрегированными, распластанными тромбоцитами, деформированными зрито итами в сетке иб иновых нитей.