Способ получения рацемического или оптически активного гетероциклического соединения или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, или фармацевтически приемлемой катионной соли, когда соединение содержит карбоксигруппу

Авторы патента:

ДЖЕЙМС ФРЕДЕРИК ЭГГЛЕР

ЭНТОНИ МАРФЭТ

ЛОРЕНС ШЕРМАН МЕЛВИН МЛ

C07D417/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

C07D311/04 - бензо пираны с негидрированным карбоциклическим кольцом

C07D277/62 - бензотиазолы

C07D215 - Гетероциклические соединения, содержащие хинолиновые или гидрированные хинолиновые циклические системы

C07D213/02 - с тремя двойными связями в кольце или между кольцом и боковой цепью

A61K31/44 - не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их

Использование: в качестве ингибитора фермента 5-липоксигеназы и/или блркатора рецептора лейкотриена. Сущность изобретения: продукт общей формулы Изобретение относится к способу получения рацемического или оптически активного гетероциклического соединения общей формулы I чА Y1 Г f3 x4CH2)m-R A(7t Za X (Zf) й ч О к / Y Y2, fjxrx -to2)m-R2 Vx-iCz% где п равно 0 или 1; т 1- X1 -CH20.S; X2 -СНз, О; Y1 -Н, Y2 -ОН; Z -CHz; Z2 -СН, Я1-2-пиридил,2-хинолил, 2-бензотиазолил, 2-пиримидинил или 5-фтор-2-бензотиазолил; Ra - фенил, пиридил или фенил, замещенный карбокси, метилом или метоксигруппой. Реагент 1: соединение общей формулы НО X. у Y2 Z(CH2)m-R2 )п Ё где п,т.,,,Ъ и Рз имеют указанные значения. Реагент 2: Ri-CH2-X3, где RI имеет указанные значения, X3 - нуклеофильно замещаемая группа. Условия реакции: в присутствии основания. Табл.1. где п - 0; m - 1; X1 - СНа, О или S; X2 - СН2 или О; Y1 - водород; Y2 - оксигруппа; 21 - СНа; Z - СН; R - 2-пиридил. 2-хинолил, 2-бензотиазолил, 2-пиримидинил или 5- фтор-2-бензотиазолил; R2 - фенил, пиридил или фенил, замещенный карбокси, метилом или метоксигруппой. или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, или фармацевтически приемлемой катионN 00 о ел CJ VI со

СОЮЭ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ у1,2 (СН ) -Р

g2 Х1 )11 у1 у2

НО Х (СН2) т1, (Е ) 11 Х

СО

C) (Л

Од. (21) 4356748/04 (22) 18.10,88 (31) PCT/US 87/02745 (32) 19.10.87 (33) US (46) 07.12.92. Бюл, М 45 (71) Пфайзер Инк (US). (72) Джеймс Фредерик Эгглер, Энтони Марфэт, Лоренс Шерман Мелвин (US) (56) Вейганд вЂ” Хильгитаг, Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, с,325. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМИЧЕ-

СКОГО ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОГО

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ

ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИ-.

ЕМЛЕМОЙ КИСЛОТНО-АДДИТИВНОЙ

СОЛИ, ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ КАТИОННОЙ СОЛИ, КОГДА

СОЕДИНЕНИЕ СОДЕРЖИТ КАРБОКСИГРУППУ (57) Использование: в качестве ингибиторэ фермента 5-липоксигеназы и/или блркатора рецептора лейкотриена. Сущность изобретения: продукт общей формулы

Изобретение относится к способу получения рацемического или оптически актйв- ного гетероциклического соединения общей формулы l. у! у2

R O - Х -(СЯ2) -R уг Х1< )n

5U» 1780537 А3 (я)з С 07 О 417/12 //А 61 К 31/44, 31/47, С 07 0 403/12, 417/12, 213:02, 215;00, 277;62, 311:04 где и равно 0 или 1; m = 1 Х1-СНгО,S; Х

СНг, О; Y Н, У ОН; Z СНг, Е "СН, г, 1 . г

R 1 вЂ” 2-пи ридил,2-хин олил, 2-бензотиазолил, 2-пиримидинил или 5-фтор-2-бензотиазолил; Яг вЂ” фенил,.пиридил или фенил, замещенный карбокси, метилом или метоксигруппой. Реагент 1: соединение общей формулы где п,m,X,X,Y,Y,Z,Z,R1 и Вз имеют

1 г 1 г 1 г указанные значения. Реагент 2 . R1 вЂ” СНг вЂ” Х, 3 где R1 имеет указанные значения, Х вЂ” нук3 леофильно замещаемая группа. Условия реакции: в присутствии основания. Табл,1; где и вЂ” 0; m вЂ” 1; Х вЂ” СНг, О или $; Х вЂ” СНг или О; Y вЂ” водооод; Y â€”; Z

1, г 1

СНг; 2 вЂ” СН; R вЂ” 2-пиридил,:2-хинолил, 2-бензотиазолил, 2-пиримидинил или 5фтор-2-бензотиазолил; R вЂ” фенил, пиридил г или фенил, замещенный карбокси, метилом или метоксигруппой, или его фармэцевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, или фэрмацевтически приемлемой катион1780537 ной соли. когда соединение содержит карбоксигруппу, которое может найти "приме нение для профилактики и лечения астмЫ, артрита и других родственных заболеваний у млекопитающих., вЂ”: вЂ”..;..вЂ”; --:- . 5 Ф Ъ

Широко известна реакция алкилирования (1), Цель изобретения вЂ” синтез новых гетероциклических соединений с использованием известной реакции алкилирования, 10 обладающих по ряду биологй1еЪФЙ тестОв преимуществами по сравнению с известными соединениями.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений 15 общей формулы !, заключающимся во взаимодействии соединения формулы II

25 с соединением R вЂ” СНз вЂ” Х, где Х предз ставляет собой нуклеофильно замещаемую группу в присутствии основания, если не- обходимо, превращают полученное соединение формулы в фармацевтически 30 приемлемую кислотно-аддитивнуЮ соль или, если оно содержит карбоксигруппу, то в фармацевтически приемлемую катионную соль.

Пример 1. 6-метокси-3-(3-пиридил)- 35 метилен-4-хроманон, К смесй 20 r (0,112 моль} 6-метокси-4хроманона и 18,9 г (0,169 моль) 3-пиридинкарбальдегида в 100 мл метанола при 25ОС добавляли 14,1 мл (0,169 моль) пирролиди- 40 на, Полученный раствор оставляли при перемешивании на 60 ч при 25 С, охлаждали до О С, фильтровали и получали 17,07 г (57%) целевого соединения, т.пл, 127вЂ”

131 С. .. 45

Масс-спектр (m/e) 267 (М+), 238, 161. 150 (100%), 135 и 107.

ИК-спектр (СНС!з) 1671, (С = О). 1614, 1589 и 1566 см . Н-ЯМР-спектр (СДС!з). дельта (млн.д.):3,79 (с, ОСНз), 5,23 (д. J = 1,5 50

Гц.,СН2), 6,86 (д, J = 8 Гц, С вЂ” 8Н) 7,06 (дд, j =

8 Гц, 2 Гц, С-7Н), 7,37 (д, j = 1,5 Гц, винил, Н), 7,36, 7,5, 7,75, 8,52 и 8,57 (мультиплеты, 5 ArH).

Элементный анализ: вычислено для 55

С16Н 13Й 03, С 71,90; Н 4,90; Й 5,24%. Найдено: С 71.72; Н 4,85: N 5,16 .

Пример 2. 6-метокси-3-(3-пиридилметил)-4-хроманон.

Смесь 25,2 г (94,4 моль) продукта, полученного по примеру 1, и 2 r 5%-ного палладия на угле и 50 воды в 1 л этилацетатэ гидрогенизировали при 2,5 кг/см давлении

2 водорода в течение 18 ч, Реакционную смесь фильтровали через диатомовую зем-, лю с промывкой этилацетатом и объединенный фильтрат и промывочную жидкость выпаривали до получения масла. Растирание этого масла с диизопропиловым эфиром давало целеьое соединение в виде кристал- . лов, т.пл. 82-84 С, Масс-спектр (m/е) 269 (М ), 252, 177, 150 (100%), 135,. 118 и 107.

ИК-спектр (СНС!з) 1685 (С = О), 1618 и

1578 cM . "Н-ЯМР-спектр (СДС!з) дельта (мл н.д): 2,71 (дд. J = 15 Гц, 10 Гц, I C H 2 Ar), 2,86 (м, СН), 3,19 (дд, ) = 15 и 6 Гц), !СН2Аг/, 3,75 (с, ОСНз), 4,07 (дд, ) = 11 и 8 Гц), I CM20/, 4,30 (дд,) =11.6 Гц, !СН20),7,82(д, j =9 Гц, С вЂ” 8Н), 7,03 (дд, J = 9 и 2 Гц), С вЂ” 7Н/; 7,10 (дд, J =- 7;7

Гц, С вЂ” 5 пир, Н), 7,27 (д, j = 2 Гц, М вЂ” 5Н), 7,53 (д, ) = 7 Гц, С вЂ” 4 пир, Н) и 8,45 (м, 2 пир. Н).

Элементный анализ: вычислено для

С 16Н 151 03.

С 71,13; Н 5,57; N 5,12%, Найдено С 71,31; Н 5,58: N5,,15 .

Пример 3. 6-окси-3-(3-пиридилметил)4-хроманон, Смесь 13,75 г (51,1 моль) целевого соединения, полученного в примере 2, 46 млконцентрирован ной бромистоводородной кислоты и 47 мл уксусной кислоты нагревали с обратным холодильником 10 ч и затем перемешивали 12 ч при 25 С. Реакционную смесь выливали в 470 мл льда и воды и рН устанавливали равным 7,7 вЂ” 8 твердым бикэрбонатом натрия, Образовавшийся осадок перемешивали 0,5 ч, фильтровали, промывали водой, сушили в вакууме и получали 11,79 r (90%) указанного в названии примера соединения, т,пл. 163-166 С..

Масс-спектр (m/е) 255 (M, 100%), 241, 163, 136, 120 и 108.

ИК-спектр (KBr) 1687 (С = О), 1625. 1598 и1582см . Н-ЯМР-спектр(ДМСО-б6),дельта (млн.д.): 2,69 (дд, j = 11 и 17 Гц, ICH2Ar), 3,10 (м, СН и !СН2Аг), 4,11 (дд, / = 11 и 11 r

10СН2, 4,27 (дд, j = 11 и 5 Гц, 10CHz), 6,85 (д, j = 8 Гц, С вЂ” 8 6,98 (дд, = 8 и 2 Гц, С вЂ” 7Н), 7,07 (д,! = 2 Гц, С вЂ” 5Н), 7 31 (дд, ) = 9 и 8 Гц, С вЂ” 5, пир Н),767(д, J-8 Гц, С-4 пир Н), 84 (м,2 пир Н),.и 9,48 (с, ОН).

Элементный анализ для С15Н1з!чОз Н20:

Вычислено: С 69,35; Н 5,24; N 5,39%.

Найдено: С 69,39; Н 5,08; N5,37%, Пример 4. Цис- и транс-3-(3-пиридил)метилхроман-4.6-диол.

1780537

К раствору 17,86 r(70 моль) соединения, Пример 5, Цис- и транс-3 (3-пиридилполученного по примеру 3, в 150 мл тетра- метил-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол. гидрофурана и 150 мл метанола при 0 С К раствору 18,3 г (71,2 моль) смеси добавляли 7,94 r (О;21 моль) боргидрида на- транс- и цис-3(3-пиридил) метилхроман-4,6трия маленькими порциями для избежания 5 диола в отношении 3:5 и 13,3 г (75,1 моль) избыточного вспенивания. Реакционную 2(хлорметил)-хинолина в 75 мл сухого димесмесь перемешивали 18 ч при 0-25 С и за- тилформамида при 0 С добавляли 1,8 г(75,1 тем растворители удаляли испарением в ва- моль) гидрида натрия в виде 60 суспензии кууме. Остаток растворяли в 100 MR воды и в минеральном масле. Реакционную смесь

100 мл холодной хлористоводородной кис- 10 перемешивали 1 ч при 0 вЂ” 20 С с последуюлоты и перемешивали 20 мин. Полученный щим быстрым прекращением реакции дораствор подщелачивали твердым бикарбо- бавлением избытка насыщенного натом натрия и смесь неоднократно экстра- хлористого аммония. Реакционную смесь гировали этилацетатом. Объединенные экстрагировали этилацетатом и органичеэкстракты сушили над сульфатом магния и 15 ский экстракт 2 раза промывали насыщенвыпаривалидомасла(этотпродуктявляется ным хлористым аммонием, сушили "над моногидратом).Гидратациясмешиваетсясо сульфатом натрия и упаривали до масла. следующей операцией алкирования, так что Этот сырой продукт очищали хроматограгидратная вода замещалась этанолом пу- фией на колонке с 1 кг силикагеля, элюируя тем азеотропных перегонок на роторном ис- 20 смесью, состоящей из 10 изопропанола, парителе со 100 мл этанола каждая. 10/ этилацетата и 80 дихлорметана, и

Полученное масло сушили в вакууме до пол- получали в порядке элюирования указанйое учения пены, которая ЯМР-анализом на яд- в названии примера соединение, т.е. цисирах 1Н определена как смесь транс- и замер, 10,31 (36 ), т.пл. 107-110 С, и неоцис-изомеров в отношении 3:5, содержащая 25 чищенный трансизомер, который повторно

0,3 моль этанола. хроматографировали на 750 г силикагеля и

Масс-спектр (m/е) 257 (М ), 137, 120 и получалицелевойтрансизомер,4,89г(17 ), 101. Н-ЯМР-спектр (ДМСО-ds) дельта т,пл. 123 вЂ” 126 С после перекристаллизации (млн.д): 1,02 (т, J = 7 Гц, СНз от этанола. 2,02 из смеси хлористый метилен-эфир. и 2 ° 13 (м, СН), 2,42 (м, ICHzAr). 2,72 (м, 30 Цисизомер. Спектр Н-ЯМР (СДС!з)

ICHgAr), 3,40 (м, СН от этанола), 3,72 (м, дельта(млн,д): 2,22 (м, С-ЗН),2,59(дд, =12

ICH2O), 3 84 (м, CHzO), 3 97 (м, I CH20), 4,17 и 6 Гц, !СН2Аг), 2,87 (дд, j =.12 и 8 Гц,! СН Аг), (после обмена Д О, д, J = 4 Гц, транс-изомер 4,00 (м, OCHz), 4,40 (д. J = 3,37 Гц, СНОН), СНОД), 4,22 (после обмена ДгО, д; J = 2 Гц, 5,22 (с, СН О). 6,73 (д, J = 8 Гц, С вЂ” 8Н), 6,82 (д, цис-изомер СНОД) 4,22 (т, J = 6 Гц, ОН эта- 35 J = 2 Гц, С вЂ” 5 6,85 (дд; J = 8 и 2 Гц, С-7Н), 7,18 нола), 5 33 (д, J = 6 Гц, ОН), 5,42 (д, J = 6 Гц, (M ArH), 7,48 (дд, J = 8 и 8 Гц, АгН), 7 55 (м, ОН), 6,55, 6,70, 7,28, 7,67 и 8,28 (м, 7 ArH), 2АгН), 7,66 (дд, j = 8 и 8 Гц, ArH), 7,75 (д, J =

8,77 и 8,81(с, ОН). 8 Гц, ArH), 7,95(д, J =8 Гц, ArH),8,10(д, j =8

Пример 4,а. Цис-3-(3-пиридил)-метил- . Гц, ArH), 8,40 (м, АгН) и 8,47 (м, ArH): хроман-4,6-диол. " 40 Масс-спектр: (m/å) 398 (M ), 288, 261, Смесь целевого соединения по примеру 256, 238, 210 и 142 (100 ), 3 (6 г, 0,023 моль) и гептагидрат хлористого: ИК-спектр (СНС!з) 3591, 3285(ОН), 1617, церия (СеС!з H20: 5,25 r, 0,0141 моль) в ме- . 1601 и 1577 см . таноле (125 мл) охлаждали до 0 вЂ” 5 С и тремя Элементный анализ для С 5Н Щ33: порциями добавляли боргидрид натрия 45 Вычислено; С 75,36; Н 5,56; N 7.03 . (0,445 г, 0,0117 моль). Реакционную смесь Найдено: С 75,15; Н 5,15; N 6,89Я,. перемешивали при комнатной температуре Трансизомер: масс-спектр (m/е) 398

0,5 ч. Метанол удаляли, затем в вакууме и (М ), 288, 261, 256 и 142 (100 ). пенистый остаток обрабатывали хлористым ИК-спектр (СНС1з) 3583, 3302 (OH), 1618, аммонием (насыщенным раствором) с по- 50 1601 и 1577 см ". следующей экстракцией этилацетатом. Ор- Н-ЯМР-спектр (СДС!з) дельта (млн.д.): ганический слой сушили над сульфатом 2,15(м, С-ЗН),2,48(дд,j =13 è8 Гц, ICHzAr), магния и концентрировали в вакууме до пе- 2,69 (дд, J = 13 и 6 Гц CHzAr), 3,85 (дд, j = 12 ны. Пену обрабатывали толуолом и затем и6 Гц,!СН О),4,15(дд,j =12 è3 Гц, ICHzO), перекачивали под высоким вакуумом на не- 55 4,41(д, J =3,95 Гц, СНОН),5,27(с, СН О), 6,77 сколько часов. Это повторяли еще 2 раза и (д, J = 8 Гц, С-8Н), 6,90(дд, J =8 и 2 Гц, С-7Н), получали соединение, указанное в назва- 7,16(м, АгН),7,46(м,2АгН),7,63(д,j=8 Гц, нии примера (5,7 r, 94 ). Анализ ЯМР на Н ArH), 7,69 (м, ArH), 7,79 (д, J = 8 Гц) АгН/, 8,02 (см. предыдущий пример) индентифициро- (д, j = 8 Гц, АгН), 8,15 (д, J = 8 Гц, ArH). вал около 4 примеси трансизомера. Элементный анализ для C25H22N203:

1780537

Вычислено: С 75;36; Н 5,56; N 7,03 (.

Найдено; С 75.15; Н 5,55, N 6,89.

Пример 5,а. Цис-3-(3-пиридил)-метилб-(2-хинолил)-метокси-4- хроманол.

К раствору 10 г (38,8 моль) целевого соединения, полученного по примеру 4,а, и

7,02 r (39,5 моль) 2-хлорметилхинолина в 70 мл диметилформамида добавляли одной порцией 1,58 г (39,5 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле). Реакционную смесь перемешивали 2 ч при

25 С, быстро прекращали реакцию избытком насыщенного, хлористого аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным хлористым натрием, сушилй над сульфатом магния и выпаривали до получения пены, которую кристаллизовали и перекристаллизовы вали из смеси хлорформдиизопропиловый эфир и получали 11,1 г (72 ) целевого продукта, идентичного циссоединению из предыдущего примера.

Пример 6, ÇS, 4S- и ÇR;4R-3-(3-пиридил)-метил-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманила R-О-ацетилманделат.

К раствору 4 г (10,1 ммоль) целевого цисизомера, полученного в двух предыдущих примерах, 2,3 г (11„8 ммоль) (R)-(-)-О ацетилминдальной кислоты и 1,44 r (11,8 ммоль) 4-N,N- диметиламинопиридина в 20 мл дихлорметана добавляли 2,27 г (11 ммоль) дициклогексилкарбодиимида при

0 C. Реакционную смесь перемешивали 16 ч, нагревали при этом до 25 С, Реакционную смесь фильтровали и фльтрат упаривали до масла. Хроматография этого сырого продукта на колонке с 600 г силикагеля с элюированием смесью 3% изопропанола, 5о этилацетата и 92О/ дихлорметана давала в последовательности элюирования 1,78 r (31 ) ÇS,4S-диастеромера, указанного в названии примера. и 2,08 (36 ) ÇR,4R-диастереомера, указанного в названии примера, в виде масла.

3S,4S-изомер: масс-спектр (m/е) 574 (M ), 397, 381, 28, 149, 147 и 142 (100 ).

ИК-спектр (СНС!з) 1745 (С = О), 1619, 1600 и 1579 см

Н-ЯМР-спектр (СДОз), дельта (млн.д,):

1,91 (дд, J = 15 и 10 Гц, ICH2Ar), 2,2 (ICH2Ar перекрывается пиком при 2,23), 2,23 (с, Ас), 2 35 (м, С вЂ” 3H), 3,87 (м, ОСНОВ), 5,29 (с, СНБО), 5,93(д, 1= 3 Гц, С вЂ” 4Н),5,98(с, манделат СН), 6,76(д, J=9 Гц, С вЂ” 8Н), 6,96(м, С вЂ” 5,7Н) и

7,1 вЂ” 8,5 (9М, 15 ArH), 3R,4R-изомер: масс-спектр (m/е) 574 (М ) 397, 381, 288 (100 ) 261, 238, 147 и 142.

ИК-спектр (СНС!з) 1742 (С = О), 1619, 1601 и 1577 см

Н-ЯМР-спектр (СДСlз) дельта (млн,д.):

2,22 (с, Ас), 2,48 (м. С вЂ” ЗН) 2,57 (дд, J = 14,9 Гц, )СН2Аг), 2,83 (дд, ) = 14 и 6 Гц, 1СНгАг), 3,98 (м, ОСНОВ) 5,08 (м, СНБО), 4,99 (с, СН эфира

5 миндальной кислоты), 5,93(д, J = 3 Гц. С-4Н), 6,59(c,j=3 Гц С-5Н),6,69(д,j=9 Гц, С вЂ” 8Н).

6,84 (дд, = 9 и 3 Гц, С вЂ” 7Н), и 7,1-8,5 (8м, 15

ArH).

Строение и абсолютная стереохимия

10 этих размеров были подтверждены рентгеноструктурными анализами. Для этой цели

3S,4$-изомер был перекристаллизован из метанола, т.пл, 135 вЂ” 136 С (альфа) Д =

=-7,78 (тетрагидрофуран, c=0,0465).

15 Элементный анализ для СзвНзойгОв:

Вычислено: С 73,15; Н 5,26; N 4,88о .

Найдено: С 72,88; Н 4,89; N 5 00/.

Для той же цели ÇR,4R-изомер был перекристаллизован из смеси хлороформ-гек20 сан, т.пл. 126,5 вЂ” 128ОС, (альфа) Д +5" 65 (тетрагидрофуран, с = 0.034).

Элементный анализ для CagHgoN20r 1/4

НтО:

Вычислено: С 72,59; Н 5,31; N 4,84 /о.

25 Найдено: С 72,39; Н 5,30; N 4,80, Пример 7. ÇS-(3-пиридил)-метил-6-(2хинолил)-метокси-4$- хроманол.

3S,4$-диастереомерный сложный эфир, указанный в предыдущем примере, 1,78 (3,1

30 ммоль) и 4,92 г (35,7 ммоль) карбоната калия в смеси с 38 мл метанола, 38 мл тетрагидрофурана и 10 мл воды перемешивали 16 ч при

25ОС. Органический растворитель удаляли на роторном испарителе и остаток раство35 ряли в 500 мл воды и 100 мл дихлорметана.

Органический слой вместе с тремя 100 мл экстрактами водного слоя сушили над сульфатом магния и выпаривали до получения масла. Неочищенный продукт кристаллизо40 вали из смеси диизопропиловый эфир-дих- . лор метан и получали 1,06 г (88 ) соединения, указанного в названии примера, т.пл. 137 вЂ” 138 С, (альфа) Д =-98,40 . (СНзОН, с = 0,01045).

45 Масс-спектр (m/е) 398 (М 100 ), 288, 263, 256, 238 и 142.

И К-спектр (СНСlз) 3589, 3244 (04), 1618,1600 и 1577 см

Н-ЯМР-спектр (СДС1з) дельта (млн.д.);

50 2,24 (м, С вЂ” 3H), 2,16 (дд, J = 14,8 Гц, ICHgAr), 2,89(дд, J =14 и 8 Гц, 1СНгАг) 4,02 (м, ОСН ), 4,41(д,j =3 Гц, С-4Н),5.22(с, CHzO), 6,75(д, ! = 8 Гц, С вЂ” 8Н), 6 83 (д, j = 2 Гц, С вЂ” 5), 6 86 (д, ) =8 и 2 Гц, С вЂ” 7Н), 7,2 (м, lArK)-7-49(м, IArH)55 7-57 (м, 2АгН), 6,67 (ддд, j =- 8.8 и 2 Гц, IArM), 7,77 (д, j = 8 Гц, IАгН), 7,98 (д, J = 8 Гц, IArH), 8,11 (д, J = 8 Гц, I A rH), 8,42 (м, I Ar H) и 8,49 (д.

i = 2 Гц, 1АгН).

Элементный анализ для Сг5НдМ20з:

Вычислено: С 75.36; Н 5,56; N 7,03 . 1780537

Найдено; С 75,06; Н 5,36; N 7,00%.

Пример 8. 3R-(3-пиридил)-метил-6-(2хинолил)-метокси-4R- хроманол.

Способом, описанным в предыдущем примере, целевой 3R,4R-диастереомерный 5 сложный эфир по примеру 6, 2,08 r (3.62 ммоль) превращали в соединение, указанное в названии настоящего примера, 1,15 г (80%), перекристаллизованное из смеси диизопропиловый эфир-дихлорметан, т:г1л. 10

137-138 С, (а) Д = + 98,40 (СНзОН, с =

0,0985).

Масс-спектр (m/е) 398 (М 1288, 261, 256, 238 и 142 (100%).

И К-спектр (СНСlз) 3588, 3285 (ОН), 1619, 15

1600 и 1577 см

Н-ЯМР-спектр (СДСlз) д /(млн.д.): 2,24 (м, С вЂ” 3 H), 2,61 (дд. J = 14 и 8 Гц, I ÑH2Ar), 2,89 (дд, J = 14 и 8 Гц, 1СНрАг), 4,41 (д, j = 3 Гц, С вЂ” 4Н), 5,22 (с, CHz0), 6,75 (д, ) = 8 Гц, С вЂ” 8Н), 20

6,83(д, J =2 Гц. С вЂ” 5Н); 6,86(дд, ) = 8 и2Гц, С-7Н), 7,2 (м, IArH), 7,49 (м, IArH), 7,57 (м, 2

ArH), 6.67(дд, j = 8,8 и 2 Гц, IArH),7,77(д, J =

8 Гц, I A r H), 7,98 (д, j = 8 Гц, I A r H, 8, 1 1 (д, j8 Гц lArH), 8.42 (м, IArH) и 8,49 (д, j = 2, lArH). 25

Элементный анализ С25Н22И20з:

Вычислено: С 75,36; Н 5,56; N 7,03%.

Найдено: С 75,19; Н 5,38; N 6,97%, Пример 9, 6-бензилокси-3-фенокси-4хроманон. " 30

Раствор 17 г 3-диэзо-6-бензиокси-4хроманона и 17 r фенола в 100 мл толуола нагревали до 110 С в масляной бане. Добав- ляли димер ацетата родия (11) 50 мг одной порцией, После прекращения выделения 35 азота (5 мин) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли эти лацетатом и промывали 10%-й гидроокисью натрия для удаления избытка фенола. Органический слой сушили над сульфатом на- 40 трия, выпаривали в вакууме и получали неочищенный продукт, который очищали хроматографией на колонке силикагеля, элюируя дихлорметаном, и получали 2,6 "г целевого соединения, т.пл. 100 вЂ” 102 С. 45 Н-ЯМР-спектр (СДС1з) дельта (млн.д.);

4,4 (м. 2Н), 4,84 (M, 1Н), 4,88 (с, 2Н), 6,82вЂ”

7,40 (гл, 13Н).

Пример 10. 6-окси-3-фенокси-4-хроманон. 50

Смесь 2,76 г целевого соединения по примеру 9,60 мл этилацетата и 850 мг ката- лизатора 10%-ного палладия на угле гидрогенизировали под давлением водорода 3,1 кг/см2 в течение 4 ч. Катализатор удаляли 55 фильтрацией и фильтрат выпаривали в вакууме. Получали целевое соединение в виде твердого желтого вещества, т,пл. 142146ОC.

Масс-спектр (m/е), вычислен для

СюНи04: 256, 0736; найдено; 256, 0713. . Н-RMP-спектр (ацетон-dg) д/ (млн.д,):

4,6 (м, 2Н), 4,15 (дд, 1 Н), 6,8-7,3 (м, 8Н).

Пример 11. Цис- и транс-3-феноксихроман-4,6-диол.

К раствору 1,86 г целевого продукта, полученного в предыдущем примере, в 50 мл тетрагидрофурана добавляли 550 мг алюмогидрида лития. Реакционную смесь перемешивали 2 ч, затем реакцию прекращали водой, подкисляли до рН 4, разбавленной хлористоводородной кислотой, и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой сушили над сульфатом йэтрия и выпаривали в вакууме. Получали неочищенный продукт в виде смеси продуктов реакции, которую растирали с дихлорметаном, фильтровали и получали чистое циссоединение, указанное в названии примера, 650 мг, т,пл. 207вЂ”

208ОC. Фильтрат выпаривали в вакууме и разделяли хроматографией на колонке силикагеля, элюируя смесью хлороформ-эфир.

Было получено всего 800 мг менее полярного циссоединения и 450 мг более полярного трассоединения (т,пл. 144 вЂ” 1 46 С), 1

Цисизомер: масс-спектр (m/е) 258 (M ).

Н-ЯМР-спектр (ацетон-de) дельта (млн.д,): 4,00 вЂ” 4,18 (с, 2Н), 4,74 (м, 1Н), 4,95 (м, 1 Н), 6,5 вЂ” 7,40 (м, 8Н).

Трансизомер: Н-ЯМР-спектр (ацетон. 1

dg) дельта (млн.д,): 4,25 (с, 2Н), 4,5 вЂ” 4,7 (м, 2Н), 6,55 вЂ” 7,3 (м, 8Н).

Пример 12. Цис-3-феноксихроман-4,6диол.

Смесь 10,04 r целевого соедийения, полученного в примере 9, 200 мл метанола, 100 мл тетрагидрофурана и 1 г катализатора вЂ” 10%-го палладия на угле гидрогенизировали при давлении водорода около 3 кг/см в течение 24 ч. Катализатор удаляли фильтрацией, фильтрат выпаривали в вакууме и получали неочищенный продукт, который растирали с дихлорметайом и получали 4,9 г целевого соединения, указанного в названии примера, имеющего свойства, идентичные таковым циссоединения, полученного в предыдущем и римере.

Пример 13. (2 -)-цис-3-фенокси-6-(2+ хинолил)-метокси-4- хроманол.

К раствору 800 мг целевого продукта, полученного в предыдущем примере, и 8,5 мг 2хлорметилхинолина в 55 мл диметилформамида добавляли 299 мг 50%-го гидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 3 ч, затем выливали в воду и экс-. трагировали этилацетатом. Этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия, упаривэли в вакууме и получали неочищенный продукт, который очищали растиранием с эфиром, и

1780537

12 получали 455 мг соединения, указанного в названии примера, т.пл, 151-153ОС, 1

Н-ЯМР-спектр (ДМСО-дв) дельта (млн,д.): 4,1-4,3 (м, 2Н), 4.75 (с, 1Н), 4,85 (с, 1 Н), 5, 30 (с, 2 H), 5,55 (д.! = 1 Гц, 1 Н), 6,65 вЂ” 8,0 (м, 14Н), 8,40 (д, j = 1 Гц 1Н).

Пример 14, (+)-транс-фенокси-6(2-хинолил)-метокси-4- хроманол. . К раствору 450 мг транссоединения, полученного по примеру 11, и 461 мг 2-хлорметилхинолина в 30 мл диметилформамида добавляли 168 мг 50%-.íîãî гидрида натрия, Реакционную смесь перемешйвали при комнатной температуре 3 ч. затем выливали . в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой сушат над сульфатом натрия, упаривали в вакууме и получали сырой продукт, который очищали хроматографией на колонке силикагеля, элюируя дихлорметайом, и перекристаллизацией из смеси дихлорметан-изопропйловый эфир и получали 160 мг целевого соединения, т.пл.

127ОС.

Пример 15, (+)-цис-6-(5-фтор-2-бенэотиазолил)-метокси-3- фенокси-4-хроманол.

Смесь 256 мг циссоединения, полученного в примере 11, 221 мг 2-хлорметил-6фторбензотиазола, 415 мг карбоната калия, 165 мг иодистого натрия и 25 мл ацетона нагревали с обратным холодильником в течение полусуток (оставляли на ночь). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и неорганические вещества удаляли фильтрацией, Фильтрат выпаривали для получения неочищенного продукта, который очищали хроматографией на колон: ке силикагеля, элюируя смесью дихлорметан-эфир, и растирали с эфиром с получением

150 мг целевого соединения, т.пл. 144145ОС.

Масс-спектр вычислен для СгзН1вИЕ$:

423, 0940; найдено: 423, 0914. Н-ЯМР-Спектр (ацетон"-dg) дельта (млн.д.): 4,2 вЂ” 4,45 (м, 2Н), 4,85 (с. 1Н). 5,05 (с, 1Н), 5,5 (с, 2Н), 6,7-7,4 (м, 7Н), 7,75 (д, J = 2

Гц, 1Н), 8,05 (м, 1Н), Пример 1 6, ÇS,4R- и ÇR,4S-З-фенокси6-(2-хинолил)-метокси-4- хроманиловый эфир R-О-ацетилминдальной кислоты.

К раствору 1,96 г соединения, полученного в примере 13, 710 мг диметиламинопиридина и 1,13 г (R)-(-)-О-ацетилминдальной кислоты добавляли 1,2 г дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь оставляли при комнатной температуре при помешивании на ночь, Выпавшую в осадок дициклогексилмочевину удаляли фильтрацией и фильтрат выпаривали в вакууме для получения смеси продуктов реакции. Смесь разделяли хроматографией на колонке силикагеля, 5

10 элюируя смесью дихлорметан-изопропиловый эфир. Менее полярный продукт собирали и перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан и получали 610 мг продукта, т,пл. 92 вЂ” 94 С. Более полярный продукт собирали и перекристаллизовывали из смеси эфир-гексан и получали 577 мг продукта с т,пл. 107-108 С.

Один из этих диастереомерных циссоединений обладает указанной в названии примера ÇS,4R-хроманильной стереохимией, а другой вЂ” ÇR,4s-хроманильной стереохимией, Хотя их абсолютая стереохимия самостоятельно еще не определена. но, ос15 новываясь на их полярности и оптическим вращении, можно полагать, что менее полярный изомер является ÇS,4R-диастереоизомером.

Пример 17, (-)-ÇS-ge o c -6-(2-хино20 лил)-метокси-4R -хромано.

Смесь 610 мг менее полярного сложного эфира, полученного в предыдущем примере, 1,7 г карбоната калия, 4 мл воды, 13 мл метанола и 13 мл тетрагидрофурана ос25 тавляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Избыточный карбонат калия удаляли фильтрацией, а фильтрат выпаривали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали

30 растворением в этилацетате и промыванием водой. Этилацетатный слой сушили, выпаривали и получали 400 мг соединения, указанного в названии примера, т.пл. 155157 С(альфа) Д =-21,6 (с = 0,005, тетрагид35 рофуран).

Абсолютная стереохимия этого циссоединения, по-видимому, ÇS,4R.

Пример 18, (+)-ÇR -фенокси-6-(2-хинолил)-метокси-4S -хроман.

40 Смесь 577 мг более полярного сложного эфира миндальной кислоты по примеру 16, 1,6 г карбоната калия, 4 мл воды, 13 мл тетрагидрофурана и 13 мл метанола оставляли на ночь при перемешивании при ком45 натной температуре. Избыток карбоната калия удаляли фильтрацией и фильтрат выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Этилацетатный слой сушили, выпаривали и получали

50 300 r продукта, т.пл. 159-160 С. (а) д = + 19,6 (с = 0.005, тетрагидрофуран). Абсолютная стереохимия этого циссоединения, повидимому. ÇR,4S, П р и и е р 19. 6-бензилокси-3-(4-меток55 сифенокси)-4-хромано, Заменяя фенол молярным эквивалентом 4-метоксифенола, способ из примера 9 был применен для превращения 3-диазо-6бензилокси-4- хроманона (22 r) в настоящий целевой продукт, 6,8 г, т,пл. 98:-100 С, 13

1780537

Пример 20, (4-)-цис-3-(4-метоксифенокси)-4,6-х рома ндиола, Способом, описанным в примере 12, превращали соединение, полученное в предыдущем примере, в указанное в назва- 5 нии настоящего прлмера соединения, 2,7 г, т.пл. 187 вЂ” 189 С. Н-ЯМР-спектр (ДМСО-d6) дельта (мл н.д.): 3,70 (с, 3 Н), 4,05, 4,30 (м, 2 Н), 4,55 (с, 1H), 4.80 (с, 1Н), 6,50 вЂ” 7;10 (м, 7Н).. 10

Пример 21. (+)-цис-3-(4-метоксифенокси)-6-(2-хинолил)- метокси-4-х рома нол.

Способом, описанным в примере 13, соединение, полученное в предыдущем примере (2.7 г), обращали в соединение, 15 указанное в названии настоящего примера, 1,1 г т.пл. 131 вЂ” 132 С.

Н-ЯМР-спектр (ДМСО-d6), д, (млн.д.):

3,65 (с, 3 Н), 4,05 вЂ” 4,3 (м, 2 Н), 4,55 (с, 1Н), 4,85 (с, 1H), 5,30 (с, 2Н), 5.55 (д, ) = 1, 1Н), 6;70 вЂ” 8,4 20 (м, 13H).

Пример 22.(+)-цис-6-(5-фтор-2-бензотиазолил)-метокси-3-(4- метоксифенокси)-4х рома нол.

Способом, описанным в примере 15, це- 25 левое соединение по примеру 20 (0,70 г) превращали s соединение, указанное в названии настоящего примера, 0,11 r, т.пл.

180 вЂ” 181 С.

Масс-спектр (m /å) вычислен для 30 С24Н2ой05ЕЯ: 453, 1047; найден: 453, 1043.

Пример 23. (+ и (+цис-3-(4-метоксифенокси)-6-(2- хинэлил)-метокси-4-хроманол.

Способами, описанными в примерах 35

16 вЂ” 18, целевое соединение по примеру 21 (3,55 г) разделяли на следующие целевые соединения: (+)-изомер, 0,29 r, т,пл, 152 вЂ” 154 С (альфа)д=+400 (c=0,005, дихлорметан); по-ви- 40 димому 3S,4R-изомер. (+изомер: 0,40 r, т,пл. 152 вЂ” 154 С, (альфа) д=.-42,9 (с = 0,005, дихлорметан); по-видимому 3R,4S-изомер, Пример 24. 6-бензилокси-3-(3-меток- 45 сифенокси)-4-хром;-нон.

Заменяя фенол малярным эквивалентом З-метоксифенсла, применяли метод, описанный в примере 9, для превращения

3-диазо-6- бензилокси-4-хроманона (76 r) в 50 настоящее целевое соединение 5,5 r, т,пл.

98 вЂ 1 С. Н-ЯМР-спектр (СДС!з) дельта, (млн.д,):

3.85 (с, ЗН), 4,45-4 65 (м, 2Н), 5,0 вЂ” 5,2 (M, ЗН), 6,5 вЂ” 7.6 (м. 12Н).. 55

Пример 25, (й)-цис-3-(3-метоксифенокси)-4,6-хромандиол.

Способом, описанным в примере 12, соединение, полученное в предыдущем примере (5,5 r) превращали в настоящее целевое соединение, 2,3 г, т,пл. 187-189 С.

Масс-спектр (m/е) вычислен для

С16Н1605: 288,0998: найдено: 288,0989.

Пример 26. (+)-цис-3-(3-метоксифенокси)-6-(2-хинолил)- метоксифенокси-6-(2-хинолил)-метокси-4-хроманол.

Способом по примеру 13 превращали соединение, полученное в предыдущем примере (2,26 г), в настоящее целевое соединение, 3,5 г, т.пл. 128 вЂ” 129 С, Пример 27. 7-бензилокси-3,4-дигидро-4-фен окси-1-бен зо ксепи н.- 5(2 Н)-он.

К раствору 1,4 г фенола в 50 мл тетрэгидрофурана.добавляли 720 мл 50 -ro гидрида натрия. После перемешивалия в течение 30 мин добавляли раствор 4,5 r неочищенного 7-бензилокси-4-бром-3,4- дигидро-1-бен зо ксеп ин-5(2 Н)-она. Реа кционную смесь перемешивали при комнатной температуре 5 ч. Тетрагидрофуран испаряли в вакууме, а остаток растворяли в этилацетате и промывали водой, Этилацетатный слой сушили над-сульфатом натрия, выпаривали в вакууме и получали неочищенный продукт, который очищали перекристаллизацией из метанола и получали 2 r целевого соединения, т.пл. 112 вЂ” 114 С.

Масс-спектр (m/å) вычислено д я

CzaHzo04: 360, 1361; найдено: 360, 1401.

Пример 28. 3,4-дигидро-7.-окси-4-фенокси-1-бензоксепин- 5(2Н)-он.

Смесь 2 г продукта, полученного в предыдущем примере, 200 мг 10 Д палладия на угле и 50 мл метанола гидрогенизировэли в вибраторе Рарра при 3,5 кг/см в течение

2,5 ч. Катализатор удаляли фильтрацией, фильтрат выпаривали в вакууме M получали

1,5 r неочищенного продукта, который ипользовали без очистки на следующей операции.

Пример 29, Цис- и транс-2,3,4,5-тетрагидро-4-фенокси-1- бензоксепин-5,7-диол.

К раствору 3,5 г продукта, полученного в предыдущем примере, в 100 мл тетрагидрофурана добавляли 1 г алюмогидрэта лития. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 м н, затем быстро прекращали реакцию водой, подкисляли до рН 4, разбавленной хларистоводородной кислотой, и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия, выпаривали в вакууме и получали смесь продуктов реакции. Их разделяли хроматографией на колонке силикагеля, элюируя "месью дихлорметанэфир, и получали 0,9 r менее полярного целевого транссоедине| ия и 1,2 г более по16

1780537

15 лярного. целевого соединения, оба в виде цией, а летучие компоненты выпаривали в . масел. вакууме и получали 10,6 г целевого продукПример 30, (+)-транс-2,3,4.5-тетрагид- та. ро-4-фенокси-7-(2-хинолил)-метокси-1-бензо- Н-ЯМР (ацетон-ds) дельта, млн,д„2,65вЂ”

1 ксепин-5-ол. 5 3,30 (м, ЗН), 3,80 (с, ЗН), 4,2 (дд, j = 4 и 8 Гц, . К раствору 840 мг транссоединения, 2Н), 6,80 вЂ” 8,30 (м, 7Н), полученного в предыдущем примере, в 25 Пример 34. Цис- и транс-3-(3-(3-метокмл диметилформамида добавляли 154 мг сикарбонил)-бензил)-хроман-4,5-диол.

50 -ro гидрида натрия. После перемешива- Способом, описанным в примере 4. прония 20 мин добавляли 570 мг 2-хлорметил- 10 дукт, полученный в предыдущем примере, хинолина. Реакционную смесь перемешивали превращали в разделенные хроматограпри комнатной температуре 1 ч, выливали в фией целевые соединения, указанные в наводуиэкстрагировалиэтилацетатом.Этила- звании настоящего примера, с теми же цетатовый слой сушили над сульфатом на- выходами. Этот цисизомер(т.пл. 135-137 С) трия и выпаривали в вакууме для получения 15 менее полярен и трансизомер (т.пл. 158неочищенного продукта. Его очищали пере- 160 С) более полярен; тонкослойная хромакристаллизациейизсмеси"метанол-изопро- тография (дихлорметан-эфир в отношении пиловый эфир и получали 820 мг целевого 7:3), R< 0,25 и 0,20 соответственно. продукта, т.пл. 128 вЂ” 129 С.. -.-,-:: - Пример 35, (+)-.цис-3-(3-(метоксикарПример 31. ()-цис-2,3,4,5-тетрагидро- 20 бонил)-бензил)-6-(2- хинолил)-метокси-4-хро4-фенокси-7-(2- хинолил)-метокси-1-бензо-. майол. ксепин-5-ол,: -:::-: .::::: . . Способом, описанным в примере 30, циК раствору 950 мг циссоединения, пол- сизомер целевого продукта, полученного в .ученного по примеру 29; в 25 мл диметил- предыдущем примере, переводили в целеформамида добавляли 173 мг 50 -rp 25 вой продукт, указанный в названии настоягйдрида натрия, После 20-минутного пере- щего примера-, примерно с тем же выходом. мешйвания добавляли 641 мг 2-хлорметил- Пример 36. (+)-транс-3-(3-(метоксикар.хинолина. Реакционную смесь перемешивали бонил)-бензил)-6-(2- хинолил)- метокси-4-хропри комнатной температуре 1 ч,.выливали в манол. водуиэкстрагировалиэтилацетатом.Этила- 30: Способом, описанным в примере 30, цетатный слой сушили над сульфатом на- . трансизомерцелевогопродукта, полученно., трия и выпаривали в вакууме для получения го в примере 34, превращали в целевой пронеочищенного продукта, который очищали дукт, указанный в названии настоящего перекристаллизацией иэ смеси метилового примера, примерно с тем же выходом, т.пл. эфира уксусной кислоты и гексана и получа- 35 153-154 С, ли 200 мг целевого соединения, т.пл. 130 вЂ”. Масс-спектр (m/å) вычислено для

132 С; .:::: ..: .. C23K25NO5; 455, 1733; найдено: 455, 1721.

Пример 32. Смесь 17 г 6-бензилокси- Пример 37. (+)-цис-3-(3-карбоксибен4-хроманона, 11,3 г 3-карбометоксибен- . зил)-6-(2-хинолил)-метокси-4-хроманол. зальдегида, 14,4 r пирролидина, 100 мл 40, К растЬору продукта примера 35 (0,50 г) тетрагйдрофурана и 300 мл метанола пере- в 30 мл метанола и 7,5 мл тетрагидрофурана мешивали при комнатной:температуре пол- добавили 2,5 мл 5н. NaOK. Смесь выпариваусутки(оставлялинаночьприперемешивании), ли в вакууме, остаток помещали в воду и

Летучие компоненты выпаривали в вакууме доводили рН до 5 водным раствором HCI. и получали неочищенный продукт, который 45 Осадок продукта, указанного в заголовке. очищали хроматографией на колонке сили- выделяли фильтрацией. Выход 0,14 г, т.пл. кагеля, элюируя дихлорметаном; Фракции .. 165 вЂ” 168 С, . продукта объединяли и концентрировали до масла, которое кристаллизовалось при рас- Пример 38. (+)-цис-6-(5-фтор-2-бейзотйрании с метанолом и получали 17,2 г це- 50 тиазолил}-метокси-3-(3- метоксикарбонил)левого продукта, т,пл; 109 вЂ” 112 C. бенэил-4-хроманол.

Пример 33, 6-окси-3-(3-(метоксикар- Способом, описанным в примере 15, пебонил)-бензил)-4-хроманон. реводили целевое циссоединение по примеСмесь 17 г продукта, полученного в ру34 (0,74 r) в целевой продукт, указанный предыдущем примере, 1,7 г катализатора- 55 в названии настоящего примера.0,70 r, т.пл.

10 палладия на угле, 200 мл тетрагидрофу- 171-173 С; рана и 200 мл метанола гидрогенизировали Пример 39. (+)-цис-3-(3-карбоксибенв вибраторе Parr а при давлении 2,8 кг/см эил)-6-(5-фтор-2- бензотиазолил)-метокси-4г в течение 3 ч, Катализатор удаляли фильтра- хроманол, 17

1780537

Способом, описанным в примере 37, 4-формидбензойной кислоты (3,2 г, 0,0194 превращали целевой продукт, полученный в моль) и пирролидин (9.37 мл, 0,0286 моль) предыдущем примере (0,7 г). в целевой про- превращали в целевое соединение, указандукт, указанный в названии настоящего ное в названии настоящего примера,5,36 г, примера, 0,4 г, т.пл. 208-210 С. 5 ТСХ (изопропиловый эфир), R = 0,25.

Пример 40 (+)-транс-3-(3-карбокси- Пример 45. 3-(4-(метоксикарбонил)бензил)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол. бензил)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманон.

Способом, описаннывм в йримере 37, Целевое соединение, полученное в превращали "целевой продукт, полученный предыдущем примере, (3,6 г) в 50 мл тетрапо примеру 36 (0,5 r, в целевой продукт, 10 гидрофуране гидрогенизировали в вибратоуказанный в названии настоящего примера, ре Рагг а при давлении водорода 3,15 кг/см2 0,1 г, т.пл. 206-209ОС, над 0,40 г10 -го палладия на угле втечение

Пример 41. (+)-транс-6-(5-фтор-2-бен- . 3 ч. Катализатор удаляли фильтрацией через зотиазол)-метокси-3-(3- (метокси-карбонил)- диатомовую землю, а фильтрат отгоняли для бензил)-.4-хроманол .. " .. 15 получения неочищенного целевого соединеСпособом, спи анйым в примере 15, це- ния (2,9 г). которое очищали растйрайием с левое транссоединение, полученное в при- эфиром, 1,38. мере 34, переводили в целевой продукт, Масс-спектр (m/å) вычислено для указанный в названии настоящего примера, С2вН2зМ05; 453, 1596; найдено: 453. 1552. с тем же выходом;: . ..20 Пример 46. Цис- и транс-3-(4-(метокПример 42. (+)-транс-6-(5-фтор-2-бен- сйкарбонил)-бензил)-6- (2-хинолил)-метокзотиазолил)-метокси-3- (3-карбоксибензил}-4- си-4-хроманол, хроманол. . :,,... Способом, описанным в примере 4, за

Способом, ойисанным в примере 37, пе- исключением того, что использовали один реводили целевой продукт, полученный в 25 метанол в качестве ра творителя и смесь предыдущем п(симерз (0,45 г), в продукт ре- дихлорметан-этилацетат в отношении 10:1 в акции, указанный в названии настоящего качестве хроматографического растворитепримера, 0,33 г,т.пл. 189-190ОC. ля, превращали соединение, полученное в

Пример 43. 6-(2-хинолил)-метокси-4- предыдущем примере (1,3 г), в неочищен- хроманон. .." ., 30 ную смесь (1,4 r), разделяемую на 0.14 г

Смесь 6-окси-хроманона (10 г, 0,0609 менее полярного цисиэ мера целевогопромоль), 2-хлорметил-хинолина (11,9 г, 0,0670 дукта, т.пл, 138 вЂ” 140 С и на 0,13 г более моль), иодистого натрия (10 г, 0,0670 моль), полярного трансизомера целевого продук- карбоната калия (25,3 г, 0,183 моль) и ацето-. та, т.пл. 152-154 С. на (200 мл) оставляли на ночь при нагрева- 35 Масс-спектр (rri/е) вычислено для нии с обратным холодильником. в С2вН25ИО5: 455, 1733; найдено: 455, 1653. атмосфере. Через ".7 ч реакционная смесь Пример 47. (+)-транс-3-(4-карбоксивыглядела светлее и анализ тонкослойной бейзил)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол. хроматографией показал полное превраще- Способом, описанным в примере 37. пение исходного материала в несколько менее 40 реводили трансизомер целевого продукта полярный продукт(ГСХ: 10 смесь этилаце- по предыдущему примеру (0,24 г) в целев )й тат-дихлорметан). Смесь охлаждали, фильт- продукт, указанный в названии настоящего ровали и фильтрат концентрировали в . примера,0,1 г,т.пл.214-215 С. вакууме. Остаток растворяли в этилацетате Пример 48. (+)-цис-3-(4-карбоксибен(400 мл), промывали водой и рассолом, суши- 45 зил)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол. ли над сульфатом магния и концентрировали Способом, описанным в примере 37, цив вакууме до получения темйо-коричневого сизомер целевого продукта,"полученного rio масла. Очисткой хроматографией на колонке примеру 46 (0,19 г), превращали в настоясиликагеля с вымыванием смесью этилаце- щее целевое соединение, 0,06 г, т.пл. 199татдихлорметан получали целевое соедине- 50 201ОС. . ние в виде несовсем белого твердого Масс-спектр (m/e) вычислено для вещества, 15,3 г (82 ). т. пл. 112 вЂ” 114 С; ТСХ CzyHuNOs: 441, 1576; найдено 441; 1578. (этилацетат- дихлорметан в отношении 1:9), . Пример 49. 3-оксиметилен-6(2-хиноВг - 0,30. лил)-метокси-4-хроманон.

П р и и e p 44. 3-(4-метоксикарбонил):. 55 К раствору целевого продукта, полученбенэилиден-6-(2-хинолил)- метокси-4-хро- ного по примеру 43, {7 г, 0,0229 моль) и манон. избытка этилового эфира муравьйной кисСпособом, описанным в примере 1, це- лоты(35 мл) в толуоле(80мл) при комнатной левое соединение по предыдущему приме- температуре в атмосфере аргойа добавляли ру {5 r, 0,0164 моль), мегиловый эфир

1780537

20 по частям в течение 5 мин 2,2 г(0.0458 моль) в 15 мл сухого толуола при 70 С доáавлял

50%-го гидрида натрия в минеральном мас- 4 мгдимера ацетата родия (ti). Реакционна ле. Желто-зеленую смесь перемешивали смесь немедленно становилась гомогенной при комнатной температуре 5 мин с после- темнела, наблюдалось выделение газа. Ана дующим добавлением двух капель этанола 5 лиз .тонкослойной хроматографией (10% для инициирования реакции. В течение 5 смесь этилацетата-хлористого метилена мин смесь становилась оранжево-красной с показал полную конверсию исходного матевыделением газа и реакция была умеренно риала в значительно менее полярный проэкзотермической. Смесь перемешивали при . дукт. Реакционную смесь охлаждали, комнатной температуре 1 ч. после чего тон- 10 разбавляли этилацетатом (50 мл), промывакослойная хроматография (5% метанолдих- ли 1н.гидроокисью натрия (3 раза по 50 мл), лорметан) показала полное превращение водой и рассолом, сушили над сульфатом исходного материала в более полярный про- магния и концентрировали в вакууме до полдукт. Реакционную смесь выливали в 400 мл учения темнобурого масла, Очистка хромаводы со льдом, устанавливали рН 5 с по- 15 тографией на колонке силикагеля с мощью 2н,хлористоводородной кислоты и элюированйем смесью 10% этилацетатэкстрагировали этилацетатом (500 мл), Ор- . дихлорметан давала целевой продукт, 1,83 r ганический слой промывали водой и рассо- (49%); тонкослойная хроматография (смесь лом, сушили над сульфатом магния и этилацетат вЂ” хлористый метилен в отношеконцентрировали до получения бледно-жел- 20 нии 1:4), Rf = 0,50. того твердого вещества. Повторное расти- Пример 52. 3-(2-пиридилтио)-6-(2-хирание с гексаномдля удаления минерального нолил)-метокси-4- хроманон, масла давало целевой продукт с 85% выхо- Способом, описанным в предыдущем дом;тонкослойная хроматография(подвиж- примере, используя 15%-ную смесь этиланая фаза: смесь метанола с дихлорметаном), 25 цетата с хлористым метиленом в качестве хроматографического элюента. целевой

Пример 50. 3-диазо-6-(2-хинолил)-ме- продукт, полученный по примеру 50, (2 r) и токси-4-хроманон.. 2-меркаптопиридин превращали в соединеК раствору целевого соединения, пол- ние, указанное в названии настоящего приученного в предыдущем примере, (7,60 r, 30 мера,1,13г(45%);тонкослойная хроматограф м тогра ия ,0 3 моль) и сухого триэтиламина (6,4 г, (этилацетат-дихлорметан в отношении 1;4), 0,047 моль) в сухом этилхлорметане (100 мл) Rf 0,57. при -30 С (сухая ацетоноледяная баня) по Пример 53. 3-бензилокси-6-(2-хинокаплям добавляли в течение 20 мин раствор лил)-метокси-4-хроманон. азида толилсульфонила (4.5, 0,023 моль) в 35 Способом, описанным в примере51, цедихлорметане (25 мл). Реакционную смесь левое соединение по примеру 60 (2 г) и бенпостепенно нагревали до комнатной темпе- зиловый спирт превращали в настоящее ратуры, оставляя на ночь при перемешива- целевое соединение, указанное в названии нии. Через 18 ч тонкослойная хроматография примера 0,94 r (38%), т.пл. 113 вЂ” 115 С; тон(20% смесь этилацетата с дихлорметаном) 40 кослойная хроматография (смесь этилацепоказала полное исчезновение исходного тат вЂ” хлористый метилен в отношении 1;4), материала и образование менее полярного Rf 0,69. продукта, Смесь обрабатывали 1н.гидро- П ример54,(+)-цис-итранс-фенилтиоокисью натрия (100 Mn) и перемешивали в 6-(2-хинолил)-метокси-4-хроманол. течение 10 мин. После промывки рассолом 45 К суспензии целевого продукта, полслои разделяли и органический слой разбав- ученного в примере 51, (1,85 r, 0,00447 моль) ляли 200 мл этилацетата. Хлористый мети- в 70 мл метанола при 0-5 С добавляли порлен удаляли в вакууме, Этилацетатный циями 208 мг(0,00538 моль) боргидрида наостаток промывали водой и.рассолом, суши- трия. Реакционную смесь нагревали до ли над сульфатом магния и концентрирова- 50 комнатной температуры при перемешивали в вакууме для получения настоящего нии, затем разбавляли 20 мл тетрагидрофкцелевого продукта в виде темно-желтого рана для получения гомогенной смеси, твердого вещества, 6 r (90%); тонкослойная которую после перемешивания в течение хроматография (смесью этилацетат-хлори- 1,2 ч концентрировали в вакууме и остаток стый метилен в отношении 1:4), Rf 0,27. 55 растворяли в 400 мл этилацетата, промываПример 51, 3-фенилтио-6-(2-хинолил)- ли водой и рассолом, сушили над сульфатом

К метокси-4-хроманон. натрия и концентрировали в вакууме до полсуспензии целевого продукта, пол- ученияжелто-белойпены.Очисткупроводиученного в предыдущем примере, (3 r, ли на колонке силикагеля методом

0,0091 моль) и тиофенола (3 мл, 0,029 моль) хроматографии, элюируя смесью 20% эти21

1780537

22 лацетат-хлористый метилен, Менее поляр- ного материала в менее полярный продукт, ный цисизомер целевого соединения был Реакционную смесь разбавляли дихлормевыделен в виде белого твердого вещества таном(50 вЂ” 70мл), промывали водой и рассо(1,11 г, 60 выход). Перекристаллизацией лом, сушили над сульфатом натрия и из смеси изопропанол-гексан получали 1,04 5 концентрировали в вакууме до получения не г белых кристаллов, т.пл. 144-146 С. Более совсем белого пенистого твердого вещестполярный трансизомер целевого соедине- ва, Очистка хроматографией на колонке синия получали в виде смеси с примесью не- ликагеля с 5 метаноломхлористым большого количества менее полярного метиленом в качестве элвента*давала сульпродукта. Его повторно хроматографирова- 10 фоксид целевого соеДМнения в"виде белого ли с использованием того же элюента с вы- твердого вещества", 240 мг (96 ). Перекриходом 400 мг(22 ) трансизомера целевого сталлмзацией из смеси гексан-толуол полсоединения в виде пенообразного твердого учали более кристаллическое вещество, вещества. Перекристаллизацией из смеси т.пл. 174 вЂ” 176 С. толуол-гексан получали 280 мг белых кри- 15 ИК-спектр(КВг)1500см сталлов, т.пл. 100-102 С, Элементный анализ для CQ5HQ fNO

Цис-изомер..ИК-спектр (KBr) 750, 1015, Вычислено, : С 69,59; Н 4,91; N 3,25.

1210, 1500 см Найдено, : С 69,90; Н 4,93; N 3,21.

Масс-спектр (m/e) 415, 1191,: Пример 57. (+)-транс-3-(фенилсульфиЭлементный анализ для C25H21NOaS: 20 нил)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол, Вычислено, 7: С 72,27: Н 5,08; N 3,37.. К раствору комнатной температуры

Найдено, : С 72,78, Н 5,52; N 3,36. трансизомера целевого соединения по при,Трансизомер, ИК-спектр(КВг) 750, 1015, . меру54(230 мг, 0,55 моль) в метаноле(30 мл)

1215, 1500 см .: - добавляли раствор кислого сернокислого

Масс-спектр(m/е) 415, 1311.. 25 калия (КНЯОз, оксомоноперсульфат; 340 г

Элементный анализ: как и для цисизо- 0,55 MMORb) в воде (10 мл). Через 0,5 ч реакмера (расчетн.значения), найдено: С 72,10; ционную смесь разбавляли этилацетатом

Н 5;02; N 3,30 . (300 мл) и водой (300 мл), Органический слой

Пример 55. (. )-цис-итранс-3-пиридил-, отделяли, промывали водой (2 раза по 300 тио-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол. 30 мл) и рассолом (300 мл), сушили над сульфаСпособом, описанным в предыдущем том натрия и концентрировали в вакууме до примере, целевой йродукт, полученный по получения пенообразного твердого вещестпримеру 52, (1,11 г) переводили в указанные ва; Очищали хроматографией на колонке сив названии настоящего примера продукты, ликагеля, элюируя смесью из 5/ метанола используя смесь 40 4 этилацетата и хлори- 35 и хлористого метилена, и получали сульфокстого метилена в качестве элюента при хро- сид целевого продукта в виде пеноподобноматографическом разделении. го твердого вещества (185 мг, 77 ).

Цисизомер: 0,50 r (45 ), т,пл. 136- Перекристаллизация из смеси изопропа138 С. нолгексан "давала 170 мг белого твердого

ИК-спектр (KBr) 1210, 1500 см . 40 вещества, т.пл. 169 вЂ” 171 С. ИЕ-спектр (КВг)

Масс-спектр(m/е) 416, 1239, . 1490 см

Элементный анализ для Сг4Нгой ОзЯ: Пример 58. 6-метокси-3-(3-пиридилокВычислено, : С 69,21; Н 4,84; N 6,73. си)-4-хроманон.

Найдено, : 68,88; Н 4,86; N 6,47. ° К раствору комнатной температуры 3Трансизомер, 0,44 г (39/), т.пл. 52- 45 оксипиридина (7,55 г, 0,0778 моль) в диме55 С, ...,::-:, " тилформамиде (400 мл) по частям добавляли

ИК-сйектр (KBr) 1500 GM ".. 3,74 г (0,0780 моль) 50 -ro гидрида натрия.

Элементный анализ: расчетное значе- Смесь перемешивали при комнатной темпение как и для цисизомера: ратуре 30 мин с последующим добавлением

Найдено, : С 68,33; Н 4,82; N 6,45. 50 20 r (0,0778 моль) 3-бром-6-метокси-4-хроПример 56. (+)-цис-3-(фенилсульфо- манона одной порцией. Полученную ораннил)-6-(2-хинолил)-метокси-4-хроманол. жево-красную смесь перемешивали при

К раствору целевого цисизомера,. пол- . комнатйой температуре 1 ч, после чего тонученного по примеру 54, (240 мг, 0,57 моль) кослойная хроматография (20 этилацетат в хлористом метилене(25 мл) при 0 Сдобав- 55 вЂ” хлористый метилен) показала полное преляли 125 мг(0,57 моль) м-хлорнадбензойной вращение исходного материала в более по- кислоты. Реакционную смесь перемешива- лярные продукты. Реакциойную смесь. о ли при 0 С 2 ч, после чего тонкослойная „выливали в1,2л воды, устанавливали рН8-9 хроматография (5 метанолхлористый ме- 1н.гидроокисью натрия и экстрагировали тилен) показала полную конверсию исход- этилацетатом(2 раза по800мл). Объединен23

1780537

55 ные экстракты промывали водой и рассолом., сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме до получения желтого масла. Очищали испарительной колоночной хроматографией, используя 2,3 кг тонкодисперсного силикагеля и элюируя смесью из 20 этилацетата и хлористого метилена, Получали целевой продукт в виде бледно-желтого твердого вещества с 3,6 выходом, Т.пл, 135 вЂ” 136 С.

Пример 59. 6-окси-3-(3-пиридилокси)4-хроманон;

К раствору целевого соединения, полученного по примеру 58, (1,60 r, 5,90 ммоль) в 150 мл сухого хлористого метилена при

-78 С медленно добавляли с помощью шприца 11,8 мл (11,8 ммоль) 1 М трибромида бора за 30 мин. Полученную красную смесь медленно нагревали до -20 С и затем помещали в холодильник (-10 С) на ночь. На следующий день реакционную смесь перемешивали при 0-5 С (на ледяной бане) в течение 1 ч с последующим добавлением воды (150 мл). Смесь перемешивали при 05 С еще 2 ч и затем слои разделяли. Органическую фазу экстрагировали 150 мл воды, а объединенные водные экстракты доводили до рН 8 1 н.гидроокисью натрия и экстрагировали этилацетатом (2 раза, после 600 мл).

Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме до желтого твердого вещества. Неочищенный продукт хроматографировали на колонке силикагеля, элюируя смесью из 5% метанола и хлористого метилена, и получали целевое соединение в виде твердого вещества желтого цвета 640 мг (42%); тонкослойная хроматография (смесью метанол вЂ” хлористый метилен в отношении 1;19), Rf 0.21.

Пример 60. Цис-6-окси-3-(3-пиридилокси)-4-хроманол.

К раствору целевого соединения, полученного по предыдущему примеру (640 мг, 2,49 ммоль), в смеси метанол вЂ” тетрагидрофуран в отношении 2:1 (45 мл) при 0 вЂ” 5 С добавляли 96 мг (2,49 ммоль) боргидрида натрия. Желтый раствор перемешивали при комнатной температуре и он почти обесцвечивался в течение 5 мин в то время, когда тонкослойная хроматография (10 метанол вЂ” хлористый метилен) показала полное превращение исходного материала в более полярный продукт. Добавляли еще примерно

20 мг боргидрида натрия, смесь перемешивали 10 мин и затем концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали испарительной хроматографией на короткой колонке с кремнеземом, элюируя смесью 10% метанол вЂ” хлористый метилен, и получали целевое соединение в виде белого твердого вещества, 610 мг (94%), т.пл.

194 вЂ” 197 С.

Пример 61. (+)-цис-6-(6-фтор-2-хинолил)-метокси-3-(3- пиридилокси)-4-хроманол, К раствору комнатной температуры целевого соединения, полученного в предыдущем примере .(460 мг, 1,74 ммоль), и

6-фтор-2- хлорметилхинолина (374 мг, 1,91 ммоль) в диметилформамиде (17 мл) по частям добавляли 92 мг (1,91 ммоль) 50-ro гидрида натрия в масле. Смесь перемешивали при комнатной температуре, цвет ее постепенно изменялся от светло-желтого до коричневого. Через час тонкослойная хроматография (10% метанолхлористый метилен) показала образование значительно менее полярного продукта и только следы исходного материала. Реакционную смесь выливали в 200 мл воды и экстрагировали этилацетатом (2 раза по 200 мл). Объединенные экстракты промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме до получения темно-желтого масла, Очищали испарительной хроматографией на колонке силикагеля, элюируя смесью 5 метанолхлористый метилен; и получали целевое соединение в виде не совсем белого цвета твердого вещества, 460 мг (63%). Перекристаллизация из смеси эфирхлористый метилен давала 420 мг белого кристаллического вещества. Т,пл. 157-159 С.

ИК-спектр (KBr) 1240, 1480, 1495 см, масс-спектр (m/е) 418, 1302.

Элементный анализ для Cg4HloFNz04:

Вычислено, %: С 68,89; Н 4,58; N 6,69.

Найдено, %: С 69,20; Н 4.41: N 6,62.

Пример 62. (й)-цис-3-(3-пиридилокси)6-(2-хинолил)-метокси- 4-хроманол.

Способом, описанным в предыдущем примере, заменяя молярным количеством

2-хлорметилхинолина 6-фтор-2-хлорметилхинолин, превращали целевое соединение по примеру 60 (0,26 r) в настоящий целевой хроматографированный продукт (0,35 г, 88%), также перекристаллизованный из смеси изопропиловый эфир-хлористый метилен, т.пл. 126-128 С, ИК-спектр (KBr) 1500 см . Масс-спектр (m/е) 400, 1433.

Элементный анализ для Cz4HgpNg04:

Вычислено, %: C71.99; Н 5,03; N7,00, Найдено, : С 71,52; Н 4,90; N 6,86.

Пример 63.(+) -цис-6-(5-фтор-2-бензотй-вЂ” азолил)-метокси-3-(3- пиридилокси)-4-хроманол.

Способом, описанным в примере 61, заменяя 6-фтор-2- хлорметилхинолин Moft$lpHblM

1780537 количеством 2-хлорметил-5- фторбензотиа- Способом, описанным в примере 50, зола, превращали целевое соединение по целевой продукт, полученный по примеру примеру 60 (0,4 г) в целевой хроматографи- 67 (2,5 г), превращали в целевое.соединерованный продукт, указанный в названии ние, указанное в названии настоящего настоящего примера, 0,19 г (29%), òàêæå ïå - 5 примера, 0,43 r (18%), т.пл, 188 вЂ” 190ОС. рекристаллизованный из смеси изопройи- Пример 70. Цис- и транс-3-(2-тиаэоловый эфир вЂ” хлористый метилен, т.пл. лил)-метил/хроман-4,6-диол.

213 вЂ” 215 C. Способом, ойисанным в примере 4, цеИК-спектр (КВг) 1260, 1495 см, левое соединение по примеру 68 (1,74 r)

Масс-спектр (m/е) 424, 0870, 10 превращали в неочищенный продукт, очиПример 64. 6-метокси-3-(2-тиазолил)- щенный, но не разделенный хроматогра метилен-4-хромазон, : фйей на колонке силикагеля, проявляемой

Способом, описанным в примере 1, 6- смесью метанол-хлористый метилей в отметокси-4-хроманон (3,97 г, 0,0223 моль) и ношении 1:9, с получением целевого coe-

2-тиазолкарбальдегид (3,00 г, 0,0265 моль) 15 динения, указанного в названии

: превращали в целевое соединение, указан- настоящего примера в виде смеси цис- и ное в названий настоящего примера, кото- трансизомеров, 1,73 г(98%), т.пл. 50 Ñ. рое перекристаллизовывали из метанола, . Пример 71. Цис-и транс-3-(-(3- индо1,20 r (20%), т;пл. 130 вЂ” 132 С, тонкослойная лил)метил)-хроман-4,6-диол. хроматография (смесь метанолхлористый 20 Способом, описанным s примере 4, цеметилен в отношении 1:19), R<0,67, .: левое соединение rio примеру 69 (0,4 г)

Пример 65. 3-(3-индолил)-метилен-6= превращали в смесь продукта, указанного метокси-4-хроманон.,-;:,, в названии настоящего примера, 0,40,"

Способом, описанным в примере 1, пре- т,пл. 78 С (разлагается), вращали 6-метокси-4-хроманон (10 г) и 3-ин- 25 Пример 72. (+)-цис- и -транс-6-(2-хидокарбальдегид в целевое соединение . нолил)-метокси-3- (2-тиаэолил)-метил-4согласно настоящему примеру, перекри- хроманол. сталлизованное иэ смеси метанолхлори- Способом, описанным в примере 5, стый метилен, 16,7(98%), т.пл.217-219ОС. используя смесь метанолхлористый меПример 66. 6-метокси-3-(2-тиазолил)- 30 тилен в отношении 1:39 в качестве злюметил-4-хроманон, ента для "xроматоrрафического

Способом, описанным в примере 2, це- разделения цис- и трансизомеров и перелевое соединение по прймеру 64 (1,2 r, кристаллизуя конечнйе продукты иэ сме0,0044моль)переводили вцелевоесоедине- си изопропиловый эфир-гексан; смесь ние, указанное в названии настоящего при- 35 продуктов, полученную по примеру 70, мера, перекристаллйзованное из гексана, превращали в менее полярный циспро1,01 г {83%), т.пл; 71-73 С; тонкослойная::дукт, 0,28 г (40%), т.пл. 50ОС (разлагаетхроматография (смесь этилацетатхлори- ся), и в более полярйый трансизомер, стый метилен в отношении 1;1) Rf 0,39. -: указанные в названии примера, 0,27 г

Пример 67. 3-(3-индолил)-метил-6-ме- 40 (39%), т. пл. 125-127 С. такси-4-хроманон.:... ".. Цисизомер: ИК-спектр (КВг) 1210, Способом, описанным в примере 2, це- 1495 см ", левое соединение по примеру 65 (15,5 г) Трансизомер: ИК-спектр (КВг) 1225, превращали в целевой продукт, указанный .: 1495, 3280 см 1. в названии наСтоящего примера, перекри- 45 Элементный аналйз для сталлизованйь из смеси изопропанолгек- . СгзНгоИ20э$: са, 12,5 r (80%), т.пл, 121-123 С..:. - . Вычислено, %: С 68.30; Н 4,98; N 6,98.

Пример 68. 6-окси-3-(2-тиазолил)-ме- .. Найдено, %; С 68,1 9; Н 4.75; N 6,60. тил-4-хроманон. - - Пример 73. (+)-цис- и транс-6-(6Способом, описанным в примере 3, це- 50 фтор-2-хинолил)-метокси-3- (2-тиазолил)левое соедйнение по примеру 66 {2,1 г) метил-4-хроманол. превращали в целевое соединение, ука- Способом, описанным в"примере 5. эанное в названии настоящего примера, используя тот же самый элюент, что и в перекристаллизованное иэ смеси иэопро- предыдущем примере для начальной хропиловый эфир-гексан, 1,80 r (95%), т,пл. 55 матографии, смешанные целевые продук-.

150-152 С; тонкослойная хроматография . ты попримеру70(0,45г)и2-хлор-метил-б(смесь метанолхлористый метилен в оТНо фторхинолин превращали в менее поляршении 1:19), Rf 0,23. ный целевой цисизомер, растираемый с

Пример 69, 6-окси-3-(3-индолил)-ме- . гексаном, 0,18. г (24%). т,пл. 47 С (разлагатил-4-хроманон.

27 1780537

28 ется); и неочищенный, более полярный трансизомер. Последний очищали хроматографией на колонке, используя смесь 30% гексана и этилацетат в качестве элюента, получая при этом целевой транспродукт, 0,24 r (33%), перекристаллиэованный из смеси изопропиловый эфир вЂ” хлористый метилен, т,пл. 159 вЂ” 161ОС, Цисизомер. ИК-спектр (КВг) 1210, 1500 см

Масс-спектр: (m/е) 422, 1057.

Трансизомер, ИК-спектр (KBr) 1220, 1495 см .

Масс-спектр; (m/å) 422, 1103.

Элементный анализ для С2зН19ГИ20зЗ:

Вычислено, %: С 65,39; Н 4,53; М 6,63, Найдено, () l М 64,81; Н 4,00; N 6,20, Пример 74. (+)-цис- и транс-6-(5-фтор2-бензотиазолил)- метокси-3 2-тиазолил)-метил-4-хроманол.

Способом, описанным в примере 5, смешанный целевой продукт, полученный по примеру 70 (0,43 г) и 2-хлорметил-5-фтор-тиазол превращали в неочищенную смесь продукта, указанного в названии настоящего примера. Целевой трансизомер кристаллизовали из неочищенного продукта с помощью СНзСИ, выход этого изомера составил 0,08 г (12 /), т.пл. 168-170 С. Маточную жидкость отгоняли и хроматографировали на колонке силикагеля, используя тот же элемент, что и в примере 72 для получения цисизомера, 0,14 н, перекристаллизован из смеси изопропиловый эфир-хллористый метилен, т.пл.

138 вЂ” 140 С.

Цисизомер, И К-спектр (K В r) 1220, 1500 см

Масс-спектр (m/е) 428, 0689.

Элементный анализ для C21H17FN203S2:

Вычислено, %: С 58,73; Н 4,22; N 6,52.

Найдено, : С 58,66; Н 4,03; N 6,42.

Трансизомер, ИК-спектр (KBr) 1430.

1460, 1500 см 1, Масс-спектр (m/е) 428, 0689.

Элементный анализ: расчетный такой же. что и для цисизомера: найдено: С 58,71;

Н 4,09; N 6,50%, Пример 75. (+)-цис-3-(3-индолил)-метил-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол.

Способом, описанным в примере 5, без выделения соответствуют его трансизомера в этом случае смешанный целевой продукт, полученный по примеру 71 (0,38 r), и

2-хлорметилхинолин, испольауя смесь 40»г этилацетата и гексана в качестве элюента лля хроматографии, превращали е менее полярный целевой продукт, 0,163 г (29 ), перекристаллизованный из смеси изопропиловый эфир-гексан, т.пл. 60 С, массспектр (m/e) 436, 1762.

Пример 76. (+)qvc-6 2-пиридил)-метокси-3-(3-пиридил)- метил-4-хроманол, . Способом, описанным в примере 5, используя смесь 10% изопропанола и хлори5 стого метилена в качестве элюента для хроматографии, но без выделения соответствующего трансизомера в этом случае. смешанные целевые продукты, полученные по примеру 4 (1 г), и хлористый 2-пиколил

10 обращали в настоящий целевой менее полярный продукт с аналогичным выходом, перекристаллизованный из смеси изопропанолгексан, т.пл. 108 вЂ” 110 С. МК-спектр (KBr)

1220, 1505 см . Масс-спектр (m/å) 348, 1500.

15 Элементный анализ для С21Н2ойзОз:

Вычислено, %, С 72,40; Н 5,79; N 8,04.

Найдено, ; С 72,30; Н 5,66; N 7,87.

Пример 77. (+}цис- и транс-6-(1-метил2-бензимидазолил)- метокси-3-(3-пиридил)20 метил-4-хроманол.

Способом, описанным в примере 5, используя хроматографический элемент, как и в предыдущем примере, смешанные целевые продукты, полученные в примере 4, 25 (0,97 г) превращали в менее полярный цисизомер укаэанного в названии настоящего примера соединения, 0,5 г (30 ), перекристаллизованный из смеси изопропанолгексан, т.пл. 151 вЂ” 153 С, и более полярный

30 трансизомер целевого соединения 0,27 r (18%), также перекристаллизованный из смеси изопропаногексан, т.пл, 181-183 С;

Цисизомер: ИК-спектр (KBr) 1212, 1500 см

35 Масс-спектр (m/е) 401, 1717, Трансизомер: ИК-спектр (КВ r) 1490 см

Масс-спектр (m/е) 401, 1721, Элементный анализ для С2а Н2зйзОз .

Вычислено, o : С 71,80; Н 5,77; N 10,47, 40 Найдено, %: С 71,63; Н 5,67; N 10,"4.

Пример 78, Цис-3-(4-метоксифенокси)-6-(2-пиридил)-метокси- 4-хроманол.

Способом по примеру 13, используя испарительную хроматографию со смесью

45 хлористый метилен-изопропанол в отношении 39:1 в качестве элюента и перекристаллизацию из смеси изопропиловуый эфирвЂ” хлористый метилен для очистки продукта реакции, целевое соединенйе. по примеру

50 20 и 2-пиколилхлорид переводили в целевой продукт, указанный в названии настоящего примера с 26 выхода, т.пл, 117-118 C.

Масс-спектр, вычислено: 379, 1420; найдено: 379. 1412.

55 Пример 79. Цис-6-(6-фтор-2-хинолил)3-(4-метоксифенокси)- 4-хроманол, Способом по примеру 13, используя испарительную хроматографию со смесью хлористый метилен-изопропанол в отноше29

1780537

30 нии 35:1 в качестве элюента и перекристаллизацию из хлористого метилена для очистки продукта реакции; целевое соединение по примеру 20 {0,20 г), 0,69 ммоль) и 6-фтор2-хлорметилхинолин превращали в целевое соединение, указанное в названии настоящего примера, 1.104 г (347;), т.пл. 151153 С. Масс-спектр, вычислено 447, 1486; найдено: 447, 1494.

Пример 80. Цис-6-(6-фтор-2-хинолил)3-(3-метоксифенокси)- 4-хроманол.

Способом по примеру 13, используя испарительную хроматографию смесью хлористый метилен-изопропанол в отношении

49:1 в качестве элюента и перекристаллизацию, как и в предыдущем примере, целевое соединение по примеру 25 (0,37 r, 0.00128 моль) и 2-хлорметил-7- фторхинолин превращали в целевой продукт, указанный в названии настоящего примера, 0,39 r после хроматографии на колонке, 0,113 r после перекристаллизации, т,пл, 131 вЂ” 133 С.

Масс-спектр (m /å) вычислено: 447, 1486; найдено: 447, 1497.

Пример 81,.Диастереомерные цис-6(6-фтор-2-хинолил)- метокси-3-(3-пиридилокси)-4-хроманиловые эфиры -{Р-1-найтилэтил)карбаминовых кислот.

Соединение, указанное в названии примера 61 {0,93 г, 0,0022 моль), толуол (30 мл) и R-(2-нафтилэтил)-изоцианат(2 r, 0,01 моль) смешивали в указанном порядке и смесь нагревали с обратным холодильником 18 ч, после чего тонкослойная хроматография (смесью хлористый метилен-метанол в отношении 19:1) показала, по меньшей мере, 957, конверсию в менее полярный продукт.

Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, 3 раза промывали водой по 10 мл и водный слой промывали обратной струей этилацетата (2 раза по 8 мл), Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, отгоняли до смолы (2,88 г), которую хроматографировали на колонке силикагеля, используя смесь толуолэтилацетат в отношении 1:1 в качестве элюента, и получали очищенную смесь целевых диастереомеров 1,2 г, Диастереомеры разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией, элюируя смесью гексаэтилацетат в отношении 53:47, и получали менее полярный диастереомер. 0,52 г, смесь диастереомера, пригодную для повторного цикла, 0,23 r и более полярный диастереомер 0,31 г.

Пример 82. (-)-цис-6-{6-фтор-2-хинолил)-метокси-3-(3- пиридилскси)-4-хроманол.

Осушенную в пламени спиртовки колбу в атмосфере сухого азота за оужали после5

15 довательно менее полярным диастереомером, полученным в предыдущем примере (0,497 r, 0,81 ммоль). бензолом (30 мл), триэтиламином (0,404 г, 0,56 мл, 0,004 моль) и

НSIС!з(0,542 г, 0,40 мл, 0,004 моль) при энергичном перемешивании. Смесь перемешивали при комнатной температуре 61 ч, после чего тонкослойная хроматография (смесь хлористого метилена и метанола в отношении 19:1) показала полное превращение в один более полярный продукт. Реакцию быстро прекращали 60 мл воды, рН устанавливали 7 1н,гидроокисью натрия и полученную эмульсию фильтровали через диатомовую землю. Фазы фильтрата разделяли и водную фазу 2 раза промывали этилацетатом по

30 мл. Органические слой объединяли, сушили над сульфатом магния и сухой раствор объединяли с 3 см силикагеля и смесь отго20 няли досуха. Сухую смесь продукта реакции и силикагеля загружали в колонку для хроматографирования, которую элюировали смесью хлористый метилен вЂ” изопропанол в отношении 19:1, и полученный хроматогра25 фированный продукт перекристаллизовывали из метанола. Получали 0,16 г продукта, точка плавления 163-",64 С, по-видимому, 3S.4R-изомео. (Альфа) = -57 (с = 1,3 в хлористом

30 метилене).

Пример 83, ()-цис-6-(6-фтор-2-хинолил)-метокси-3-(3- пиридилокси)-4-хроманол.

Способом, описанным в предыдущем

35 примере, более полярный диастереоизомер по примеру 80 {0,3 г, 0,49 ммоль) переводили в целевое соединение, указанное в названии настоящего примера, 1 г, т, пл,163,5164,5 С, по-видимому, 3R,4S-иэомер, 40 {альфа)д =+57 (с -1,1 в хлористом метилене).

Пример 84. 6-бензилокси-3-(4-метокси-3-)метоксикарбонил(- бензилиден)-4-хроманон, 45 Способом, описанным в примере 32, 6бензилокси-4-хрома» он (20,95 г) и 4-метокси-3-метоксикарбонилбензальдегид превращали в соединение, указанное в названии настоящего примера, 25,75 г (73 );

50 тон косл ой на я хроматография (смесь хло ристый метилен-эфир в отношении 19:1), Rf

0,70.

Пример 85. 6-окси-3-(4-метокси-3-метоксикарбонил)-бензил- 4-хроманон, 55 Способом, описанным в примере 33, целевое соединение, полученное в предыду-. щем примере (25.75 г), превращали в соединение, указанное в названии настоящего примера, 13,2 - (64,5 ); тонкослойная хроматография (эфир). Rf 0,40.

1780537

Н-RMP-спектр (СДС!з). д, млн.д.: 2,603,40 (м, ЗН), 3,90 (с, ЗН). 3.95 (с, ЗН), 4,1 (д, j

= 3 Гц, 1Н), 4,35 (д, j = 3 Гц, 1Н), 6,80 вЂ” 7,70 (м,6Н).

Пример 86. Цис- и транс-3-(4-метокси-3-)м еток си ка рбон ил(- бензил)-4.6-хромандиол.

Способом, описанным в примере 4, используяя смесь 10 эфира и хлористый метилен в качестве элюента для хроматографического разделения, целевое соединение по предыдущему примеру (13,2 г) превращали в менее полярный цисизомер, указанный в названии настоящего примера, 6,2 г; тонкослойная хроматография (смесь хлористый метилен вЂ” эфир в отношении 7:3), Rf 0,20, и более полячрный трансизомер целевого . продукта, 3,94 г; тонкослойная хроматография (смесь хлористый метилен вЂ” эфир в отношении 7:3), Rf 0,25.

Пример 87. Цис-3-(4-метокси-3-метоксикарбонил)-бензил-6- (2-хинолил)-метокси4-х ром анол.

Способом, описанным в примере 30, цисизомер целевого продукта, полученного в предыдущем примере, (1 г) и 2-хлор-метилхинолин переводили в целевое соединение, указанное в названии настоящего примера,, очищенное хроматографией на колонке сили кагеля с использованием смеси 5 эфира и хлористый метилен в качестве элюента, 0,5 г. Н-ЯМР-спектр (СДС!з1, д, млн.д,: 2,32,9(м, ЗН), 2,90(с, ЗН),2,95(с, ЗН),4,0(м, 2Н), 4,4 (с. 1Н), 5,25 (с, 2Н), 6,70 вЂ” 8,20 (м, 12Н).

Пример 88. Цис-6-(5-фтор-2-бензотиазолил)-метокси-3-(4- метокси-3-(метоксикарбонил)бензил)-4-хроманол, Способом, описанным в примере 15, цисизомер целевого продукта, полученного в примере 86 (1 г), и 2-хлорметил-5-фторбензотиазол превращали в соединение. указанное в названии настоящего примера, очищенного хроматографически, как и в предыдущем примере, 0,84 г, т.пл. 160вЂ”

162 С.

Н-ЯМР-спектр (СДС!з), д, млн,д,: 2,32,9 (м, ЗН), 2,90 (с, ЗН), 2,95 (с, ЗН), 4,0 (д, j = . 2 Гц, 2Н), 4,40 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 6,70 вЂ” 7,80 (м, 9Н). . Пример 89. Транс-3-(4-метокси-3-)метоксикарбонил(-бензил)-6 -(2-хинолил)-метокси-4-хроманол.

Способом, описанным в примере 30, трансизомер целевого продукта, полученного по примеру 86, (1 r) и 2-хлорметилхинолин обращали в соединение, указанное в названии настоя цего примера, которое очищали хроматографически, как описано в примере 87, 0,88 г.

H-ЯМР-спектр (CACb), дельта, млн.д,:

2,1 вЂ” 2,8 (м, ЗН), 2,90 (с, 6Н). 4,10 (д, = 4 Гц, 1 Н), 4,4 (с, 1 Н), 5,25 (с, 2Н), 6,70 вЂ” 8,20 (м, 12 H), Пример 90. Транс-6-(5-фтор-2-бензотиазолил)-метокси-3-(4-метокси)-3- (метоксикарбонил)-бензил)-4-хроманол.

Способом; описанным в примере 15, трансизомер целевого продукта, полученного в примере 86(0,6 r), и 2-хлорметил-5-фторбензотиазол превращали в соединение, указанное в названии настоящего примера, очищенное хроматографически аналогично описанному в примере 87, 0,43 г.

Н-ЯМР-спектр (СДС!з), д, млн.д.: 2,1вЂ”

2,8 (м, ЗН), 2,90 (с, 6Н), 4,15 (д, j = 4 Гц, 1H), 4,4 (с, 1Н). 5.30 (с, 2Н), 6,70 вЂ” 7,80 (м, 9Н), R р и м е р 91. Цис-3-(3-карбокси-4-метоксибензил)-6-(6-хинолил)- метокси-4-хроманол.

Способом по примеру 37 целевой продукт, полученный в примере 87 (0.88 г), превращали в соединение, указанное в названии настоящего примера, 0,25 г, т.пл.

167-169 С.

Пример 92. Цис-3-(3-карбокси-4-метоксибензил)-6-{5-фтор-2- бензилтиазолил)метокси-4-х рома нол, Способом, описанным в примере 37, целевой продукт, полученный по. примеру 88 (0,83 г), превращали в соединение, указанное в названии настоящего примера, 0,56 г. т.пл, 197 вЂ” 198 С, Пример 93. Транс-3-(2-карбокси-4-метоксибензил)-6-(2- хинолил)-метокси-4-хрома нол.

Способом, описанным в примере 37, целевое соединение по примеру 89 (0,50 r), превращали в соединение, указанное в названии настоящего примера, 0,35 г. т.пл, 172 вЂ” 174ОС.

Пример 94. Транс-3-(3-карбокси-4-метоксибензил)-6-(5-фтор-2- бензотиазолил)метокси-4-хроманол.

Способом, описанным в примере 37, целевое соединение по примеру 90 (0,42 r), превращали в соединение. указанное в названии настоящего примера, 0,28 г, т,пл.

149 вЂ” 151 С.

Пример 95. 2-бензил-3.4-дигидро-7метокси-1(2 Н)-нэфталинон.

К раствору диизопиламида лития при

-78 С (из 43,8 мл, 0,312 моль) диизоп ропиламина в 280 мл тетрагидрофурана и 119 мл (0,298 моль) 2,5-н-бутиллития, медленно добавляли раствор 50 r (0,285 моль) 7-метокси3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинона в 100 мл тетрагидрофурана. Полученную реакционную смесь перемешивали 10 мин при -78ОC.

Охлаждающую ванну заменяли на ледяную ванну с температурой 0 С с последующим

1780537

ЯМР-спектр (СДС!з вЂ” ДМСО вЂ” бв, 300 МГц), дельта, млн,д.: 1,57 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 2,42,7 (м, 4Н), 3,28 (дд, J = 14 и 3 Гц, 1H), 6,38 (дд, / = 8 и 2 Гц, ArH), 6,91 (д, j = 8 Гц,. ArH), 7.08 (M, 5 Гц Ark), 7,33 (д, J = 2 Гц, ArH), и 8,86

40 (с, ОН).

Элементный анализ для С17Н1602:

Вычислен, %: С 80,93; Н 6,39;

Найдено, %: С 81,25; Н 6,16, 45

Пример 97. 2-бенэил-7-(2-хинолил)-метокси-3,4-дигидро-1(2Н)- нафталинон.

Смесь 3,87 г (15,5 ммоль) целевого соединения, полученного в предыдущем примере, 4,7 (54,9 ммоль) карбоната цезия, и 220

50 мг (0,849 ммоль) иодистого цезия в 33 мл ацетона нагревали с обратным холодильником 15 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли эфиром и фильтровали. После вы пари вани я фил ьтрата получали масло.

Неочищенный продукт кристаллизовали иэ немедленным быстрым добавлением 38 мл (0,32 моль) бромистого бензила, Затем добавляли гексаметилфосфорамид (106 мл, 0,60 моль) и полученный раствор перемешивали при 25 С 2 ч. Реакционную смесь до- 5 бавляли к насыщенному хлористому аммонию и насыщенному хлористому натрию, сушили над сульфатом магния, выпаривали до получения масла, которое очищали хроматографией на колонке с од- 10 ним килограммом силикагеля, элюируя смесью 10% эфир-гексан, и получали 20 г (26%) целевого соединения в виде масла.

Масс-спектр (m/е) 266 (М ), 175 и 91.

ИК-спектр (СНС1з 1611, 1608, 1491 см . 15

"Н-ЯМР-спектр (СДС1з), 300 МГц, д, млн.д.:

1,70 (м, 1 Н), 2,03 (м, 1Н), 2,5 вЂ” 2,9 (м, 4Н), 3,42 (дд, ) = 12 и 3 Гц, 1Н), 3,79 (с, ОСНз), 6,98 (дд, j = 8 и 2 Гц, АгН), 7,07 (д, J = 8 Гц, АгН), 7,2 (м, 5 Гц ArH) и 7 49 (д, j = 2 Гц, АгН). 20

Пример 96. 2-бензил-3,4-дигидро-7окси-1(2 Н)-нафталинон, Смесь 9 r (33,8 ммоль) целевого соединения, полученного в предыдущем примере, в 32 мл уксусной кислоты и 32 мл 25 концентрированной бромистоводородной кислоты нагревали с обратным холодильником 8 ч, Реакционную смесь охлаждали и медленно добавляли к 150 мл воды со льдом. Выпавшие в осадок игольчатые кри- 30 сталлы собирали фильтрацией, сушили в вакууме и получали 8,46 г (99%) соединения, указанного в названии настоящего примера. Часть продукта перекристаллизовывали из смеси эфир-гексан, т.пл. 158 вЂ” 160 С (раз- 35 лагается).

Масс-спектр (m/е) 252 (M ), 174, 161, 133, 115 и 91.

ИК-спектр (КВг) 1677, 1610 см . "Нсмеси эфиргексан и получали 4,17 г (69%) целевого соединения, т.пл. 117-118 С, Масс-спектр (m/å) 393 (М ) 143, 142, 115 и 91.

ИК-спектр (СНС!з) 1678, 1604, 1568 см .

Н-Я М Р-спектр (СДС1з, 300 М Гц). дельта, млн.д.: 1,72 (м, 1Н), 2,06 (м, 1Н), 2,5-3,0 (м, 4Н), 3,46 (м, 1H), 5,40 (с, ОСНз), 7,2 (м, 7Н), 7,52 (дд, J = 8 и 8 Гц, 1ArH), 7,65 (м, 3АгН), 7,80 (д, J = 8 Гц, ArH). 8,07 (д, j = 8 Гц. ArH) и

8,17 (д, j = 8 Гц, ArH), Элементный анализ для C27H23N02:

Вычислено, %. С 82.42; Н 5,89; N 3,56, Найдено, %: С 82,32; Н 5,91; N 3,51.

Пример 98. Цис- и транс-2-бензил1,2,3,4-тетрагидро-7- (2-хинолил)-метокси-1нафтол.

К раствору 3 г (7,63 ммоль) целевого соединения, полученного по предыдущему примеру, в 100 мл смеси метанол-тетрагидрофуран в отношении 1:1 при 0 С по частям добавляли 1.5 r (39,5 ммоль) боргидрида натрия и реакционную смесь перемешивали

15 ч. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и остаток растворяли в смеси этилацетата и насыщенного хлористого натрия. Органический слой промывали насыщенным раствором хлористого натрия, сушили над сульфатом магния и выпаривали до получения твердого вещества, которое очищали жидкостной хроматографией умеренного давления на силикагеле, элюируя 66% эфиром с гексаном, и получали в порядке элюирования 1.09 г (36%) цисизомера целевого соединения и 1,69 г (56%) трансизомера целевого продукта в виде масел. Кристаллизацией из смеси диизопропиловый эфир-дихлорметан получали 850 мг цис- и 1,30 г трансизомера.

Цисизомер: т„пл. 113 вЂ” 115 С: массспектр (m/е) 395 (М ). 286, 142, 130, 115 и 91.

ИК-спектр(СНС1з) 3596, 3435, 1602, 1576 см Н-ЯМР-спектр (СДС!з, 300 МГц), дельта млн.д.: 1,5 вЂ” 1,9 (м, ЗН), 1,96 (м, 1Н), 2,52,84 (м, 2Н и OH), 2,90 (м, 1 Н); 4,42 (широкий синглет, ОСН), 5,31 (с. ОСН2), 6,96 (дд. J = 8 и 2 Гц, ArH), 6 93 (д, J = 2 Гц, ArH), 6 99 (j = 8

Гц, ArH),7,22 (м, 5 Гц, АгН),7,50(дд, j = 8 и 8

Гц, ArH), 7,60 (д, J = 8 Гц, ArH), 7,69 (дд, j = 8 и 8 Гц, ArH), 7,79(д, J = 8 Гц, ArH), 8,03 (д, j =

8 Гц, АгН) и 8,13 (д, j = 8 Гц, ArH).

Элементный анализ для C27H25N02, Вычислено, %: С 82,00; Н 6,37; N 3.54.

Найдено, %: С 82,11; Н 6,36; N 3;50.

Трансизомер: т,пл. 112 вЂ” 113 С; массспектр (m/е) 395 (М ), 304, 303, 286, 143, 142,.

115и 91. ИК-спектр (СНС1з) 3578, 3350, 1601, 1576 см, Н-ЯМР-спектр (СДС1з. 300 МГц), дельта, млн,д.: 1,20 (м, 1Н), 1,9 (м, ЗН), 2.43 (дд, J =12 tn 8 Гq,1Н),2,62(v,1Н, и ОН),3,03

1780537

36 (дд, J = 13 и 5 Гц, 1Н), 4,19 (дд, / = 7 и 7 Гц, (д, j = 15 Гц OCHz. 1Н) 5 90 (д. j = 7 Гц ОСН), ОСН) 5,32 (с, OCH2), 6,92 (дд, j = 8 и 2 Гц, 5,94(c,OCH) 6,36(д /=2 Гц, ArH),6,91 (дд, АгН),6,94(д,/=8 Гц,ArH);7,15(м,5АгН),7,48 /=8 и2 Гц, ArH),6,.96(д,/=8 Гц, ArH),7,1 вЂ” 7,3 (дд, J = 8 и 6 Гц, ArH), 7062 (д,/ =8 Гц, ArH), (м, 9АгН), 7,56 (м, 3ArH), 7,75 (дд, j = 8 Гц, 7,62(дд,/=8 Гц и 8 Гц, АгН),7,76(д, J=8 Гц, 5 ArH), 7,85(д, j =8 Гц, 1АгН), 8,11(,J = 8 Г, ArH), 8,02 (д, j =8 Гц, ArH) и 8 12(д, J =8 Гц, 1АгН), и 8,20(д, j =8 Гц,-АтН).

ArH), Элементный анализ для C37H33NQg.

Элементный анализ для CzTHzsNOz: Вычислено, : С 77,74; Н 5,83; N 2,45.

Вычислено, : С 82,00; Н 6,37; N 3,54. Найдено, С 78,40; Н 5,87; N 2,41.

Найдено,,; С 82,12; Н 6,39; N 3,49. 10 1$,2S-диастереометр: Н-ЯМР-спектр

Пример 99. Транс-2-бензил-1,2,3,4- (СДО3,300 МГц), дельта, млн.д.: 1,20(м, 1Н), тетрагидро-7-(-хинолил)- метокси-1-наф- 1,77 (м, 1Н), 1,97 (м, 1Н), 2,15 (, 1Н), 2,26 (c, Toll,гидрохлорид. СНЗСО), 2,45 (дд, J = 15 и 2 Гц, 1Н), 2,65 (м, К раствору 1 r (2,53 ммоль) трансизоме- 2Н), 5,36 (АВ полосы, OCHz), 5,91 (д, J = 7 Гц, ра соединения, полученного в предыдущем 15 ОСН),5,98{c,ОСН 6,85 вЂ” 7,04(м,5АгН),7,2(м, примере, в 100 мл этанола при 0 С добавля- 4АгН), 7,38 (м, ЗАгН), 7,55 (м, 2АгН). 7,72 (м, ли 2,53 мл 1 н,хлористоводородной кислоты 2ArH), 7,84 (д, j = 8 Гц, 1ArH), 8,11 (д, J = 8 Гц, (2,53 ммоль). Реакционный раствор выпари- АгН) и 8,21 (д, j = 8 Гц, ArH). вали на роторном испарителе и осТВТоК раз- Пример 101. 1R,2R-2-бензил-1,2,3,4бавляли 100 мл этанола и выпаривали. Этот 20 тетрагидро-7-(2-хинолил)-метил-1-нафтол. процесс повторяли 3 раза и получили сухой Смесь 1,7 r (2,98 ммоль) 1R,2R-диастерепродукт, Остатоккристаллизовалиизсмеси амера целевого продукта, полученного в дихлорметан-эфир и получали 855 мг целе- предыдущем примере, и 4,75 r (34,4 ммоль) вого соединения, т.пл. 183 вЂ” 185 С. безводного карбоната калия в 35 мл тетраН-ЯМР-спектр {СДС13, 300 МГц), дель- 25 гидрофурана, 35 мл метанола и 9 мл воды та, млн.д.: 1,40 (м, 1H,, 1,8 вЂ” 2,05 (м, 2Н), 2,47 перемешивали при 25 С в течение 20 ч. Ре(дд, j = 13 и 8 Гц, 1Н), 2,73(м, 2Н), 3,19 (дд, j акционную смесь концентрировали на оц, ),,50 (д, j = 7 Гц, ОСН), 5,85 торном испарителе и остаток растворяли в ли на ро(д,/ =15 Гц, ОСН21Н),5,99 (д,/=15 Гц, ОСН2, смеси 300 мл и 100 мл эфира. Объединенный . 1H), 6,86 (дд. J = 8 и 2 Гц, ArH), 7,86 (дд, j = 8 30 органический слой и два прежних 100 мл и 8 Гц, ArH), 8,08 (м, ArH), 0,75 (д, j = 8 Гц, эфирных экстракта сушили над сульфатом

ArH) и 8,98 (, J = 8 Г ArH), ), (д, / = 8 Гц, АгН), . магния и выпаривали. Полученное твердое

Пример 100, 1R,2R- и 1S,2S-(транс)-2- вещество перекристаллизовывали из смеси бензил-1,2,3,4- тетрагидро-7-(2-хинолил)- хлористый метилен-гексан и получали 1,10 г метокси-1-нафтиловый эфир R-О- 35 (93 ) целевого соединения, указанного в ацетилминдальной кислоты, названии примера, т,пл, 130 вЂ” 132 C.

К раствору 2 г(10,3 ммоль) (R)-О-ацетил- ИК-спектр(СНС! ) 3580, 3387, 1602, 1580 миндальной кислоты и 1,26 г {10,3 ммоль) см . Масс-спектр (m/e) 395 (М ) 395, 376, 4-М,М-диметиламинопиридина в 16 мл хло- 366 348, 303, 328, 286, 253. 143, 142, 115 и ристого метилена при 0 С добавляли 3,4 r 40 91. Н-ЯМР-спектр(СДС13,300 МГц), дельта, (,60 ммоль) трансизомера соединения по млн.д.: 1,25 (м, 1H), 1,80 (д, / = 7 Гц, ОН), примеру 98 с последующим добавлением 1,84 вЂ” 2,6 (м, 2Н). 2,48 (дд, J = 16 и 10 Гц, 1Н), 1,95 (9,46 ммоль) дихлоргексилкарбодиими- 2,67 (м, 2Н), 3,07 (дд, J = 15 и 6 Гц, 1Н), 4,43 да, Реакционную смесь перемешивали за- (дд,/=7 и 7 Гц, ОСН), 5,37(с, OCHz), 6,85 (дд, тем при 25 С до получения неочищенного 45 /=8и2 Гц,ArH),6,98(д,/=8Гц,ArH),7,1 вЂ” 7,4 масла. Это масло очищали хроматографией {м, 7АгН), 7,52 (дд, j = 8 и 8 Гц, ArH), 7,66 (д, на "колонке с 500 r силикагеля, элюируя j = 8 Гц, ArH), 7,71 (дд, J = 8 и 8 Гц, ArH), 7,81 смесью 50 эфира и гексана, и получали в (д, J = 8 Гц, ArH), 8,06 (д, / = 8 Гц, ArH) и 8,16. порядке элюирбвания 1,93 г (39 ) 1R,2R-ди- (д, j = 8 Гц, ArH). астереомера целевого продукта и 2,03 г 50 Элементный анализдля CzTHzgN02.

{41 ) 1S,2S- диастереометра, Первый из Вычислено, : С 82,00; Н 6,37; N 3.54, них кристаллизовали из смеси эфир-гексан. Найдено g: С 81,90; Н 6,42: N 3,51.16,2R-диастереометр; т.пл, 150 вЂ” 151 С: (Альфа)д " = -55,3 (метанол, с = 0,01). масс-спектр (mlå) 571 (М+), 378, 296, 286, Пример 102. 1$,2$-2-бензил-1,2,3,4261, 241, 142, 125, 111, 97 и 85. ИК-спектр 55 тетрагидро-7- (2-хинолил)-метокси-1-наф(СНС!3) 1741, 1602, 1600 см

Н12

Н-ЯМР-спектр (СДС!3). дельта, млн,д.: Используя способ, описанный в пр, 8 (м, 1Н), 1,94 (с, 1Н), 2,22 (с, СНЗСО), 2,24 ыдущем примере, 700 мг(1,23 ммоль) 1$,2Sй в пред{м, 1Н), 2,36 {M, 1Н),2,66 {M, 2Н), 2,96{дд, j = диастереомера целевого соединения по

13иЗГц,1Н),4,94(д,/=15 Гц,ОСН21Н),504 примеру 100, переводили в 393 мг (81 )

1780537

38 настоящего целевого соединения, перекристаллизованного из смеси дихлорметан-диизопропиловый спирт, т,пл. 131 вЂ” 132 С.

ИК-спектр (СНС!з) 3581, 3375, 1601, 1493 см; масс-спектр (m/е) 395 (M+), 376, 303, 286, 253 143, 142, 115 и 91. (Альфа)д = + 55,26 (метанол, c =

0.01026).

Пример 103. 3,4-дигидро-7(2-хинолил)-метокси-1(2Н)- нафталинон.

Способом. описанным в примере 97, из

5 г (30,9 ммоль) 7-окси- 3,4-дигидро-1(2Н)нафталинона и 9,91 г (46,3 ммоль) гидрохдлорида 2-хлорметилхи нолина, получали

3,5 г целевого соединения, указанного в названии настоящего примера (37%), Масс-спектр(т/е) 303 (M ), 286, 274, 142 и 115.

Н-ЯМР-спектр (СДС!з, 300 МГц), дельта, млн,д.: 2,08 (м, 2Н), 2,60 (т, j = 7 Гц, CHz), 2,87 (т, j = 6 Гц, СНг), 5,39 (с, OCHz), 7,16 (д, j = 2 Гц, ArH), 7,52 (дд, j = 7 и 8 Гц, ArH), 7,6 вЂ” 7,75(м, 4АгН), 7,79 (д, j = 8 Гц, ArH), 8,07 (д, J = 8 Гц, ArH) и 8,16 (д, J = 8 Гц, ArH), Пример 104. 2-(3-пиридилметилен)-7(2-хин ол ил)-мета кси-3,4- ди гидро-1(2 Н)-н афталинон, Раствор 3,5 г (11,5 MMollb) целевого соединения, полученного в предыдущем примере. 2,47 г(23,1 ммоль) 3-пи риди н ка р бал ьдегида и 1,9 мл (23 ммоль) пирролидина в 12 мл метанола нагревали с обратным холодильником 22 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли к 300 мл насыщенного хлористого натрия и 150 мл этилацетата. Органический слой объединяли с двумя прежними

150 мл экстрактами этилацетата, сушили над сульфатом магния, выпаривали досуха, остаток растирали с эфиром и получали 2,95 г (66%) соединения, указанного в названии примера, т. пл. 147 вЂ” 148 С, Масс-спектр (m/е) 392 (М ), 363, 300, 142 и 115, И К-спектр (СН С!з) 1667, 1600, 1566 см . Н-ЯМР-спектр (СДС!з, 300 МГц), дельта; млн.д.: 2,90 (т, j = 7 Гц, 2Н), 3,08 (т, j = 7

Гц, 2Н), 5,43 (с, ОСНОВ), 7,1 вЂ” 7,4 (м, ЗАгН), 7,54 (дд, j = 8 Гц, АгН), 7,4 вЂ” 7,9 (м, 6ArH), 8,08 (д, j

=8 Гц, ArH), 819(д, j = 8 Гц, АгН), 854 (д, J =

2 Гц, ArH) и 8,66 (с, винил.Н).

Пример 105. 2-(3-пиридилметил)-7-(2хинолил)-метокси-3,4- дигидро-1(2 Н)-нафталинон и цис-2-(3-пиридилметил)-7-(2-хинолил)метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтол, Смесь 3,3 г (8,42 ммоль) целевого соединения, полученного в прежнем примере, в

500 мл 10%-го палладия на угле в 177 мл тетрагидрофурана перемешивали под давлением водорода в одну атмосферу, Когда поглощение водорода прекращалось, реакционную смесь фильтровали и фильтрат упа5

4,88 (дд, J = 8 и 6 Гц, ОСН), и 6,9 вЂ” 7,6. (м, 8АгН).

Элементный анализ для С11НмОз;

Вычислено, %: С 76,10; Н 6,01.

Найдено, %: С 75,75; Н 5,95, Пример 108. Цис- и транс-1,2,3,4-тетрагидро-7-метокси-2- фенокси-1-нафтол, ри вал и до получения твердого вещества, Колоночная хроматография этого твердого вещества на 500 г силикагеля с использованием смеси

25% ацетонитрила-дихлорметана в качестве элюента в порядке элюирования 1,35 r (41%) кетонного целевого соединения в виде твердого вещества; т.пл. 115 вЂ” 117 С, и 350 мг (11%) циснафтольного целевого соединения, перекристаллизованного из дихлорметана, т.пл, 157-160 С.

Пример 106. Цис- и транс-1,2,3,4-тетрагидро-2-(3-пиридилметил)-7-(2-хинолил)метокси-1-нафтол.

К раствору 1,35 г (3,43 ммоль) кетонного соединения, полученного в предыдущем примере, в 45 мл смеси метанол-тетрагидрофуран в отношении 1:1 при 0 С добавляли

320 мг (8,57 ммоль) боргидрида натрия, Реакционную смесь перемешивали 2 ч и затем добавляли к 200 мл насыщенного хлористоro натрия и 150 мл дихлорметана. Органический слой объеди няли с двумя до пол н и тел ь н ы ми

150 мл экстрактами хлористого метилена, сушили над сульфатом магния и упаривали до получения твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией на 500 г силикагеля, элюируя смесью 10% изопропиловый спирт вЂ” хлористый метилен и получали в порядке элюирования целевой цисизомер, идентичный цисизомеру, полученному в предыдущем примере, и трансизомер целевого соединения в виде масла.

Пример 107, 3,4-дигидро-7-метокси2-фенокси-1(2Н)-нафталино, Смесь 2,95 г (31,4 ммоль) фенола, 25,5 г (78,2 ммоль) карбоната цезия и 320 мг (1,23 ммоль) иодистого цезия в 64 мл ацетона нагревали 40 мин с обратным холодильником и затем охлаждали до 0 С, К этой смеси при 0 С добавляли 8 r (31,4 ммоль) 2-бром3,4- ди гидро-7-мета кси-1(2 Н)-нафта ли нона.

Полученную реакционную смесь перемешивали 3 ч при 0 С и 15 ч при 25 С, затем фильтровали, Фильтрат выпаривали до получения масла, которое очищали колоночной хроматографией на 400 г силикагеля. элюируя смесью 25% эфира и гексана, и получали

5,14 г (61%) настоящего целевого соединения в виде масла, которое кристаллизовали из смеси эфир-гексан, т.пл. 94,5 вЂ” 96,5 С, Масс-спектр (m/е) 268 (М ), 174, 173.

160, 147, 131, 120, 115 и 103.

ИК-спектр (СДС!з, 300 МГц), дельта, млн.д,:

2,3 вЂ” 2,7 (м, 2Н), 3,0 вЂ” 3,4 (м, 2Н), 3,82 (с, ОСНз), 39

1780537

Способом, описанным в примере 98, . превращали 2,86 r(10,,8 ммоль) целевого соединения, полученного в предыдущем примере, в 2,88 г (100%) смеси настоящих целевых продуктов в виде твердого вещества.

Масс-спектр (m/е) 270 (М ), 176, 159, 147 и 121. . ИК-спектр (хлороформ) 3560, 1611, 1597, 1588 см

Н-ЯМР-спектр (СДС!з, 300 МГц), дельта, млн.д.: 1,9 (м, 1Н), 2,3 (м, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 2;85 (м, 1Н), 3,79 (с, ОСНз), 4,4, 4,69. 4.,85 (м, 2Н), 6,79, 7,0, 7,25 (м. 8АгН).

Пример 109. Цис- и транс-2-фенокси5

1,2,3,4-тетрагидро-1,6- нафталиндиол

К раствору 2,8 r (10,4 ммоль) целевого соединения, полученного в предыдущем примере, в 5 мл гексаметилфосфорамида (дистиллированный B вакууме из натрия) раствора и-пропилмеркаптида лития, полученного из 74,6 ммоль пропантиола в 75 мл тетрагидрофурана и 44 мл 1,6н.н-бутиллития в гексане с последующим разбавлением

70 мл гексаметилфосфорамида. Реакционный раствор нагревали при 105 С в течение

4,5 ч и затем перемешивали 15 ч при 25 С.

Реакционную смесь добавляли к 200 мл воды, содержащей 2,6 мл концентрированной

30 хлористоводородной кислоты. Смесь с быстро прекращенной реакцией экстрагировали двумя порциями по 100 мл эфира.

Объединенные эфирные экстракты промывали водой и насыщенным хлористым на35 трием, сушили над сульфатом магния и выпаривали до получения твердого вещества. Перекристаллизацией из бензола получали 1,94 г (73%) настоящего целевого продукта в виде смеси цис- и трансизомеров, т.пл. 140 вЂ” 157 С, Масс-спектр (m/е) 256 (M ), 162, 145 и

144, ИК-спектр (КВг), 1615, 1597, 1588 см

Н-ЯМ Р-спектр (СДС!3, 300 М Гц}, д, млн,д.:

1,85 (м, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 2,5 вЂ” 2,9 (м, 2Н), 4,39, 40

4,55, 4,7 (м, 2Н), 6,64, 6,85, 7,15 (м, 8АгН).

Элементный анализ для С16Н160з:

Вычислено, %: С 74,98; Н 6,29.

Найдено, %: С 74,79; Н 6;26.

Пример 110. Цис- и транс-2-фенокси45

7-(2-хинолил)-метокси- 1,2,3,4-тетрагидро-1нафтол, Способом, описанным в примере 97, 1,82 г (7,16 ммоль) целевого продукта, полученного в предыдущем примере, и 2,30 г

50 (10,8 ммоль) 2-хлорметилхинолина гидрохлорида превращали в 2,2 г смеси цис- и трансизомеров целевого соединения после хроматографии на колонке силикагеля. Разделение изомеров проводили посредством высокоэффективной жидкостной хроматог55 был добавлен в 15,66 мл (около 42 ммоль) 20 рафии на колонке 21,4 мм х 25 см Dynamax

Marco. кварцевой колонке для высокоэффективной жидкостной хроматографии, элюируя смесью из 15% эфира с дихлорметном (при скорости потока 16 мл/мин) и получали менее полярный цисизомер (186 мг, 6%) и более полярный трансизомер (28 мг, 1%) в виде чистых фракций.

Цисизомер: т.пл. 118 С: масс-спектр (m/e) 387 (M }, 304, 286, 274, 143, 142, 116 и

115. ИК-спектр (хлороформ) 3562, 1609, 1599, 1583 см 1.

Н-ЯМР-спектр (СДС!з, 300 М Гц), млн.д.:

2,0 (м, 1Н), 2,33 (м, 1Н), 2,7 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 4,71 (ддд, ) = 3,02, 3,02 и 8,44 Гц, ArOCK), 4,81 (с, ОС Н), 5,39 (с, О С Н2) 6,9 вЂ” 7,1 (м, 5АгН), 7,15 вЂ” 7,35 (м, ЗАгН), 7,54 (дд, j = 8 и 8 Гц, ArH), 7,7 (м, 2ArH), 7,83 (д, j = 8 Гц, ArH), 8,08 (д. j

= 8 Гц, ArH) и 8,19 (д, J = 8 Гц, Ark).

Элементный анализ для С2бН2зйОз:

Вычислено, %: С 78,57; Н 5,83; N 3,52.

Найдено, %: С 78 30; H 5,82: N 3,33.

Трансизомер; Н-ЯМР-спектр (СДС!з, 300 МГц), дельта, млн.д.: 1,85 (м, 1Н), 2,22 (м, 1 Н), 2,82 (м, 2 Н), 4,44 (ддд, J = 2,77, 6,85 и 9.82

Гц, ArOCH), 4,84 (д, j = 7 Гц, ОСН}, 5,35 (с, ОСНОВ), 6,8 вЂ” 7,1 (м, 5АгН), 7,24 (м, ЗАгН), 7,50 (дд, j = 7 и 8 Гц, ArH), 7,65 (м, 2АгН), 7,78 (д, ! = 8 Гц, ArH), 8 04 (д, ) = 8 Гц, ArH), и 8,14 (д, j = 8 Гц, ArH), Пример 111, 3(2Н)-бензилиден-6-метокси-1(n-толуолсульфонил)- 4(1Н)-хинолинон.

Способом, описанным в примере 104, превращали 25 г(75,5 ммоль) 6-метокси-1-(итолуолсул ьфон ил)-2,3-ди гидро-4(1 Н)-хи нол ина (J.Chem.$îñ. чо!, том 71, стр.1901, 1949) и 12 г (113 ммоль) бензальде гида в 20 (63%) целевого соединения, указанного в названии настоящего примера, перекристаллизованного из смеси эфир-гексан, т;пл. 131 вЂ” 132 С.

Масс-спектр (m/е) 419 (М ), 264 и 221, -1 1

ИК-спектр (хлороформ) 1672, 1599, 1569 см . Н-ЯМР-спектр (СДС!з): дельта, млн.д.:

2,32 (с, АгСНз),3,83 (с, ОСНЗ), 5,05(д, j = Гц, CHz), 7,0-7,77(м, 10АгН, винил, Н), и 7,75 (д, J =8 Гц, ArH).

Элементный анализ для С24Н21ИО4$:

Вычислено, %: С 68,72; Н 5,05: N 3,34, Найдено, %: С 68,85; Н 4,98; N 3,17.

Пример 112. 6-метокси-1-(n- толуолсульфонил)-3-бензил-2,3- дигидро-4(1Н)-хинолинон.

Способом, описанным в примере 105, 19,9 г (47,4 ммоль) целевого продукта, полученного в предыдущем примере, переводили в 13,8 г (69%) целевого соединения, указанного в названии настоящего примера. т.пл. 101-103 С.

Масс-спектр (m/е) 421 (M ), 266 и 91.

1780537

ИК-спектр (хлороформ) 1683, 1604 см

"Н-RMP-спектр (СДС13, 300 МГц). дельта, млн.д,, 2,2-2,5 (м, 2Н), 2,38 (с, ArH), 3,28 (дд, J = 15 и 2 Гц, 1Н), 3,56 (дд, / = 13 и 12 Гц, 1Н), 3,62 (с, ОСНз), 4,24 (дд, J = 15 и 5 Гц, 1Н), 7,0 (м, 2АгН), 7,11 (с, 1АгН), 7,25 (м, 6ArH), 7,39 (д,J=2 Гц, ArH)и7,77(д,l=8Гц,АгН).

Элементный анализ для C2

Вычислено; %: С 68,39: Н 5,50; N 3,32.

Найдено, %: С 68,52; Н 5,51; N 3,28;

Пример 113. 6-метокси-3-бензил-2,3дигидро-4(1Н)-хинолинон, Смесь 9,71 г (23, 1 ммоль) целевого продукта, полученного в предыдущем примере, в 78 мл уксусной кислоты и 48 мл концентрированной хлористоводородной кислоты нагревали с обратным холодильником 8 ч.

Реакционную смесь добавляли к 1 л воды со льдом и осадок собирали фильтрацией. Получали 6,2 г (100%) целевого соединения, указанного в названии настоящего примера, т.пл, 108 вЂ” 111 С.

Масс-спектр (m/е) 267 (M+), 190, 176, 91. И К-спектр (KB r) 1638 см . Н-ЯМРспектр (СДС13), дельта, млн,д.: 2,4 вЂ” 3,5 (м, 5Н), 3 73 (с, О С Н з), 6 64 (д, J = 8 Гц, ArH), 6 96 (д, J = 2 Гц, ArH) и 7,3 (м, 6Ark).

Пример 114. 6-окси-3-бензил-2,3-дигидро-4(1Н)-хинолинон.

Способом, описанным в примере 96, превращали 6,16 г (23 ммоль) целевого соединения, полученного в предыдущем примере, в 2,52 г (43%) целевого соединения, указанного в названии настоящего примера, т.пл, 143 вЂ” 149 С.

Масс-спектр (m/е) 253 (М ),176, 162 и

91.

ИК-спектр (KBr) 1640 см, Н-ЯМРспектр (ДМСО-ов. 300 МГц), дельта, млн.д,:

2,5 вЂ” 2,7 (м, 2Н), 2,9-3,3 (м, ЗН), 6,25 (с, ПН), 6 64 (д, ) = 8 Гц, ArH), 6,84 (дд, = 8 и 2 Гц, ArH), 7,01 (д, J = 2 Гц, ArH), 7,25 (м, 5ArH) и

8,81 (с, ОН).

Элементный анализ для СмН 5К02:

Вычислено, %: С 75,87; Н 5,97; N 5,53.

Н.айдено, %: С 75,61; Н 5,94: N 5,37.

Пример 115,-6-окси-1-(n-толуолсульфонил)-3-бензил-2,3- дигидро-4(1 Н)-хинолинон.

К раствору 2,19 r (8,66 ммоль) целевого продукта, полученного в предыдущем при мере, в 13 мл пиридина добавляли (постепенно) 1,65 г (8,66 ммоль) хлористого и-толуолсульфонила. Реакционную смесь перемешивали 1 ч и затем добавляли к 200 мл 1н.хлористоводородной кислоты. Погашенную реакционную смесь экстрагировали этилацетоном и органический экстракт промывали однонормальной хлористоводородной кислотой и насыщенным хлористым натрием, сушили над сульфатом магния, выпаривали, остаток растирали со смесью эфиргексана и получали 2,88 г (82%) настоящего целевого соединения, перекристалли5 .зованного из эфира, т,пл, 200 вЂ” 205 С.

Масс-спектр (m/е) 407 (М ), 252 и 91, ИК-спектр (KBr), 1687, 1604 см, 1НЯМР-спектр (СДОз + ДМСО вЂ” dr, 300 МГц), дельта, млн., д.: 2,1-2,3 (м, 2Н), 2,32 (с, 10 АгСНз), 3,20 (м, 1 Н), 3 47 (т, J = 12 Гц, 1Н), 4,15 (дд, l = 14 и 4 Гц, 1Н), 6,8 вЂ” 7,3 (м, 11АгН), 7,61 (д, j = 8 Гц, АгН) и 8,96 (с, ОН).

Элементный анализ для C23H21N04sx х1 /2 Н20;

15 Вычислено, %: С 66,33; Н 5,32; N 3,36.

Найдено, %: С 66,57; Н 5,29; N 3;30.

Пример 116. 1-(n-толуолсульфонил)-3бензил-6-(2-хинолил)- метокси-2,3-дигидро4-(1Н)-хинолинон.

20 Смесь 2,88 г (7,08 ммоль) целевого соединения, полученного в предыдущем примере, 1,38 г(7,79 ммоль) 2-хлорметилхинолина, 2,93 г (21,2 ммоль) безводного карбоната калия и 1,17 г (7,79 ммоль) иодистого натрия в

25 7 мл ацетона нагревали с обратным холодильником 20 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и фильтрат выпаривали.

Кристаллизация из смеси эфир-гексан давала 2.19 г (56%) настоящего целевого соеди30 нения, т.пл. 165-175 С.

Масс-спектр (т/е), 393, 154; 142, 115 и

91, ИК-спектр (KBr) 1687, 1604 см ", НЯМР-спектр (СДС1з, 300 МГц), дельта, 35 млн,д.: 2,2 вЂ” 2,5 (м, 2Н), 2,39 (c. АгСНз), 3,29 " (дд, J = 15 и 2 Гц, 1Н), 3,57 (т, J = 15 Гц. 1Н), 4,25 (дд, j = 15 и 5 Гц, 1 Н), 5.40 (с, ОСН2), 7,03, 7,12 (м, 4АгН), 7,3 (м, 6АгН), 5,57 (м, 2ArH), 7,65 (д, J = 8 Гц, ArH), 7,74 (дд, J =.8 Гц, 8 Гц, 40 ArH), 7,82 (М, 2АгН), 8,08 (д, J = 8 Гц, АгН) и

8,21 (д, l = 8 Гц, ArH)

Пример 117. 3-бензил-6-(2-хинолил)метокси-2,3-дигидро-4- (1 H)-хинолинон, 45 Смесь 2,05 г (3,74 ммоль) целевого соединения, полученного в предыдущем примере, 13 мл уксусной кислоты, 8 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 2 мл воды нагревали с обратным

50 холодильником 9 ч . Реакционную смесь добавляли к 250 мл воды со льдом, устанавливали рН 6 6н:гидроокисью натрия (около 45 мл) и затем устанавливали рН 8 добавлением твердого кислого углекислого натрия.

55 Смесь экстрагировали хлористым метиленом, экстракт сушили над сульфатом магния, выпаривали и остаток растирали с эфиром и получали 850 мг(58%) соединения, указанного в названии примера, т,пл. 174176 С.

1780537

Масс-спектр (m/е) 394 (М ), 252, 143, 115 и 91. ЯMP-спектр (на 1Н. ДМСО-бо, 300

М Н г), дел ьта, мл н.д.: 2,62 (м, 1 Н), 2,9 вЂ” 3,2 (м, ЗН), 3,29 (м, 1Н), 5,27 (с. ОСНОВ), 6,51 (c,fl Н), 6,74 (д, J = 8 Гц, ArH), 7,1 вЂ” 7,3 (м, 9ArH), 7,6 (м, 2АгН), 7,76 (дд, / = 8 и 8 Гц, ArH), 7,98 (м, 2АгН), и 8,37 (д, j = 8 Гц, ArH).

Пример 118. Цис- и транс-3-бензил6-(2-хин ол ил)-м ето кси- 1,2,3,4-тетра гидро-4хинолино-л.

Способом, описанным в примере 98, 810 мг (2,06 ммоль) целевого соединения, полученного в предыдущем примере, переводили в соединение, указанное в названии настоящего примера. При очистке колоночной хроматографией на 300 r силикагеля злюировали цисизомер целевого продукта, т,пл. 163 вЂ” 164 С, 260 мг (32 g трансизомера целевого продукта, т.пл, 152 вЂ” 153 С, оба изомера перекристаллизовывали из смеси дихлорметандиизопропиловый эфир.

Цисизомер; масс-спектр (m/е) 396 (М ), 254, 143, 117 и 91. ИК-спектр (хлороформ)

1616, 1600, 1560 см

Н-ЯМР-спектр (ДМСО-дв, 300 МГц), дельта, млн.д.: 1,86 (м, 1Н), 2,8 (м, 2Н), 2,98. (м, 1Н), 3,3 (м, 1Н, трансформирован пиком

Н20), 4,26 (широкий синглет, ОН), 4,97 (д, / =

5 Гц, ОСН), 5,19 (с, ОСН2), 5,46 (c, ПН), 6,38 (д, J - 8 Гц, ArH), 6,75 (м, 2 ArH), 7,1-7,4 (м, 6АгН), 7,6 (м, 2ArH), 7,75 (дд, J = 8 Гц, 8 Гц, ArH), 797 (дд, j =8 и 8 Гц, ArH), и 836(д,/ =

8 Гц, АгН);

Элементный анализ для СюН И О2к

Х1/2 Н20;

Вычислено ., %: С 78,27, Н 5,68; N 7,02.

Найдено, 7;: С 78.35; Н 6.25: N 6,92.

Трансизомер; масс-спектр (m/е) 396 (М ), 254, 143, 117 и 91, ИК-спектр (хлороформ) 1619, 1601, 1561 см, 1

Н-ЯМР-спектр (ДМСО вЂ” oe, 300 МГц), дельта, мл н.д,: 1,92 (м, 1Н), 2,31 (дд, / = 12 и

10 Гц, 1Н), 2,67 (дд, j = 15 и 6 Гц, 1Н), 2,78 (м, 1 Н), 3,09 (м, 1 Н), 4,18 (т, / = 6 Гц, ОСН, с. Д20: д, / = 5,8 Гц), 5,15 (д, j = 6 Гц, ОН), 5,26 (с, 0 C H2), 5,46 (с, П Н), 6,44 (д, j = 8 Гц, A rH), 6,76 (широкий дублет, j = 8 Гц, ArH), 6,92 (широкий синглет, ArH), 7,1-7,3 (м, 5АгН), 7,63 (дд, J = 8 и 8 Гц, АгН), 7,69 (д, / = 8 Гц, ArK), 7,80 (дд, j = 8 и 8 Гц, ArH), 8,02 (м, 2АгН), и 8,22 (д, j = 8 Гц, ArH).

Элементный анализ для C26H22N2O2< х1/2Н20:

Вычислено, ): С 78,27; Н 5,68; N 7,02.

Найдено. jo С 78,32; Н 5.80; N 6,89.

fl р и м е р 119. 3-бензилилен-6-метокситиохроман-4-он, Способом, описанным в примере 1, 39,9

r (0,206 моль) 6-метокситиохроман-4-она (Chem. Abstracts, 66; 4629) и 21,8 г (0,206 моль) бензальдегида давали 54,8 г (95 ) соединения, указанного в названии настоящего примера, т.пл. 124-126 С. Масс-спектр (m/е) 282 (М+), 265, 253, 194. 177, 166, 151, 138, 122 и 115, ИК-спектр (хлороформ) 1661, 1594 см 1.

Н-ЯМР-спектр (СДС!з) дельта, млн.д.:

3,85 (с, ОСНз), 4,05 (д, j - 1,5 Гц, СН2), 6,92 (дд, J = 8 и 2 Гц, ArK), 7,1-7,4 (м, 6ArH), 7,63 (д, J = 2 Гц, ArH) и 7,70 (широкий синглет, винильный Н).

Пример 120. 3-бензил-6-метокситиохроман-4-он.

Способом, описанным в примере 2, за исключением использования метанола в качестве растворителя, 52 г (0,184 моль) целевого соединения по предыдущему примеру превращали в 39,8 г (76 ) соединения, указанного в названии настоящего примера, перекристаллизованного из смеси дихлорметан-диизопропиловый эфир, т.пл. 6668ОС, Масс-спектр (m/е) 284 (М+): 251, 229, 193, 180, 166, 150, 138, 123 и 91, ИК-спектр (хлороформ) 1669, 1600 см .

Н-ЯМР-спектр (CQClz) дельта, млн.д.:

2,6 вЂ” 3,5 (м, 54), 3,89 (м, ОСНз), 6,97 (дд, j = 8 и 2 Гц, ArH), 7,08 (широкий синглет, ArH), 7,28 (м, 5АгН), и 7,62 (д, / = 2 Гц, ArH).

Пример 121. 3-бензил-6-окситиохрома н-4-он.

Способом, описанным в примере 3. 39,8 г (0,140 ммоль) целевого соединения по предыдущему примеру переводили в 37,1 г

35 (987) соединения, указанного в названии настоящего примера, т.пл. 73 вЂ” 77 С. Массспектр (m/е) 270 (М ), 251, 237, 179, 166, 153, 152, 124, 115 и 91.

ИК-спектр (KBr) 1662, 1594, 1579, 1552

40 cM . "Н-ЯМР-спектр(СДС(з+ ДМСО вЂ” бв), д, млн.д.: 2,5-3,5 (м, SH), 6,9-7,4 (м, 7АгН) и

7,52 (д, J = 2 Гц, АгН).

Пример 122, 3-бензил-6-(2-хинилил)метокситиохроман-4-он.

45 Способом, описанным в примере 43, 36

r (0,133 моль) целевого соединения по предыдущему примеру и 26 г (0,147 моль) 2-хлорметилхинолина переводили в 20 r (37%) настоящего целевого соединения, перекри50 сталлизованного из смеси дихлорметандиизопропиловый эфир, т.пл. 127-130 С.

Масс-спектр (m/е) 411 (М+), 320, 142, 117, 116, 115 и 91.

ИК-спектр (хлороформ) 1669, 1598 см .

Н-ЯМР-спектр (СДС!з, 300 МГц), дельта, млн,д.; 2,74-2,91 (м, 2Н), 2,96 (м, 1Н). 3,07

- (дд, J - 12 и 3 Гц, 1H). 3.28 (дд, J - 15 и 4 Гц, 1Н), 5,35 (с, OCHz), 7,06-7,32 (м, 7ArH), 7,50 (дд, / = 8 Гц, ArH), 7,69 (дд, / = 8 и 8 Гц, ArH), 1780537

7,78(м,2АгН).8,05(д,8 Гц, АгН) и 8,14(д,! = J = 8 Гц, ArH), 7,00 (д, J -2 Гц, ArH), 7,1 вЂ” 7,5

8 Гц, ArH).. (м, 6АгН), и 7,83 (т, J = 2 Гц, винильный Н), Элементный анализ для С26Н21ИО2$: Элементный анализ для СпН140з.

Вычислено, %; С 75,89; Н 5,14; N 3,40. Вычислено, %; С 76,68; Н 5.30.

Найдено, %: С 75,72; Н 5,12; N 3,33. 5 Найдено, %: С 76,64; Н 5,08, Пример 123. Цис- и транс-3-бензил-6- Пример 125. 3-бензил-6-метокси-4(2-хинолил)-метокси- тиохроман-4-ол. хроманон.

Способом, описанным в примере 4, из Способом, описанным в примере 2, ис2,91 г (7,08 ммоль) целевого соединения, пользуя метанол в качестве растворителя, полученного в предыдущем примере, в по- 10 6,85 r (25,8 ммоль) целевого продукта, полрядке элюирования получали 1,45 г (50%) ученного в предыдущем примере, преврацисизомера соединения, указанного в на- щали в 5,04 r (88%) соединения, указанного звании настоящего примера, перекристал- в названии настоящего примера, т.пл, 71лизованного из смеси эфир-гексан, т.пл. 72 С, 93 вЂ” 108 С и 1,13 г *39%) трэнсизомера, пе- 15 Масс-спектр (m/е) 268 (М+), 237, 177, рекристаллизовэнного из смеси дихлорме- 150; 107 и 91. тан-диизопропиловый эфир, т.пл, 128 С. И К-спектр (хлороформ): 1682, 1617, 1586

Цисизомер: масс-спектр (m/е) 413 (M ), см, Н-ЯМР-спектр (СДС!з), дельта, млн.д.:

322, 277, 215, 182, 143, 117, 116, 115 и 91. 2,6-3,4 (м, ЗН), 3,83 (с, ОСНз), 4,2 (м, СН ), ИК-спектр (KBr): 1618, 1599, 1568 см . 20 6,80 (д, J = 8 Гц, ArH), 6,98 (д, j = 2 Гц, ArH), и

Н-ЯМР-спектр (СД 1з, 300 МГц), дель- 7,2 (м, ArH). та, млн.д,: 2,2 (м, 1H), 2,61 (дд, J = 12 и 2 Гц, Элементный анализ для С тН вОз:

1 Н), 2,72 (дд, ) = 14 и 8 Гц; 1 Н), 2,92 (дд, J = 14 Вычислено, %: С 76,10; Н 6,01. и 8 Гц, 1 Н), 3,10 (т, ) = 12 Гц, 1 Н), 446 (с, О СН), Найдено, %: С 76,31; Н 5,90.

5,26 (с, ОСН ), 6.82 (дд, j = 8 и 2 Гц, АгН), 6,89 25 Пример 126, 3-бензил-6-окси-4-хро(с, ArH), 6,98 (д, J = 8 Гц, ArH), 7,1 вЂ” 7,3 (м, манон, 5АгН), 7,50 (дд, J = 8 и 8 Гц, АгН), 7,56 (д, J = Способом по примеру 3 превращали 5,5

8 Гц, АгН),7,68(дд,!=8 и 8 Гц, АгН),7,77(д:„. г (20,5 ммоль) целевого соединения, полj=8 Гц, ArH), 8,01(д,/=8 Гц, ArH) и 8,12(д, ученного в предыдущем примере, в 5,11 г ! =8Гц,ArH) 30 (98%) настоящего целевого соединения, Элементный анализ для C26H23NOgS: т.пл. 140 вЂ” 143 С.

Вычислено, %: С 75,52; Н 5,61; N 3,39. Н-ЯМР-спектр (СДС!з), дельта, млн.д.;

Найдено, %; С 75,63; Н 5,53; N3,26. 2,6 вЂ” 3,6 (м, ЗН), 4,3 (м, СН ), 6,35 (широкий

Трансизомер: масс-спектр(m /e) 413(М+), синглет, ОН), 6,82 (д, J = 8 Гц, АгН), 7,15 (дд.

271, 143, 142, 117; 116; 115 и 91, 35 J =8 и 2 Гц, ArH),7,3 (м, 5АгН) и 7,51(д,) =2

ИК-спектр (KBr): 1617, 1598, 1565 см . Гц, ArH).

"Н-ЯМР-спектр (СДС!з, 300 МГц), дель- Пример 127. 3-бензил-6-(2-хинолил)та, млн.д.; 2,35 вЂ” 2,7 (м, 4H), 3,34 (дд, j = 15 и метокси-4-хроманон.

3 Гц, 1Н),4,43(д.j =4 Гц, ОСН), 5,13(с, OCH2), Способом по примеру 97 из 4,96 г (19,5

6,88 (дд, J = 8 и 2 Гц, ArH), 7,00 (д, J = 2 Гц, 40 ммоль) целевого соединения, полученного в

ArH), 7,1 вЂ” 7,3 (м, 5АгН), 7,52 (дд, J = 8 и 8 Гц, предыдущем примере, и 4,18 г (19,5 ммоль)

ЛгН), 7,62 (д, J = 8 Гц, ArH), 7,68 (дд, J = 8 и 8 2-хлорметилхинолина солянокислого полГц, ArH), 7,80 (д, j = 8 Гц, ArH), 8,05 (д, J = 8 учали 2,58 г (33%) настоящего целевого соеГц, ArH), и 8,16 (д, j = 8 Гц, ArH). динения.

Элементный анализ расчетный такой 45 Н-ЯМР-спектр (СДС!з), дельта, млн.д.: же, как и для цисизомера: 2,66 (дд. j = 15 и 12 Гц, 1 Н), 2.86 (8 лин,м, 1 Н), Найдено: С 75,63; Н 5,53; N 3,26%. 3,24 (дд, J = 14,4 Гц, 1Н), 4,1 (дд, J = 14 и 10

Гц, 1Н), 4,29 (дд, J = 14 и 10 Гц, 1Н), 5,34 (с, Пример 124. 3-бензилиден-6-меток- ОСН2), 6,89 (д, j = 8 Гц, ArH), 7.25 (м, 8АгН), си-4-хроманон, 50 7,53 (м, 2АгН), 7,62 (д, j = 8 Гц, ArH), 7,70 (дд, Способом, описанным в примере 1, 20 г j = 8 и 8 Гц, Ark), 7,80 (д, j = 8 Гц, ArH), 8,07 (0,112 моль) 6-метокси-4- хроманон и 11,9 r (д, ) = 8 Гц, АгН), и 8,17 (д, J = 8 Гц, ArH). (0,112 моль) бензальдегида переводили в П риме р128. Цис-итранс-3-бензил-625,1 r (84%) настоящего целевого соедине- (2-хинолил)-метокси-4- хроманол. о ния, т.пл. 118 С. 55 Способом, описанным в примере 98, из

Масс-спектр (m/å) 266 (М+), 151, 150, 2,58 г (6,53 ммоль) целевого соединения, 115, и 107, полученного в предыдущем примере, в по1

ИК-спектр (хлороформ). 1668, 1610 см . рядке элюирования (на 150 г силикагеля.со

-1

Н-ЯМР-спектр (СДОз), дельта, млн.д.: смесью 66% эфира и гексана в качествеэлю3.85 (с, ОСНз), 5,29 (д, ) = 2 Гц, СН ), 6,86 (д, ента) после перекристаллизации из смеси

1780537 дихлорметан-диизопропиловый эфир получали 853 мг (33%} цисизомера целевого соединения, т.пл. 107-108 С, 710 мг (27%) трансизомера, т.пл. 148-149 С.

Цисизомер: масс-спектр (m/е) 397 (М+), 262, 142, 115 и 91.ИК-спектр (хлороформ):

1619. 1601, 1566 см

Н-ЯМР-спектр (СДС!з, 300 МГц), дельта млн.д.: 2,28 (м, СН), 2,63 (дд, j = 13 и 17 Гц, 1Н), 2,86 (дд, J = 13 и 7 Гц, 1Н), 4,02 (д, J = 9

Гц, 1Н), 4,45 (дд, j = 8 и 4 Гц, ОСН), 5,62 (с, ОСНОВ), 6,75 (д, j = 8 Гц, ArH), 6,87 (м, 2ArH), 7,25 (м, 5ArH), 7,52 (м, ArH), 7,60 (д, j = 8 Гц, ArH), 7,70(дд,j = 8 Гц, ArH), 7,80(д.j = 8 Гц, A r H), 8,04 (д, J = 8 Гц, АгН), и 8,14 (д, j = 8 A rH).

Элементный анализ для Сы Н зМОз.

Вычислено, %: С 78,57; Н 5,38; N 3,52.

Найдено, %: С 78,61: Н 5,80: N 3,47.

Трансизомер; масс-спектр (m/е) 397 (М+), 255, 142, 115 и 91. ИК-спектр (хлороформ): 1619, 1601, 1566 см, Н-ЯМР-спектр (СДС!з. 300 МГц), дельта, млн.д.: 2,05 (д, j =

6 Гц, О Н), 2,18 (м, 1Н), 2,52 (дд, j = 14 и 10 Гц, 1 Н), 2,70 (дд, j = 14 и 6 Гц, 1 Н), 3,98 (дд, j = 13 и 4 Гц, 1Н), 4,16 (дд, j = 12 и 2 Гц, 1Н), 4,43 (широкий триплет, OCH), 5,32 (с, ОСНз), 6,80 (д, j = 8 Гц, ArH), 6,92 (дд, j = 8 и 2 Гц, ArH), 7,00 (д, j = 2 Гц, ArH), 7,1 вЂ” 7,3 (м, 5ArH), 7,54 (дд, j = 8 и 8 Гц, ArH), 7,66 (д, j = 8 Гц, ArH), 7,72 (дд, j = 8 и 8 Гц, ArH), 7,82 (д, j = 8 Гц, АгН), 8,06(д, j =8 Гц, ArH}, и 8,18(д, j =8 Гц, ArH).

Элементный анализ для СюН2зйОз:

Вычислено, %: С 78,57; Н 5,38; N 3.52.

Найдено, %: С 78,54; Н 5,76; N 3,47.

Пример 129. 6-окси-3-(3,4-метилендиокси)-бензилиден-4- хроманон, Способом. описанным в примере 1, из

5,7 г (34,8 ммоль) 6-окси-4-хроманона и 5,21 н (34,8 ммоль) пиперонола получали 9,21 г (90%) настоящего целевого соединения, указанного в названии примера, тонкослойная хроматография (60% эфира-гексан) Rr

0,30.

Н-ЯМР-спектр (ДМСО вЂ” бв), дельта, млн.д.: 5,33 (д, j =2 Гц, СНр), 6,10(с, ОСНгО}, . 7,0 (м, 6АгН), 7,15 (м, ArH), и 7,61 (т, j = 2 Гц, винил ьн ый Н), Пример 130. 6-окси-3,3,4-(метилендиокси)-бензил-4-хроманон. - 5

Способом, описанным в примере 2, из 9 г(30,4 ммоль) целевого соединения по предыдущему примеру получали 7,15 r (79%) соединения, указанного в названии настоящего примера; тонкослойная хрома- 5 тография (смесь 60% эфира-гексана), Rr

0.38.

Н-ЯМР-спектр (COCb + ДМСО вЂ” бб), дельта, млн.д.: 2,3 вЂ” 3,3 (м. ЗН), 3,9 вЂ” 4,5 (м, 2Н), 5,96 вЂ” с, ОСН О} и 6,6-7,6 (м, 6ArH), Пример 131. З-(3,4-(метилендиокси)бен зил)-6-(2-хи налил)- мето кси-4-хрома нон.

Способом по примеру 97 из 6,9 г (23,1 ммоль) целевого соединения, полученного в

5 предыдущем примере, и 4,96 r (23,1 ммоль) гидрохлорида 2-хлорметилхинолина получали 5,40 г(53%) настоящего целевого соединения; тонкослойная хроматография (смесью 10% эфира-дихлорметан), йг 0,39.

10 Н-ЯМР-спектр (ДМСО вЂ” бв). дельта, мл н,д,: 2,65 (м, 1 Н), 3,0 (м, 2 Н), 4,08 (дд, J = 12 и 12 Гц, 1Н), 4,27 (дд, j = 12 и 5 Гц, 1Н). 5.35 (с, OCHz), 5,97 (с, ОСНгО), 6,62 (д, / = 8 Гц, ArH), 6,78 (м, 2, ArH), 6,98 (p;J = 8 Гц, ArH), 15 7,30 (м. 2АгН), 7,60 (м, 2ArH), 7,76 (дд, J - 8

Гц, АгН),7,98(м,2ArH), и8,38(д. J =8 Гц, ArH).

Пример 132. Цис- и транс-3-(3,4-метилендиокси)-бензил-6-(2- хинолил)-метокси4-хроманол.

20 Способом по примеру 98 из 3,92 г (8,92 ммоль) целевого соединения по предыдущему примеру в порядке элюирования (на 400 г силикагеля, элюированного смесью 25% этилацетата-лихлорметана) и после пере25 кристаллизации из смеси дихлорметан-диизопропиловый эфир получали 1,91 г (49%) цисизомера, т,пл, 140 вЂ” 143 С, 1,16 г (30%) трансизомера целевого соединения, т.пл, 153 вЂ” 155 С.

30 Цисизомер: масс-спектр (m/å) 441 (М+), 281, 261, 251, 160, 142, l35 и 115. ИК-спектр (хлороформ): 3590, 3355, 1619, 1601, 1566 см . Н-ЯМР-спектр (СДС(з, 300 МГц), дельта, млн.д.: 1,85 (д, j = 6 Гц, ОН), 2,17 (м, 1Н), 35 0,51 (дд, j = 14 и 7 Гц, 1Н), 2,71 (дд, J = 13 и 8

Гц, 1Н), 3,97 (д, J = 8 Гц, 2Н), 4,41 (широкий триплет, ОСН: с Д О: Д, J = 3,37 Гц), 5,24 (с, ОСН2), 6,65 (м, 4АгН), 6ЯЗ (м, 2АгН), 7,48 (дд, j = 8 и 8 Гц, ArH), 7,57 (д, J = 8 Гц, ArH), 7,67

40 (дд,j = 8 и 8 Гц, ArH), 7,76(д,j = 8 Гц, ArH), 8 00 (д, j = 8 Гц, ArH), и 8,11 (д, j = 8 Гц, ArH).

Элементный анализ для CzzHzgNOs:

Вычислено, %: С 73,46; Н 5.25; N 3,17.

Найдено, %: С 73,73; Н 5,15; N 3,12, 45 Трансизомер: масс-спектр (m/е) 441 (М+), 281, 261, 251, 160, 143, 142, 135 и 115, ИК-спектр (хлороформ): 3590, 2255.

1619, 1601, 1566 см

"Н-ЯМР-спектр (СДС!з. 300 МГц), д

0 млн.д.: 2,08 (м, 1Н), 2,40 (дд, J = 15 и 11 Гц, 1Н), 2,58 (дд, j = 14 и 6 Гц, 1H), 3,87 (дд, j = 12 и 5 Гц, 1Н), 412 (дд, J = 11 и 2 Гц, 1H). 438 (широкий триплет, ОСН: с ДО: д, j = 3.96 Гц), 5,28 (с, OCH2}, 5,89 (с, OCH20), 6,54 (д, J = 8

5 Гц, ArH), 6,62 (д, J = 2 Гц, ArH), 6,67 (д. / =- 8

Гц, ArH), 6,75(д, J =8 Гц, ArH), 6,89(дд, j =-8 и 2 Гц, ArH), 6,95 (д, J = 2 Гц, ArH), 7,50 (дд, J

= 8 и 8 Гц, Ar H), 7,62 (д, j - 8 Гц, ArH), 7,66 (д.

) -8 и 8 Гц, ArH), 7,68(д, J =8 Гц, ArH), 8,02 (д, j = 8 Гц, Ar H), и 8,14 (д, j = 8 Г ц. A rH).

1780537

Элементный анализ длЯ C27Hz3N05. 1Н), 2,61 (дд, / = 14 g 6 Гц, 1H) 3 70 (с

Вычислено. %. С 73,46; Н 5,25; N3,17. 20CH3), 3,77(дд,/=12 и 6 Гц, 1H),3,99 (дд, Найдено, : С 73,89; Н 5,08; Й 3,16. J = 12 и 2 Гц, 1Н), 4,19 (широкий синглет, Пример 133. 6-окси-3-(3,4-диметокси- OCH), 5,28 (с, OCH2), 5,43 (широкий синглет, бензилиден)-4-хроманон, 5 ОН), 6,57 (д, j = 8 Гц, ArH), 6,66 (д, j = 8 Гц, Способом, описанным в примере 1, из 5 ArH), 6,72 (широкий синглет, ArH), 6,78 (д, J г (30,5 ммоль) 6-окси-4- хроманона и 5,06 r =8 Гц, ArH), 6.85(дд, j =8 и 2 Гц, ArH), 6,99 (30,5 ммоль) вератральдегида получали 4,29 (д, J = 2 Гц, ArH), 7,57 (дд, j = 8 и 8 Гц, ArH), г (45 ) настоящего целевого соединения, 7,62 (д, / = 8 Гц, ArH), 7,74 (дд, J = 8 и 8 Гц, тонкослойная хроматография (66 эфира вЂ” 10 АгН), 7,94 (м, 2АгН), и 8,37 (д, J = 8 Гц. ArH), гексан), Вт 0,13, Элементный анализ для C28H27N05:

Пример 134. Транс-6-окси-3-(3,4-ди- Вычислено, : С 73,51; Н 5.95; N 3,06. метоксибензил)-4-хроманол. Найдено, : С 73,28; Н 5,92; N 2,92.

К суспензии 1,2 г(33,6 ммоль) алюмогид- Пример 136. 3S,4R- и 3R,4S-3-бензилрида лития в 26 мл тетрагидрофурана при 15 6-(2-хинолил)-метокси- 4-хроманиловый о

0 С медленно добавляли суспензию 4,14 r: . эфир R-О-ацетилминдальной кислотьь (13,4 ммоль) целевого соединения, получен- .: Способом по примеру 6 из 19,97 г(50,90 ного по предыдущему примеру в 30 мл тет- ммоль) трансизомера целевого продукта по рагидрофурана, Реакционную смесь примеру 181 и 11,71 r (60,36 моль) (R)-3-0нагревали с обратным холодильником 30 20 ацетилминдальной кислоты в порядке элюо мин, затем охлаждали до 9 С и быстро пре- ирования (на 2,7 кг силикагеля элюировали кращали реакцию водой, Реакционную смесью из 10 эфира и толуола) и после смесь подкисляли 60 мл 10 -й серной кис- перекристаллизацииизсмесидихлорметанлотой и экстрагировали эфиром. Органиче- эфир получали 10,87 r(37 ) 3S,4R-диостерескийэкстрактсушилинадсульфатоммагния 25 ометра, т.пл. 142 вЂ” 145оС, 5,97 г (20,7 ) и упаривали, Неочищенный продукт очища- 3R,4$-диастереометра. Абсолютная конфили колоночной хроматографией на 400 гси- гурация этих диастереоизомеров была oll ликагеля, элюируя смесью 501,. ределена методом рентгено-структурного этила цетата-дихлорметана, и получали (после анализа. перекристаллизации из смеси дихлорметан- 30 3S,4R-диастереоизомер: масс-спектр диизопропиловый эфир) 900 мг (21 ) насто- (m/е) 573 (M ), 396, 380, 288, 261, 237, 142 и ящего целевого соединения, т,пл. 91.

165 вЂ” 166 С. ИК-спектр(хлороформ): 1740, 1612, 1599 . Масс-спектр(т/е) 316 (М ), 152, 137, 121, см ". H-AMP-спектр (СДС!з, 300 МГц), дельи 107. 35 та, млн.д„2,16 (с, СНзСО), 2,33 (м, 1Н), 2,47

ИК-спектр (KBr): 1593, 1515: 1495 см, (дд, J = 12 и 10 Гц, 1Н), 2,71 (дд, j = 12 и 6 Гц, Н-ЯМР-спектр(СДС!з+ДМСО вЂ” dn), дельта, 1Н), 3,90 (дд, j = 12 и 3 Гц, 1Н), 4,05 (дд, j = 12 млн,д.: 2,05 (м, 1Н), 2,34 (дд, J = 15 и 10 Гц, и 2 Гц, 1Н), 5,04 (д, j = 14 Гц, 1Н), 5,11 (д, /1Н), 2,59 (дд, J = 15 и 6 Гц, 1Н), 3,45 (д, j = 6 14 Гц, t H), 5,63 (д, j = 3 Гц. OCH), 5,81 (с, СН).

Гц, ОН), 3,76 (с, 20СНз), 4,05 (дд, j = 12 и 2 40 6,52 (д, / = 2 Гц, АгН), 6,74 (д,.j = 8 Гц. АгН), Гц, 1H), 4,26 (т,. j = 6 Гц, ОС Н), 6 5 вЂ” 6 8 (м, Ar H), 6 87 (дд, j = 8 и 2 Гц, ArH), 7,1 вЂ” 7 45 (м, 10ArH), и7,91(с,ОН), 7,51(дд, j =8 и 8 Гц, ArH),7,57(д, j =8 Гц, Элементный анализ для С18 Н 2oOs> ArH),7,70(дд, j=8 и 8 Гц, ArH),7,80(д, j =8

"1 /8H20: Гц, ArH), 8,05 (д, J = 8 Гц, ArH), 8,15 (д, J = 8

Вычислено, %. С 67,86; Н 6,41. 45 Гц, ArH), (Альфа)д = +0,69 (ацетон, с =

Найдено, ; С 67,81; Н 6,37. 0,0116), Пример 135. Транс-3-(3,4-диметокси- Элементный анализ для СзаНз ИОо; бензил)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол, Вычислено, : С 75,38; Н 5,45; N 2,44, Способом, описанным в примере 97, Найдено, : С 75,54; Н 5,47; N2,45, 700 мг (2,22 ммоль) целевого соединения, 50 3R,4S-диастереоизомер: масс-спектр полученного в предыдущем примере, и 711 (m/å) 573 (М+), 380, 288, 260, 237, 142 и 91. мг (3,32 ммоль) гидрохлорида 2-хлорметил- ИК-спектр (хлороформ): 1740, 1599 см 1. хинолинапереводилив700мг(69 )настоящего Н-ЯМР-спектр (СДС!з, 300 МГц), дельцелевогосоединения, перекристаллизованно- та, млн,д.: 1,99 (м, 1Н), 2,18 (с, СНзСО), 2,37

ro из смеси этилацетат-эфир, т.пл, 175 С. 55 (дд, J = 12 и 10 Гц, 1Н),2,53 (дд, j = 12 и 6 Гц, Масс-спектр (m/е) 457 (М j, 306, 261, 1Н). 3,76(д, J =-3,29 Гц. CH2),5,28(с. ОСНг).

176, 152, 151, 144, 143 и 115, 5,68 (д, J = 3 Гц, OCH), 5,87 (с, СН), 6,77 (д, j =

ИК-спектр (KBr): 1617. 1599, 1570 см . 8 Гц, ArH), 7,01 (д, j = 8 Гц, Ark), 7,1 вЂ” 7,45 (м

Н-ЯМР-спектр (ДМСО вЂ” og, 300 МГц), дель- АгН), 7,51 (дд. j = 8 и 8 Гц, ArH), 7,7 (м, 2Н) та, млн.д.: 2,00 (м, 1Н), 2,21 (дд. j = 14 и 9 Гц, 7,80 (д, / = 8 Гц, ArH), 8,06 (д, / = 8 Гц, ArH). 11

1780537

8,18 (д, j = 8 Гц, ArH), (альфа)д 0=-41,650 (ацетон, с = 0,0121), Элементный анализ для СзвНЗМО@

Вычислено, : С 75,38; Н 5,45; N 2,44, Найдено, : С 75,13; Н 5,51; N 2,39. 5

Пример 137. 3S-бензил-6-(2-хинолил)метокси-4R-хроманол, Способом, описанным в примере 7, из

3S,4R-диастереомера, полученного в предыдущем примере, получали 6,42 г (87 ) со- 10 единения, названного в названии примера, перекристаллизованного из смеси хлористый метилендиизопропиловый эфир, т.пл.

137-138 С.

Масс-спектр, ИК- и ЯМР-спектры были 15 идентичны таковым для рацемического целевого трансизомера по примеру 181 и

3R,4S- энатиометру в следующем примере. (Альфа)д -+21,6 (метанол, с = 0,101).

Элементный анализ для C26H23N03; 20

Вычислено, : С 78,57; Н 5,38; N 3,52.

Найдено, : С 78 19 Н 5,74; N 3 50

Пример 138. 3R-бензил-6-(2-хинолил)метокси-4$-хроманол.

Способом, описанным в примере 7, из 25

5,91 г (10;3 ммоль) 3R,4S- диастереомера по примеру 135 получали 3,76 г(92 ) настоящего целевого соединения, перекристаллизованного иэ смеси хлористый метилендиизопропиловый эфир, т.пл. 1380С. 30

Масс- ИК- и ЯМР-спектры были идентичны спектрам целевого рацемического трансизомера по примеру 181 и спектрам

3S,4R- энантиомера по предыдущему при.:меру (альфа)д = 21,9 (метанол, с = 0,122). 35

Элементный анализ для С26 H23N03;

Вычислено, : С 78,57; Н 5,38; N 3,52.

Найдено, : С 78,32; Н 5,75; N 3,47.

Пример 139. 6-метокси-3-(2-пиридил)метилен-4-хроманон. 40

Способом, описанным в примере 1, из

20 г (0,112 моль) 6-метокси- 4-хроманона и

18 г (0,168 моль) 2-пиридинкарбальдегида получали 17,5 г (60%) настоящего целевого соединения, т,пл. 109-111 С. 45

Масс-спектр (m/е) 267 (М+) и 117. ИКспектр (хлороформ): 1668, 1611, 1586, 1564 см 1

Н-ЯМР-спектр (СДСЬ, 300 МГц), дельта, млн.д.: 3,80 (с, ОСНз), 5,83 (д, j = 2 Гц, 50

CHz), 6,89 (д, j = 8 Гц, ArH), 7,17 (дд, j = 8 и 2

Гц, ArH), 7,2 (м, ArH), 7,39 (д, j = 2 Гц, ArH), 7,46(д,) = 8 Гц, ArH), 7,70(м, Ark), и 8,76(д, j = 2 Гц, Н винила).

Элементный анализ для С16Н1зМОз:

Вычислено. : С 71,90; Н 4,90; N 5,24.

Найдено, : С 71,98; Н 4,90; N5,22.

Пример 140, 6-метокси-3-(пиридилметил)-4-хроманон.

Способом, описанным в примере.2, из

2, 154 г (0,577 моль) целевого соединения по предыдущему примеру получали 128 r (82 ) настоящего целевого соединения, т,пл, 1121140С.

Масс-спектр (m/е) 269 (M"), 254, 177, 118, 107 и 93.

И К-спектр (KBr): 1684, 1641, 1620, 1588, 1565 см .

Н-ЯМР-спектр (СДС!з, 300 МГц), дельта, млн.д.:.2,82 (дд, J = 14 и 9 Гц, 1H), 3.29 (м, 1Н), 3,39 (дд, j = 14,4 Гц, 1Н), 3,74 (с, ОСНз).

4,17 (дд, ) = 10 и 9 Гц. 1 Н), 4,45 (дд,! = 11 и 5

1Н), 6,84 (д, j = 8 Гц, ArH), 7,02 (дд, j = 8 и 2

Гц, ArH), 7,08 (дд, j = 8 и 8 Гц, ArH), 7,18 (дд, j = 8 и 2 Гц), 7,27 (д, j = 2 Гц, ArH), 7,56 (ддд, J = 8, 8 и 2 Гц, ArH), и 8,47 (д, / = 5 Гц, ArH), Элементный анализ для СыН1 НОз:

Вычислено, %: С 71,13; Н 5,57; N 5,12.

Найдено, : С 71,36; Н 5,61; N 5,12, Пример 141. 6-окси-3-(2-пиридилметил)-4-х рома но н

Способом, описанным в примере 3, из

128 г (0,474 моль) целевого соединения, полученного по примеру 140, получали 104 г (86 ) соединения, указанного в названии примера, кристаллизованного из зтилацетата, т.пл. 150-151 С, Масс-спектр (m/е) 255 (М ), 163, 137, 118, 117 и 93.

ИК-спектр (KBr): 1691, 1645, 1616, 1599 см

"Н-ЯМР-спектр (ДМСО-бе). дельта, млн.д.: 2,81(дд, j =16 и 10 Гц, 1Н), 3,2 вЂ” 3,3(м, 2Н и H20), 4,20(т, j =12 Гц, 1Н), 4.36(дд, J =

12 Гц, 4 Гц, 1Н), 6,88 (д, J = 8 Гц, ArH), 7,01 (дд,) =8 и 2 Гц, ArH),710(д, j=2 Гц, АгН), 7,22 (дд, j.= 8 и 6 Гц, ArH), 7,31 (д, J = 8 Гц, ArH), 7,72 (дд, j = 8 и 8 Гц, ArH), 8,47 (д, j = 5

Гц, АгН) и 9 50 (широкий синглет, ОН).

Пример 142, Цис- и транс-6-окси-3-(2пиридилметил)-4- хроманол.

Способом, описанным в примере 4, из

11,5 г (45,1 ммоль) целевого соединения по предыдущему примеру получали неочищенную смесь изомеров. Эту смесь очищали и изомеры разделяли хроматографией на колонке иэ 830 r силикагеля, элюируемой смесью 10 изопрапанола вЂ” 60 этилацетата вЂ” 30 g„, дихлорметана, и получали в порядке элюирования 4,27 r (310 ) цисизомера, т.пл. 153-155 С и 5,50 г (40 ) трансизомера, т.пл. 146-147 C.

Цисизомер: масс-спектр (m/е) 257 (M ), 240, 147, 118 и 93.

ИК-спектр (KBr): 1617, 1590, 1569 см

Н-ЯМР-спектр (ДМСО-д ). дельта, млн.д.: 2,41 (м, t Í). 2.68 (м, 1H), 2,96 (дд. j =

14 и 6 Гц, 1Н), 3,91 (м. 2Н), 4,35 (широкий синглет, ОСН), 5,36 (д, j = 7 Гц, ОН), 6,6 (м, 53 1780537

3ArH), 7,22 (м, ArH), 7,31 (д, ) = 8 Гц, Ark), 7,72 = 12 и 6 Гц, 1Н), 4,20 (дд, J = 12 и 2 Гц, 1Н), (дд, J = 8 и 8 Гц, ArH), 8,48 (широкий синглет, 4,56 (д, J = 6.26 Гц, OCH), 5,30 (с. OCHz), 6;74

ArH), и 8,81(с, ОН). (д,j=8 Гц,АгН),6,87(дд,)=8и2 Гц,АгН), Элементный анализ для C15H>gNOa .7,12 {м, ÇArH), 7,5 вЂ” 7,9 (м, 5ArH), 8,45 (, J = 8

Вычислено, ; C70,02; Н 5,83; N5,44. 5 Гц,АгН),8,15(д,8Гц,ArH), и8,44(,) =5Гц, Найдено, : С 69,96; Н 5,82; N 5,33. ArH).

Трансизомер: масс-спектр (m/е) 257 Элементный анализ для СжН2гйгОз: (М ), 240, 118, и 93, Вычислено, : С 75,36; Н 5,56; N 7,03, ИК-спектр (KBr): 1613, 1595, 1570 см, Найдено, : С 75,11, Н 564, N 6,95.

Н-ЯМР-спектр (ДМСО-de), дельта, "0 Трансизомер: масс-спектр (m/е) 348 млн.д.: 2,88 (дд, J = 13 и 5 Гц, 1Н), 2,32 (м, 1Н), (M ) 331, 256, 238, 118, и 93.

2,61 (дд, J = 13 и 8 Гц, 1Н), 3,82 (дд, j = 12 и 6 ИК-спектр(СНС1з); 3200, 1595, 1571 см

Гц, 1Н), 4,07 (дд, j = 12 и 2 Гц, I H), 4,25 (т, j = Н-ЯМР-спектр (СДС(з, 300 МГц), дель6 Гц, ОСН), с PzO: (д, J = 6 Гц), 4,47 (д, j = 6 та, млн.д.: 2,47 (м, 1Н), 2,79 (дд, J = 15 и 6 Г, Гц, ОН), 6,58 (широкий синглет, 2ArH), 7,75 "5 1Н),2,95(дд. j= 14 è 6 Гц, 1Н),3,92 (дд, J = t5 (широкийсинглет,АгН),7,24(д,)=8 Гц,АгН), и 6 Гц, 1H), 2,95 (дд, j = 13 и 6 Гц, 1Н), 3,92

7,72 (дд, j = 8 и 8 Гц, ArH), 8,51 (д, J = 4 Гц, (дд, / = 11 и 9 Гц, 1Н), 4,21 (дд, j = 11 3 Г, ArM), и 8,84(с, ОН), 1Н), 4,59 (д, J = 6 Гц, ОСН), 4,98 (широкий

Элементный анализ C>sHrsNQa1/8HzO: синглет(ОН), 5,14 (с, ОСНОВ), 6,73 (д, J = 8 Гц, Вычислено, : С 6942; Н 592; N 540. 20 АгН),682(дд,) =8и2 Гц.АгН),7,15(м,4АгН), айдено, : С 69 61 Н 5,86; N 5,35. 7,49 (д, ) = 8 Гц, АгН), 7,60 (ддд, J =8, 8 и 2 Г, Пример 143. Цис-3-(2-пиридилметил)- АгН). 7,68 (ддд, / - 8, 8 и 2 Гц, ArH), 8,48 (д, )

6-(2-хинолил)-метокси-4- хроманол. = 6 Гц, ArH), и 8,54 (д, J = 6 Гц, ArH).

Способом по примеру 5 из 5 r (19,5 Элементный анализ для CziHzpNzOa: ммоль) цисизомера целевого соединения по 25 Вычислено, : С 72,40; Н 5,79; N 8,04, предыдущему примеру и 3,54 г (20 ммоль) Найдено, : СЧ 72,41; Н 5,52; N 8,05.

2-хлорметилхинолина получали 4,41 г (57; ) Пример 145. Цис- и транс-6-(2-пиринастоящего целевого соединения, перекри- дил)-метокси-3-(2- пиридилметил)-4-хромасталлизованного из смеси дихлорметандии- нол. зопропиловый эфир, т.пл.115-118 С. 30 Способом, описанным в примере 61, из

Масс-спектр (m/е) 398 (М ), 306, 288, 10 г (38,8 ммоль) смеси целевого продукта, 256, 142, 118 и 93. полученного по примеру 142, из 5,08 г (39,9

ИК-спектр (КВг); 1618, 1594, 1566 см . ммоль) 2-пиколилхлорида получали в поряд"Н-ЯМР-спектр (СДС!з, 300 МГц), дель- кеэлюирования(на360гсиликагеля смесью та, млн.д.: 2,38 (м, 1Н), 2,84 (дд, J = 15 и 5 Гц, 35 50 ацетон-дихлорметан в качестве элюен1Н), 3,00(дд,j =12 и 11 Гц, 1Н),4,07(м,2Н), та) 3,3 г (24 ) цисизомера, т,пл. 85 вЂ” 95 С, 4,38 (д, ) = 3 Гц, ОСН с Д О: д, j = 3,63 Гц), 5,95 г (42 ) трансизомера, т.пл, 103 вЂ” 104 С, 532 (с ОСН ) .

6 78 (с, z), 5,38 (широкий синглет, ОН), оба перекристаллизованы из смеси ди (д, ) = 8 Гц, АгН),.6,88 (дд, J = 8 и 2 Гц, метан-диизопропиловый эфир, и дихлорАгН), 7,01 (д, J = 2 Гц, ArH), 7,2 (м, ÇH), 7,52 40 Цисизомер: масс-спектр (m/е) 348 (М ), (дд, J = 8 и 8 Гц, ArH), 7,81 (д, j = 8 Гц, АгН), 256, 238, 119, 118 93 и 92. ИК-мпектр(хлоро8,05 (д, / = 8 Гц, ArH) 8,16 (д, j = 8 Гц, ArH), и форм): 3262, 1596, 1571 см Н-ЯМР-спект

8,54 (д, J = 5 Гц, ArH). (СДС!з, 300 МГц), дельта, млн.д„ 2,37(, 1Н), Элементный анализ для CzgHzzNOa, 2,83 (дд, j = 12 и 5 Гц, 1Н), 2,99 (дд, J = 12

Вычислено, 7: С 75 36; N 7 03, 45 11 Гц, 1Н), 4 05 (м, 2Н), 4 38 (д, J =4 Нц, ОСЕ), Найдено,, С 75,30; Н 5,52; N 6,98, 5,11 (с, OCHz), 5,36 (широкий синглет. QH), Пример 144. Транс-3-(2-пиридилме- 6,73 (д, j = 8 Гц, АгН), 6,82 (дд, j = 8 и 2 Гц, тил)-6-(2-хинолил)-метокси-4 -хроманон. ArH), 6,93 (д, ) = 2 Гц, ArH), 7,2 (м, ÇArH), 7,48

Способом по примеру 5 из 4 r (15,6 (д. J = 8 Гц, ArH), 7,63 (м, 2АгН), и 8,52 (м, ммоль) трансизомера целевого соединения 50 2АгН), по примеру 142 и 2,89 г (16,3 ммоль) 2-хлор- Элементный анализ для Cz1HzpNzOa метилхинолина получали 3,8 r (61 ) настоя- хЗ/4Н О: щего целевого соединения, также Вычислено, : С 69,69; Н 5,99; N 7,74, кристаллизованного из смеси дихлорметан- Найдено, : С 69,89; Н 5,69; N 7,88, диихлорпропиловый эфир, т.пл, 121 вЂ” 123 С. 55 Пример 146. ÇR,4S- и 3$,4R-З-(2-пириМасс-спектр (m/e) 306, 288, 144, 118 и дилметил)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хрома93. ИК-спектр(KBr): 1658, 1619, 1589 см . ниловь и эфир R-О-ацетилминда ной

Н-ЯМР-спектр (СДС!з+ Д О, 300 МГц), кислоты, дельта, млн.д.; 2,7(м, 1Н), 2,75 (дд, J =13 и 6 Способом, описанным в примере 136, Гц, 1Н), 2,94 (дд, J = 13 и 7 Гц, 1H) 3.89 (дд, j из 4,78 г (12 ммоль) целевого продукта по

1780537

«1/4 Н О

50 лового эфиров.

55 примеру 144 и 3,2 г (16,5 ммоль) (В)О- ацетилминдальной кислоты получали в порядке элюирования (на 1,2 кг силикагеля смесью

33% этилацетата и дихлорметана в качестве элюента) и после кристаллизации из смеси дихлорметан- диизопропиловый эфир 980 мг f14%) 3R,4S-диастереомера, т.пл. 97вЂ”

102 С, 1,64 r (24%) 3S,4R-дистереомера, т,пл. 109 вЂ” 110 С, 3R,4$-диастереомер: Н-ЯМР-спектр . 1 (СДС!з, 300 МГц). дельта, млн.д.: 2,18 (с, СНзСО), 2,33 (м, 1Н). 2,64 (2Н), 3,85 (м, 2Н), 5,28(с, ОСН), 5,72 (д, J =4 Гц, ОСН),5,87(c, СН), 6,78 (д, j = 8 Гц, ArH), 6,9 (м, ЗАгН), 7,07 (дд, J = 8 и 8 Гц. АгН), 7,35 (м, 6АгН), 7,51 (дд, J = 8 Гц, ArH), 7 68 (м, 2АгН), 7 80 (д, J = 8 Гц, . АгН), 8,05 (д,j = 8 Гц, ArH), 8,18 (д,J = 8 Гц, ArH), 8,48(д, j = 5 Гц, ArH).

3S,4R-диастереометр: Н-ЯМР-спектр . 1 (СДС!з. 300 МГц), дельта, млн,д,: 2,17 (с, CH2CO), 2,65 (широкий синглет, ОЕ), 2,75 (дд, j = 9 и 9 Гц, 1Н), 2,87 (дд, J = 12 и 6 Гц, 1Н), 3,97 (дд, / = 12 и 3 Гц, 1Н), 5,11 (д, j = 14

Гц, 1Н), 5,71 (д, ) = 4 Гц, ОСН), 5,85 (с, СН), 6,55 (д, j = 2 Гц, ArH) 6 73 (д, j = 8 Гц, ArH), 6,87 (дд, j = 8 и 2 Гц, ArH), 7,09 (м, 2ArH), 7,38 (м, 2Ar H), 7,55 (м, 2АгН), 7,71 (дд, J = 8 и 8 Гц, ArH), 7,81 (д, j = 8 Гц, ArH), 8,07 (д, J = 8 Гц, ArH), 8,17 (д, J = 8 Гц, ArH), и 8,52 (д, j = 4 Гц, ArH).

Пример 147, 3R-(2-пиридилметил)-6(2-хинолил)-метокси-4S- хроманол.

Способом, описанным в примере 7,.из

949 мг (1,64 ммоль) 4S.3R- диастереомера целевого продукта по предыдущему примеру получали 470 мг (72%) настоящего целевого соединения, перекристаллизованного из смеси дихлорметан-диизопропиловый эфир, т.пл. 142 вЂ” 143OC. Масс-, ИК- и Н-ЯМРспектры были идентичны таковым для рецемического транссоединения по примеру

206.

Элементный анализ для C25H22N203"

1/2Н20:

Вычислено, %: С 74,52; H 5,63; N 6,95, Найдено % С 74,68; Н 5,54; N 6,96. (Альфа)д = -18,51 (метанол, с =

0,01345).

Пример 148.3S-(2-пиридилметил)-6-(2хинолил)-метокси-4R- хроманол.Способом, описанным в примере 7, из 1,6 г(2,78 ммоль)

3S 4R- диастереомера по примеру 146 получали 900 мг (82%) настоящего целевого соединения, перекристаллизованного из смеси хлористый метилен-диизопропиловый эфир, т.пл. 142 вЂ” 143 С.

Масс-, ИК- и Н-ЯМР-спектры были

1 идентичны спектрам рецемического транссоединения по примеру 146.

Элементный анализ для C25H22N203

1/2 Н20:

Вычислено, %: С 74,52; Н 5,63; N 6,95.

Найдено, %: С 74,71; Н 5,58; N 6,98.

Пример 149. Цис-3-(3-пиридилметил)6-(2-хинолил)-метокси-4- хромано,дигидрохлорид.

К продукту предшествующего примера (800 мг, 2,31 ммоль), растворенному в 4 мл абсолютного этанола, добавили 0,4 мл (0,4 ммоль) 1 NHC1 и смесь перемешивали несколько минут, отпаривалои досуха и остаток перекристаллизовывали из смеси этанол-простой эфир, получали 841 мг указанного в заголовке продукта, т.пл. 1381400 С.

Пример 150, Транс-3-(3-пиримидилметил)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол,дигидрохлорид.

Способом по примеру 149 трансизомер целевого продукта по примеру 4 (560 мг, 1,41 ммоль) превращали в 572 r (87%) целевого дигидрохлорида, кристаллизованного из ацетона, этанола и эфира, т.пл, 197 С.

Элементный анализ для C25H24C12N203

Вычислено, %: С 63,10; Н 5,19; N 5,89, Найдено, %: С 63,24; Н 5,16; N 5,85.

Пример 151. 3-(4-)этоксикарбонил- и метоксикарбонил(2- пиридил)метилен-6-(2хинолил)-метокси-4-хроманон, Способом по примеру 1 из 12,1 г (39,7 ммоль) целевого соединения по примеру 43 и 7,1 r (39,7 ммоль) К-карбоэтокси-2-пиридин- карбальдегида получали 11.8 (64%) настоящего целевого соединения в виде смеси сложных метилового и этилового эфиррв, Н-ЯМР-спектр (СДС!з, 300 МГц), дельта, млн,д.: 1:40 (т, = 6 Гц, СНз), 3,95 (с. ОСНз) 4,39(g, j =6 Гц, ОСН этилового эфира), 5,36 (с, ОСН ),5,81 (д,/ =2 Гц, СН ), 6,91(д, j =-8

Гц, ArH), 2,2 (м, 2Ar H), 7,4 вЂ” 7,8 (м, 5АгН), 7,98 (широкий синглет, винильный Н), 8,05 (д, J =

8 Гц, ArH), 8.15(д, j =-8 Гц, ArH), и 8,79 (д, J =5 Гц, ArH), Пример 152. 3-/4-/-этоксикарбонили метоксикарбонил(-2- пиридин)-метил-6-(2хинолил)-метоксихроманон.

Способом по примеру 2 из 11,8 г (25,3 ммоль) целевого продукта, полученного по предыдущему примеру, в тетрагидрофуране получали 11,7 г (99%) настоящих целевых соединений в виде смеси этилового и мети"H-ЯМР-спектр (СДС!з, 300 МГц).

1 35 (т, J = 6 Гц, СНз), 2,87 (дд, J = 15 и 10

Гц, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 3,46 (м, 1H), 3,39 (с, ОСН), 4,16 (т,! = 11 Гц, 1Н), 4,34 0 =- 6 Гц, OCHz эфира), 4,43 (дд, j = 11 и 5 Гц, 1H), 5,29

1780537

58 (< ОСН2), 6,85 (д, j = 8 Гц, ArH), 7,15 (м, ArH), хроматография (смесь хлористого метилена

7,4 вЂ” 7,8 (м, 7АгН), 8,01 (д, j = 8 Гц, ArH), 8,11 и метанола в отношении 9:1) R< 0,5, (д, j = 8 Гц, ArH), и 8 59 (д, j = 5 Гц, ArH). Пример 157, Цис- и транс-6-окси-3-(1Пример 153. 3-бензил-6-(6-фтор-2-хи- имидазолил)-метил-4- хроманол. налил)-метокси-4-хроманон. 5 Способом по примеру 4, 2 r целевого

Способом, описанным в примере 43, из соединения по предыдущему примеру пере1 г(3,94 ммоль) целевого продукта, получен- водили в смесь укаэанных в названии приного по примеру 126, и 847 мг (4,33 ммоль) мера продуктов, 1,8 г; тонкослойная

6-фтор-2-хлорметилхинолина получали 1,38: хроматография (смесь дихлорметанметанол г (85 ) настоящего целевого соединения, 10 в отношении 9:1) Rf 0,15 вЂ” цисизомер и 0,17 перекристаллизованного из смеси хлори- вЂ” трансизомер. стый метилен-диизопропиловый эфир, т,пл. Пример 158, Цис- и транс-3-(1-имида142-14" о золил)-метил-6-(2- хинолил)-метокси-4-хроМасс-спектр (m/е) 413 (М+), 160, 134 и манол.

91. ИК-спектр 1ксорофис); 1682. 1628, 1609, 16 Способом описанным е примере 13. 1 8

1585, 1567 см . Н-ЯМР-спектр (СДС!3, 300 r смеси цис- и трансизомеров целевого соеМГц), дельта, млн.д,; 2,62 (дд, j = 15 и 12 Гц, динения по предыдущему примеру превра1Н), 2,88(8-лин.м„1Н), 3,26(дд. j = 14 и 4 Гц, щали в смесь настоящих цис- и

1Н),4,11(дд,) =11 и 8 Гц, 1Н),4,31(дд,j =10 транссоединений, которые разделяли хрои 4 Гц, 1H), 5,33 (с, ОСН2), 6,91 (д, j = 8 Гц, 2р матографией на силикагеле, элюируя

ArH), 7,25 (м, 6ArH), 7,45 (м, 3ArH), 7,63 (д, j смесью хлористый метиленметанол. Менее

=8 Гц, АгН),8,06(дд,j =12 и 8 Гц, ArH), и 8.12 полярный цисизомер (680 мг) был получен таким образам. его перекристаллизовали

Элементный анализ для C26H2QNO3: из смеси метанол-этилацетат и получали 500

Вычислено, : С 75,53; Н 4,88; N 3,39, 25 мг чистого цисизомера целевого соединеНайдено, : С 75 53. Н 4,33; N 3 44 ния, т.пл. 168 С. Масс-спектр для р и м е р 154. Цис- и транс-3-бензил-6- C23H21N303 (расчетный): 387, 1610; найдено (6-фтор-2-хинолил)-4- хроманол. 387, 1613., Способом, описанным в примере 4, из Более полярный трансизомер (720 мг)

133 (,33 г (3,22 ммоль) целевого продукта, пол- 30 перекристаллизовывали из тетрагидрофуученного в предыдущем примере в порядке рана и этилацетата и получали 440 мг чисюэлюирования (130 г силикагеля, проявляе- ro целевого трансизомера, т.пл. 142-144ОС, мого смесью 10. эфира-дихлорметана) и Пример 159. 6-бензилокси-3-(3-метокпоследующей перекристаллизации из сме- сикарбонил)-бензилиден/-4-хроманон. си дихлорметан-диизопропиловый эфир, 35 Способом, описанным в примере 1, 6получали 691 мг (52 o) цисизомера целевого бензилокси-4-хроманон (2,5 г, 0,0098 моль) соединения, т.пл. 145-147 С и 444 мг (33 g>) превращали в настоящий целевой продукт, трансизомера, т.пл, 154 вЂ” 155 С, 5,76 г в виде смолы; тонкослойная хроматогПример 155, 6-бензилокси-3-(1-ими- равия(смесьдихлорметан-нексан вотношедазолил)-метил-хроманон. 40 нии 9:1), Rg 0,5, Раствор 3,7 г 6-бензилокси-3-метилен- Пример 160. 6-окси-3-(3-метоксикар4-хроманона и 3,7 r имидазола в 50 мл диме- бонил)-бензил-4-хроманон. тилформамида нагревали при 60ОС 1,5 ч.

Целевое соединение по предыду е еакционную смесь охлаждали, затем выли- примеру (5,74 r) в 167 мл тетрагидрофурана вали в водуиэкстрагировалиэтилацетатом. 45 и 83 мл этилацетата гидрогенизировали

Объединенные органические слои сушили примернО при 3,5кг/см2 втечение24ч над над сульфатом натрия, выпаривали и пол- 2,5 г 10 -ro палладия на угле, после чего учали 4 rнеочищенного продукта,,который тонкослойная хроматография (смесь хлориочищали перекристализацией из смеси дих- стого метилена и этйлацетата в отношении . лорметан-эфир, и получали 3 г целевого со- 5р 9:1) показала полное превращение в желаеО единения, т.пл. 108 вЂ” 110 С. . мый продукт. Катализатор удаляли фильтраМасс-спектр, вычисленный для цией через диатомовую землю. а фильтрат

С2оН1вй203 334, 1317; найдено: 334. 1317. отгоняли досуха и получали настоящий цеП.р и м е р 156, 6-окси-3-(1-имидазолил)- левой продукт в виде желтой смолы, 3 г; метокси-4-хроманон. 55 тонкослойная хроматография (смесь хлориСпособом, описанным в примере 2, 3 г стого метилена-гексана в отношении 9:1), Rf целевого соединения. полученного в пред- 0,07, ыдущем примере, превращали в 2 r настоя- Пример 161, Цис- и транс-3-(3-метокщего целевого соединения; тонкослоййая сикарбонил)-бензил-4,6-хромандиол.

1780537

Целевое соединение по предыдущему примеру (4,38 г, 0,014 моль) и боргидрид натрия (0.568 г, 0,015 моль} смешивали в 65 мл метанола и перемешивали 30 мин. Затем добавляли силикагель и смесь выпаривали досуха, загружали в колонку с силикагелем размерами 25 см х 10 см и смешанные целевые продукты элюировали 2500 мл смеси хлористый метилен-изопропанол с получением после отгонки желаемых фракций, 2,2 г настоящей смеси изомеров, указанной в названии примера; тонкослойная хроматография (смесь хлористый метилен-изопропанол в отношении 29:1) Rr 0,31 (цисизомер) и

0,28 (трансизомер).

Пример 162, Цис- и транс-3-(3-метоксикарбонил)-бензил-6-(2- пиридил)-метокси4-хроманол.

Способом, описанным в примере 61. целевой продукт, полученный в предыдущем примере, превращали в настоящие целевые продукты, которые разделяли колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлористый метилен-изопропанол в отношении 33:1, и получали 0,463 г менее полярного цисизомера; тонкослойная хроматография, троекратно проявленная смесью хлористый метилен-изопропанол в отношении 33:1, R< 0,4 и смесь упомянутого цисизомера с более полярным трансизомером (Rg 0 3 в той же системе элюентов для тонкослойной хроматографии). Цисизомер далее очищали хроматографией на колонке смесью толуол-этилацетат в отношении 3:1 в качестве элюента. снижающей выход продукта до 0,422 г.

Пример 163. Цис-3-(3-карбоксибензил)-6-(2-пиридил)- метокси-4-хроманол, Способом, описанным в примере 37, целевой цисизомер по предыдущему способу (0,42 г, 0,001 моль) превращали в целевое соединение по настоящему примеру, очищенное хроматографией на силикагеле, используя смесь хлористый метилен-метанол в отношении 6:1 в качестве элюента. и перекристаллизацией из смеси изопропиловый эфирхлористый метилен-гексан, 0,26 r, т.пл.

196,5 вЂ” 197,5 С: масс-спектр (m/е) теоретический: 391, 1424; найдено: 391, 1425.

Пример 164. 3-(3-пиридил)-метилен6-(2-хинолил)-метокси- 4-хроманон.

Способом по примеру 1, 3,4 r (11,1 ммоль) целевого соединения по примеру 43 и 1,19 г (11, 1 ммоль) пиридин-карбальдегида давали 1,6 г (36 ) целевого соединения по настоящему примеру, т.пл, 163 вЂ” 165 С.

Масс-спектр (m/е) 393 (М+), 302, 142, 116 и 115. ИК-спектр(KBr): 1639, 1613, 1584 см

Пример 165. 3-(3-пиридилметил)-6-(2ханолил)-метокси-4- хроманон.

Способ А.

Способом, описанным в примере 2, из 1

r (2.53 ммоль) целевого соединения, полученного в предыдущем примере, получали

530 мг (537) настоящего целевого соединения, кристаллизованного из смеси этилацетат-гексан, т.пл; 108 вЂ” 110 С.

Масс-спектр (m/е) 396 (М ), 304, 142, 116, 115, 107 и 92, ИК-спектр (KBr): 1681, 1614, 1601, 1574, 1562 см 1.

Н-ЯМР-спектр (СДС!з, 300 МГц), дельта. млн,д.: 2,73 (дд, j = 14 и 11 Гц, 1Н), 2,89 (м, 1Н), 3,13 (дд, j = 15 и 5 Гц, 1 Н). 4,11 (дд, )

=12 и9 Гц, 1Н),434 (дд, ) = 15 и 11 Гц, 1Н), 5,34 (с, CH2), 6,91 (д, ) = 8 Гц, ArH), 7,23 (м, 2АгН), 7,53 (м, 3ArH), 7,62 (д, J = 8 Гц, ArH), 7,71 (дд, J = 8 Гц, 8 Гц, ArH), 7,80 (д, J = 8 Г2, АгН), 8,07 (д, J = 8 Гц, АгН), 8,17 (д. j = 8 Гц, АгН), 8,47 (широкий синглет, АгН).

Элементный анализ для С25Н2ой20з:

Вычислено, : С 75,74; Н 5,09; N 7,07.

Найдено, : С 75,64; Н 4.76; N 6,97.

Способ В, К смеси 22,2 r (55,7 ммоль) целевого трансизомера по примеру 5 в 75 мл воды при 5ОС добавляли 5,9 мл (111 ммоль) концентрированной серной кислоты. К этому раствору добавляли 300 мл ацетона и затем быстро добавляли 79,6 мл (55,7 ммоль) 0,7 М реагента Джонеса. Полученную смесь перемешивали 1 ч при 25 С и затем добавляли насыщенный бикарбонат натрия (300 мл).

Реакционную смесь с погашенной реакцией

2 раза экстрагировали этилацетатом по 150

M/1 и один раз 150 мл дихлорметана, Объединенный органический экстракт сушили над сульфатом магния и выпаривали до получения тверДого вещества. Очищали хроматографией на колонке силикагеля, элюируя смесью дихлорметан-изопропанол-этилацетат в отношении 90:5 5 и получали 18,5 г (34%), а после перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан получали продукт, идентичный соединению, полученному по способу А.

Этот способ, примененный к целевому цисизомеру по примеру 5, дает тот же продукт. Будучи применен к соединению по примеру 7, получают 3S-(3-пиридил)-метил6-(2-хинолил)-метокси-4-хроманон, Примененный к соединению по примеру 8 дает.

3Р-(3-пиридил-метил- 6-(2-хинолил)-метокси-4-хроманон.

Пример 166; Цис-3-(3-пиридил)-метил6-(2-хи нол ил)-метокси- 4-х рома нол.

Способом. описанным в примере 4А, из

5 г (12,6 ммоль) целевого соединения по предыдущему примеру получали 3,75 г(74%) настоящего целевого соединения (после пе1780537

62 рекристаллизации из смеси хлороформ-ди- ние, указанное в названии настоящего приизопропиловый эфир), идентичного продук- мера, очищенное экспресс-хроматографией ту, полученному способом по примеру 5А. на силикагеле с использованием смеси дихПример 167. Транс-3-бензил-6-(6- лорметанметанол в отношении 21;1 в качехлор-2-пиридил)-метокси-4- хроманол. 5 ств е эл юе нта, 202 м г, т. пл. 188 С;

Способом, описанным в примере 5, 0,5 масс-спектр: вычислено: 416, 1176; найдено:

r(1,96 ммоль) транс-3- бензил-4,6-хроманди- 416, 0798. ола и 445 мг (2,16 ммоль) 2-хлор-6- (бромме- . Пример 170. (+ и (+)-цис-3-(4-метоктил)-пиридина переводили в соединение, сифенокси)-6-2- пиридил-метокси-4-хромауказанное в названии настоящего примера, 10 нол. очищенное перекристаллизацией из хлори- Способами, описанными в примерах стого метилена-гексана, с выходом 0,50 г 16 вЂ” 18, целевой продукт по примеру 78(14 r) (), . л. 117 119 С. расщеплялинасоединения,указанныевнаМасс-спектр (m/е) 381 (М ), 363, (М вЂ” звании настоящего примера, Начальное г ), 3, 91 (1 00 спектроскопия высокого 15 разделение промежуточных диастереомерразрешения:363,0986(М - Н20). ИК-спектр ных сложных эфиров достигали с использо(СНС!з): 3674, 3577, 3011, 1602. 1588, 1491, ванием градиентного элюирования смесью

1261, 1157, 1013, 991, 852 см . толуол-этилацетат в отношении 5:1 4:1 3:1

Н-ЯМ Р-спектр (ДМСО вЂ” da), дельта, в заключение 1:1 и получали 11,87 г чистого млн.д.: 7,91 (т, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,47 (д, J = 7,8 20 менее полярного (+цисизомера и 19,51 r

Гц, 1Н), 7,15 вЂ” 7,32 (м, 5Н), 6,98 (д, j = 3,7 Гц, более полярного(+)-цисизомера загр 3

),, (дд,j =9,7 и 3,7 Гц, 1Н),6,71 (д, j = ного некоторым количеством 1й-изомера.

9,7 Гц, 1Н), 5 49 (д, j -5,7 Гц, 1Н), 5 09 (с, 2Н), Последний повторно хроматографировали с

4,25 (т, / = 5,7 Гц, 1Н), 4,02 (дд, / = 10,3 и 3,1 использованием смеси толуол-этилацетат в

Гц, 1Н),3,80(дд,/ =10,3 и 6,0 Гц, 1H), 2,73(дд, 25. отношении 3:1, затем 2:1 и получали 15,32 r

j = 12,5 и 6,1 Гц, 1Н), 2,41 (дд, j = 12,5 и 8,6 чистого, более полярного (+)-цисизомера.

Гц, 1Н), и 2,03 вЂ” 2.10 (м, 1H), Гидролизом по примеру 18 получали целеПример 168. Транс-6-(2-пиридил)-ме- вой (+цисизомер, 7,17 г; т.пл. 117 вЂ” 118,5ОС; такси-3-(3-пиридил)- метил-4-хроманол; точная расчетная масса: 379, 1454; найдено:

Способом по примеру 5 500 мг (1,95 30 379, 1437. ммоль) транс-3-(3-пиридил)- 4,6-хромандио- Элементный анализ для C22H2)N0g: ла и 226 мг (2,09 ммоль) хлористого 2-пико- Вычислено, %: С 69,64; Н 5,58; N 3,69." лила превращали в указанное в названии: Найдено, %: С 69,53; Н 5,59; N3,77. настоящего примера соединение, которое Целевой(+)-цисизомер, 8,21 г; т.пл. 115очищали экспресс-хроматографией на 100 г 35 117 С, точная расчетная масса: 379, 1420; силикагеля, используя смесь метанол-эфир найдено: 379, 1282. в отношении 1 19 в качестве элюента, и пол- Расчетный элементный анализ такой учали 136 мг(20%) целевого продукта в виде же, что и для (-)-изомера; найдено: С 69,46; масла, Н 5,51; N 3.74 .

1000 в .Масс-спектр (m/е) 348 (M+, 256, 92 40 П ри м е p171. (+)-и(+цис-3-(3-пири (): высокое разрешение: 348, 1429. ИК- локси)-6-(2-пиридил)- метокси-4-хроманол. и - -пиридиспектр (хлороформ): 3592, 2957, 1595, 1491, Способом по примерам 81-83 а м вЂ” расщепляли целевой продукт, полученный по приН-ЯМР-спектр (ДМСО вЂ” бв), дельта, меру 61 (1,52 г), в соединения, указанные в

50и1 млн,д.: 8,54 (д, т, J = 4,8 Гц, 1H), 8,40 (дд, j = 45 названии настоящего примера. П и,5 Гц, 1Н), 8,38 (д, J = 1,2 Гц, 1Н), 7,81 точные карбаматные диастереоизоме ы изомеры (д, т, / = 1,8 и 7,8 Гц, 1Н). 7,60 (д, т, J = 7,8 и разделяли хроматографией на силикагеле, 1,2 Гц0 1Н). 7,49 (д, j = 7,8 Гц, 1Н), 7,28 вЂ” 7,36 элюируя смесью дихлорметан-изопропа(м, 2Н), 6,98 (д, J = 3,6 Гц, 1H), 6,84 (дд, J = 8,5 нол, с последующей высокоэффективной и 3,6 Гц, 1Н), 6,69 (д, / = 8.5 Гц, 1Н), 5,53 (д, / 50 жидкостной хроматографией на колонке, Г

-6 Гц,1Н,-OH),5,10(с,2Н),4,4,26(т,j =6 упакованной Zorbax в11 с использование ц, 1H), 4,03 (дд, J = 10;9 и 3,1 Гц, 1Н), 3,80 смеси хлороформа с ... в отношении 19:1 в в нием (дд, J - 10,9 и 5,8 Гц, 1H), 2,73 (дд. j = 13,9 и качестве элюента, и получали 986 мг(+цис-

2,04-2,16 м 1Н.

6,0 Гц, 1Н), 2,46 (дд, J = 13,9 и 8,7 Гц, 1Н), и диастереомера низкого давления и 875 мг

-2,16 (м, 1Н). 55 очищенного (+)-цисизомера, хроматографиПример 169. 6-(6-фтор-2-хинолил)-ме- рованного при среднем давлении. Гидролитокси-3-(3-пиридилокси)- 4-хроманон. зом этих диастереомеров по примеру 82

Способом, описанным в примере 165 получали: целевой (+цисизомер, очищенметод В, целевой продукт по примеру 61 ныйхроматографиейсиспользованиемсме(500 мг, 1,2 ммоль) переводили в соедине- си дихлорметан-изопропанол в отношении

1780537

5 <0,75Н20

7:1 в качестве элюента и перекристаллизованный из толуола, 338 мг; т.пл, 146,5вЂ”

148,5 С; точная расчетная масса: 350, 1267; найдено: 350, 1315. Элементный анализ для

С20 Н 18М2 04:

Вычислено, %; С 68,56; Н 5,15; N 8,00.

Найдено, %: С 68,27; Н 5.09; N 7,97. (Альфа)д=-39 (с = 0,1, хлороформ).

Целевой (+)-цисизомер хроматографирован и перекристаллизован аналогичным образом, 312 мг; т.пл, 150,5 вЂ” 151,5ОС; точная расчетная масса как и у (-)-цисиэомера; найдено: 350, 1267, Элементный анализ расчетный такой же, что и для (-)-изомера; найдено: С 67,91; Н 5,07; N 0,98%. (Альфа)д =+39 (с = 0,1, хлороформ).

Пример 172. (+цис-3-(4-метоксифенокси)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманола.

Способом по примерам 16-18 целевой продукт, полученный по примеру 21 (9,1 г) расщеплял14 через диастереомерййе сложные эфиры R(-)-О-ацетилминдальной кислоты, Хроматографией. этих сложных эфиров на силикагеле с использованйем смеси хлористый метилен-изопропанол в отношении . 49:1 получали чистый, менее полярный сложный (-)-цисэфир, перекристаллизованный из смеси толуол-гексан в отношении

1:1, 1,87 г; и 8,83 г смешанного (-)-цис- и (+)-циспродукта (менее полярного и более полярного соответственно), пригодного для последующего введения в технологический цикл и дальнейшего разделения.

Чистый (-)-цисизомерный сложный эфир гидролизовали способом, описанным в примере 17, и получали указанный в названии настоящего примера целевой продукт, перекристаллизованный из толуола, 1,13 г; т.пл. 154 вЂ” 156 С, (Альфа)д = -52,8 (с = 0,1, хлороформ).

Пример 173, (+)- и (-)-цис-3-(3-пиридил окси)-6-(2-хин слил)- м ето кси-4-хрома н ол.

Способом по примерам 16-18 целевой продукт, полученный по примеру 61 (1,28 г) превращали в продукты> указанные в названии настоящего примера. Промежуточные диастереомерные сложные эфиры разделяли хроматографически с использованием смеси хлороформ вЂ” гексан в отношении

53:43, содержащей 0,5 триэтиламина, После.гидролиза каждое соединение перекристэллизовывали из толуола и получали, (+)-цисизомер, 292 мг; т,пл. 156,5158,5ОС; точная расчетная масса: 400, 1423; найдено: 400, 1395, Элементный анализ для С24н20Й204х хН20:

Вычислено, %: С 71,18; Н 5,10; N 6,92.

Найдено, %: С 71,39: Н 4,92; N 6,77. (Альфа)д = +40,6, (-)-цисизомер, 171 мг; т,пл. 152 вЂ” 153,5 С; точная расчетная масса как и у(+)-цисиэомера; найдено: 400, 1418.

Элементный анализ для C24H20N204

Вычислено, %: С 69,63; Н 5,23; N 6,77.

Найдено, %: С 69,83; Н 4,84; N 6,58.

Пример 174, (+)-цис-6-(6-фтор-2-хинолил)-метокси-3-(6- ме гил-3-пиридилокси)-4хроманол.

Способом по примеру 13 целевой продукт, полученный в предыдущем примере (250 мг, 0,92 ммоль) и хлористый (6-фтор-2хинолил)-метил (179 мг, 0,92 ммоль) превращали в настоящий целевой продукт, очищенный хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесью метанол-дихлорметан в отноше-, нии 1:50, 1:19 и 1;10, 262 мг; тонкослойная

20 хроматография, Rt. 0,28 (смесь метанол-дих-, лорметан в отношении 9.:1), т.пл. 164 вЂ” 165 С;

ИК-спектр (КВr): 1501, 1483 см-1.

Тем же способом изомерный продукт, полученный в предыдущем примере(270 мг, 25 0,99 ммоль) превращали в (+)-цис-6-(б-фтор2- хин олил)-метокси-3-(2-метил-3-и и ридилокси-4-хроманол), 325 мг; т.пл. 158 вЂ” 159 С; тонкослойная хроматография Rt 0,37 (метанол-дихлорметан в отношении 1:9); точная

30 расчетная масса: 432, 1496; найдено; 432, 1469; ИК-спектр (КВг): 1491, 1457 см

Пример 175. (t)-цис-3-(6-метил-3-пиридилокси)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол.

35 Способом, описанным в предыдущем примере, за исключением использования в качестве элюента смеси метанол-дихлорметан в отношении 1:50, а затем 1:19. целевой продукт по примеру 10 (420 мг, 1,54 ммоль)

40 и хлористый (2-хинолил)-метил (274 мг, 2,54 ммоль), превращали в целевой продукт согласно настоящему примеру, 250 мг; т.пл.

134 вЂ” 136 С; И К-спектр (KB r) 1618, 1571, 1494 см-1; тонкослойная хроматография, Rt 0,4

45 (дихлорметан-метанол в отношении 9:1).

Тем же способом изомерный продукт по примеру 174 (300 мг, 1,10 ммоль), превращали в (+)-цис-3(2-метил-3-пиридилокси)-6-(2хинолил)-метокси-4-хроманол, 390 мг; т.пл, 50 159 вЂ” 161 С; тонкослойная хроматография, Rg 0,35 (метанол-дихлорметан в отношении

1:9): ИК-спектр (хлороформ): 3594, 1491 см, точная расчетная масса: 414, 1581; найдено:

414, 1580: "Н-SIMP-спектр включает, дельта, 55 млн,д.: 5,33 (с, 2Н), 2,39 (с, ЗН).

Пример 176. 6-метокси-3-(5-пиримидил)-метилен-4-хроманон.

Способом по примеру 1 6-метокси-4хроманон (6,76 г, 0,038 моль) и пиримидин4-карбальдегид (4,14 г, 0,038 моль) 65

1780537.

66 превращали в целевое соединение по настоящему примеру, очищенное экспрессхроматографией на сил ика геле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан-изопропанол в отношении

45:1 и получали 2,03 г продукта: массспектр: 268 (M ).

Пример 177. 6-метокси-3-(5-пиримидилметил)-4-хроманон, Способом по примеру 2 целевое соединение по предыдущему примеру(2,03 r) превращали в соединение, указанное в названии настоящего примера, без растирания, 2,96 г; масс-спектр: 270 (М ).

Пример 178. 6-окси-3-(5-пиримидилметил)-4-хроманон.

Способом по примеру 3 целевое соединение, полученное в предыдущем примере (2,05 г, 0,0076 моль), превращали в целевое соединение согласно настоящему примеру, очищенное хроматографическим методом по примеру 176,296 мг; масс-спектр согласуется с составом продукта.

Пример 179. (+)-цис-3-(5-пиримидилметил)-4,5-хромандиол.

Способом по примеру 4 целевое соединение по предыдущему примеру (264 мг, 1 ммоль) превращали в настоящий целевой продукт, очищенный хроматографией на колонке силикагеля с использованием смеси дихлорметан-метанол в отношении 19:1 в качестве элюента, 125 мг; тон кослойная хроматография, Rt 0,18 (смесь дихлорметан-метанол в отношении 19;1), Пример 180; (+)-цис-6-(6-фтор-2-хинолил)-метокси-3-(5- пиримидил метил)-4-хрома нол.

Способом по примеру 61 целевой продукт, полученный в предыдущем примере (125 мг, 0,48 ммоль) превращали в продукт, указанный в названии настоящего примера, с использованием смеси хлористый метилен-изопропанол в качестве элюента сначала в отношении 9;1, а затем 9:1, и получали

37 мг продукта; т.пл. 188-191 С; точная расчетная масса: 417, 1489; найдено 417, 1508.

Пример 181. 6-бензилокси-3-(3-метоксикарбонил)-фенокси-4- хроманон.

Способом по примеру 58 6-бензилокси3-бром-4-хроманон (49,9 r, 0,15 моль) и метиловый эфир оксибензойной кислоты (22,8 г 0,15 моль) превращали в целевое соединение по настоящему примеру, очищенное хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана в качесте элюента, 2,19 г; тонкослойная хроматография, Rf 0,22 (хлористый метилен).

Пример 182.(+)-цис-6-бензилокси-3(3-метоксикарбонил)- фенилокси-4-хроманол;

4-хроманол, Способом по примеру 15 целевой про45 дукт, полученный в предыдущем примере обращали в следующие целевые соединения: а) 6-(5-фтор-2-бензтиазолил)-метоксипроизводное, 726 мг, (1,83 ммоль), используя градиентное элюирование смесью метанол50 дихлорметан в отношениях 1:99, 1;49 и 1:24; тонкослойная хроматография, Rt.0,48 (метанол-дихлорметан в отношении 1:19); масс55 спектр: 481 (M ), 166 (пик основания);

ИК-спектр (хлороформ): 1722, 1489 см, Ь) 6-(2-хинолил)-метокси-производное, 411 мг из 322 мг (1,02 ммоль), используя в качестве элюента смесь метанол-дихлорметан в отношении 1:99, затем 1:49, тонкоЦелевое соединение по предыдущему примеру (2,18 г, 5,4 ммоль) растворяли в 120 мл тетрагидрофурана. Добавляли хлористый церий (СеС!з 7Н О, 1,20 г, 0,32 ммоль), смесь охлаждали до -40 С и перемешивали в атмосфере азота. Добавляли боргидрид натрия (0,204 г, 0,54 ммоль) и перемешивание продолжали 25 мин. Чтобы достигнуть полного превращения в целевой продукт, добавляли дополнительный хлористый церий (1 г) и боргидрид натрия (0,102 г) и перемешивание продолжали 15 мин, Реакцию быстро прекращали добавлением 2 мл ацетона и нагреванием реакционной смеси до комнатной температуры. Растворитель .отгоняли и остаток распределяли между 150 мл воды и 100 мл этилацетата. Водный слой отделяли и экстрагировали один раз 100 мл свежего этилацетата. Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, отгоняли до получения 2,41 г масла, которое хроматографировали на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетат-дихлорметан в отношении 1:19 и получали 1,34 r продукта; тонкослойная хроматография, R<

0,52 (метанол-дихлорметан в отношении

1:9).

Пример 183. (+)-цис-3-(3-метоксикарбонил)-фенокси-4,6- хромадиол.

Способом по йримеру 12 целевой продукт по предыдущему примеру (1,34 г) превращали в продукт, указанный в названии

1 настоящего примера, очищенный хроматог35 рафией на силикагеле с использованием смеси этилацетат в отношении 1:4 в качестве элюента сначала одну смесь, затем 1 метанола, и получали 935 мг; тонкослойная хроматография, Rg 0,3 (метанол-дихлорметан в отношении 1:19); масс-спектр 316 (М ), 138 (пик основания).

Пример 184. ()-цис-6(замещенный)метокси-3-(3)метокси- карбонил(-фенокси)67

1780537

68 слойная хроматография, Rf 0.47 (метанолдихлорметна, 1:19); масс-спектр 457(M+) 142 (пик основания; ИК-спектр (KBr): 1725, 1499 см с) 6-(6-фтор-2-.хинолил)-метокси-производное, 454 мг из 320 мг (1,01 моль), элюент такой же, как и в пункте b); тонкослойная хроматография, R< 0,63 (смесь метанол-хлористый метилен в отношении 1:19); ИКспектр (KBr): 3415, 1722 см

d) 6-(2-пиридил)-метокси-производное, 363 мг из 359 мг (1,13 ммоль), элюент как и в пункте а); тонкослойная хроматография, Rf

= 0,29 (метанол-дихлорметан в отношении

1:19); масс-спектр; 407 (М+), 93 (пик основания); ИК-спектр (хлороформ): 3565, 1721, 1490 см .

Пример 185. (й)-цис-6-(замещенный}метокси-3-(3- карбоксифенокси)-4-"хроманол.

Способом по примеру 37 соединения по и редыдущему примеру гидролизовали до следующих целевых продуктов; а) 6-(5-фтор-2-бензтиазолил)-метоксии роизводное, 383 мг из 650 мг, перекристаллизованное из смеси метанол-дихлорметан в соотношении 1:19; т.пл. 211 вЂ” 212 С; тонкослойная хроматография, Rg = 0,27 (смесь метанол-дихлорметан в.отношении 1:9); точная расчетная масс: 467, 0839; найдено:

467, 0658, b) 6-(2-хинолил)-метокси-производное, 336 мг из 400 мг не перекристаллизовывали, т,пл. 144 вЂ” 145 С; тонкослойная хроматография, Rf 0.30 (метанол-дихлорметан в отношении 1:9); масс-спектр; 443 (M4), 142 (пик основания); точная расчетная масса 443.

1369; найдено: 443, 1468. с) 6-(6-фтор-2-хинолил)-метокси-производное, 306 мг из 445 мг не перекристаллизовали; т.пл . 128 вЂ” 130 С, тонкослойная хроматография, Rf 0,27 (смесь метанол-хлористый метилен в отношении 1:9); массспектр 461 (M ), 160 (пик основания);

И К-спектр (КВ г): 1699, 1498 см; точная расчетная масса: 461, 1275; найдено: 461, 1253.

d) 6-(2-пиридил)-метокси-производное, 79 мг из 344 мг. хроматографировано смесью метанол-хлористый метилен в отношении 1:9 в качестве элюента и перекристаллизовано из смеси метанол-хлористый метилен в отношении 1:19, т.пл. 174-176 С; тонкослойная хроматография, Rg 0,2 (смесь метанол-дихлорметан в отношении 1:9); масс-спектр 393 (M ), пик основания, 137;

ИК-спектр (KBr): 3325, 1703, 1498 см-1, Пример 186, (+)+)-транс-3-(3-пиридилметил)-6-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол.

Способами по примерам 6-8 целевое транссоединение по примеру 5 (3,3 г, 8,28 ммоль) разделяли через его диастереомерные сложные эфиры R-(-)-О-ацетилминдальной кислоты:

Диастереомер А, 1,2 r; масс-спектр 574

5 (М+), 142 (пик основания); ИК-спектр (KBr), 1743, 1673, 1618, 1600, 1575 см-1.

Диастереомер В, 0,9 г; т, пл. 108 вЂ” 110 С; масс-спектр 574 (M ), 142 (пик основания);

ИК-спектр (KB r): 1745, 1671, 1617, 1599, 1574

10 см

Элементный анализ для C35+30N2O6" х0,25НгО:

Вычислено. . С 72,59; Н 5,31; N 4,84, Найдено, : С 72,55; Н 5,15; N 4,77.

15 После гидролиза получали следующие целевые соединения: (-)-трансизомер (из диастереомера А), 0,88 г; т.пл. 150 вЂ” 151 С, (альфа)д = -30,8 (метанол, с = 0,006); ИЕ-спектр (KBr): 1638, 20 1601, 1575 см

Элементный анализ для С ьНг2 4 0з" 0,25Н20:

Вычислено, : С 74.52: Н 5,63; N 6,95, Найдено, ; С 74,68; Н 5,51; N 7,10.

25 (+)-трансизомер (из диастереомера В), 0,84 г; т,пл. 151 вЂ” 152,5 С, (альфа)д =+30 6 (метанол, с = 0,005); ИК-спектр идентичен спектру ()-изомера.

Пример 187. 6-метокси-3-(4-пиридил)30 метилен-4-хроманон.

Способом по примеру 1 6-метокси-4хроманон (26,7 г, 0,15 моль) и пиридин-4карбальдегид превращали в настоящее целевое соединение, 13,5 г; т,пл, 17035 171,5 С; ИК-спектр (KBr): 1675, 1616, 1598, 1552 см ".

Элементный анализ для СыН зКОз:

Вычислено, О : С 71,90; Н 4,90; N 5,24, Найдено, : С 71,76; Н 4,90; N 5,29.

40 Пример 188. 6-метокси-3-(4-пиридилметил)-4-хроманон, Способом по примеру 2 целевое соединение, полученное в предыдущем примере (3,5 r), превращали в. настоящее целевое со45 единение,перекристаллизованное из смеси этилацетат-гексан, 3,2 г; т,пл. 91 вЂ” 92 С; масс-спектр 269 (М ); 150 (базовый пик); ИКспектр (КВг); 1676, 1618, 1604, 1588, 1561 см ; ИК-спектр (KBr):

50 Элементный анализ для СюН МОз;

Вычислено, : С 71,36; Н 5,61; N 5.20.

Найдено, : С 71,35; Н 5,58; N 5,03.

Пример 189. 6-окси-3-(пиридилметил)55 4-хроманон.

Способом по примеру 3 целевое соединение, полученное в предыдущем примере (7,6 г), обращали в настоящее целевое соединение, перекристаллизованное из этилацетата, 5,2 г; т.пл, 188-189,5"С; масс-спектр

1780537

255 (М+), 93 (базовый пик); ИК-спектр (KBr): 0,59 ммоль), подвергали взаимодействию

1688, 1633, 1611, 1587, 1560 см . методом, описанным в примере 5, для полПример 190. Цис- и транс-3-(4-пири- учения настоящего целевого соединения, дилметил)-4,6-хромандиол. выделенного и очищенного хроматографией

Способом по примеру 5 целевое соеди- 5 на силикагеле с использованием в качестве . нение, полученное в предыдущем примере элюента смесй метайол=дихлорметай с гра (5г,19,6ммоль)превращали всмесьпродук- диентом элюирования 1:99, 1;49, 1:25 и

Toe,óêà3àíHóþ в названии настоящего при- 1:12,5; 113 мг; тонкослойная хроматограмера. 4,8 т, масс-спектр 287 (M ; ИК-спектр фия. Rf 0,48 (метанся-дикясрметаи е стнс(К В r): 1610, 1561 см; Н-ЯМР-спектр 10 шении 1:9). (СДС!з, 300 МГц) включает, дельта, млн.д.: Пример 194 . 6-бензилокси-3-(3-пири4,18 и 4,26 (широкий синглет, отношение дилокси)-4-хроманон.

2,7;2,1, СНОН), К раствору 3-оксопиридина (80,56 г, 90

Пример 191. (+)-цис и (й)-транс-3-(4- ммоль) в 300 мл безводного диметилформапиридилметил)-6- (2-хинолил)-метокси-4- 15 мида по частям добавляли 3,6 г (60 ) гидрихроманол. да натрия в масле (90 ммоль, 1,0

Способом по примеру 5 за исключением эквивалент). Перемешивание в течение 0.5 использования КОС(СНз)3 в качестве осно- ч сопровождалось добавлением 30 г (90 вания смешанный целевой продукт, получен- ммоль), 1 эквивалент, 3-бром- 6-бензилоксиный в предыдущем примере (4 r, 0,016 моль), 20 4-хроманона одной порцией. Через 1 ч реакпревращали впродукты,,указанные в назва- ционную смесь выливали в 1 л воды и нии настоящего примера, разделенные хро- экстрагировали этилацетатом 3 раза по 250 матографией на силикагеле с использованием мл. Органические слои объединяли, промысмеси дихлорметан-этилацетат-диизопропило- вали один"раз 100 мл воды, один раз 100 мл вый эфир в качестве элюента с получением 25 10 -го хлористого лития и один раз 100 мл следующих целевых соединений: рассола, затем сушили над сульфатом на(+)-цисизомер, перекристаллизован из трия, Фильтрацией и удалением растворисмеси хлороформ-диизопропиловый эфи, теля получали 40 г неочищенного продукта, 1,2 г; т.пл. 115-117 С; масс-спектр: 398 (М, После хроматографии на силикагеле смесью

142 (пик основания); ИК-спектр (КВг); 1621, 30 этилацетат-хлористый метилен в отноше1 603, 1571, 1557 см . нии 1:4 в качестве элюента получали 1,13 г

-1

Элементный анализ для СжН22И20з: (3,6 ) очищенного целевого соединения, Вычислено, : С 75,36; Н 5,57; N 7,03. т.пл. 133 вЂ” 134 С, Найдено, : С 75,08; Н 5,55; N 6,87,,Пример 195. Цис- и транс-6-бензило(»-)-трансизомер, перекристаллизован 35 си-3-(3-пиридилокси)- 4-хроманол. из смеси дихлорметан-диизопропиловый. Целевой продукт по предыдущему приэфир, 0,90 г; т.пл, 145,5-147 С; масс-спектр: меру(2,38 г, 6,85 ммоль) растворяли в 120 мл

398 (М ), 142 (пик основания); ИК-спектр; метанола и 80 мл тетрагидрофурана. После

1 1

6 9, 1601, 1560 см . охлаждения до 0 вЂ” 5 С добавляли боргидрид

-1

Элементный анализ для С вН ИОз: 40 натрия (285 мг, 7,64 ммоль, 1,1 эквивалента)

Вычислено, : .С 75,36; Н 5,57; N 7;03, одной порцией. Через 75 мин реакционную

Найдено, : С 75,31; Н 5,51; N 6,89. смесь нагревали до комнатной температуры

Пример 192, (+)-транс-3-(6-метил-3- и концентрировали в вакууме. Разбавление пиридилокси)-4,6-хромандиол. 600 мл этилацетата сопровождалось проОписанный выше пример 10 повторя- 45 мывками 2 раза водой по 100 мл и один раз лим на 6,02 г целевого продукта, полученно- рассолом, 100 мл. Органический слой сушиго в примере 4. После хроматографии ли (сульфат натрия), концентрировали и супродукт(4,04г)далееочищали растиранием шили до получения 2,4 г настоящего с 100 мл дихлорметана и получали целевой целевого продукта; Н-ЯМР (СДС!з, 250 (»-)-циспродукт па примеру 10 (2,54 r). Ма- 50 МГц), дельта, 2HS 5,05 (с, 2Н с небольшим точный раствор отгоняли для получения не- изгибом пика 5,02 (5 ) при интегрироваочищенного (й)-трансизомера целевого нии). Это основное соединение является ципродукта, 0,5 г; тонкослойная хроматогра- сизомером (95 0) и небольшое количество фия, R< 0,35 (смесь метанол-дихлорметан в (5 ) трансизомера. Масс-спектр 349 (M ), 91 отношении 1:9); Н-ЯМР-спектр включает 55 (пик основания)., 1

20 примесей (» )-цисизомера. Пример 196. Цис- и транс-3-(3-пири..Пример 193. (»-)-транс-3-(6-метил-3- дилокси)-4,6-хромандиол. пиридилокси)-6- (2-хинолил)-4-хроманол. К раствору смешанного целевого про. Без дальнейшей очистки продукт, пол- дукта, полученного в примере 195 (6.82 r), в ученный в предыдущем примере (160 мг, 150 г метанола и 75 мл тетрагидрофурана

1780537

71 добавляли 2,5 г 10 -го палладия на угле (50% влажности) и смесь гидоогенизировали 24 ч при давлении 3,5 кг/см . Катализатор удаляли фильтрацией, из маточного раствора отгоняли растворитель и остаток хроматографировали на силика геле с использованием градиентного элюирования смесью метанол-хлористый метилен в отношении от 1:19 до 1:9 с получением соединения, указанного в названии настоящего примера, в виде белого порошка: 4,42 г; масс-спектр 295 (M, пик основания).

Пример 197. (+)-транс-6-(6-фтор-2-хинолил}-метокси-3- (3-пиридилокси)-4-хроманон.

Методами по примеру 61 смешанный целевой продукт, полученный в предыдущем примере (2,75 r, 10,6 ммоль), превращали в хроматографированный целевой продукт по настоящему примеру в виде смеси цис-трансизомеров в отношении 10:1, 3,29 г. Перекристаллизация из смеси изопропиловый эфир-дихлорметан давала 2,8 r (+)-цисизомерного очищенного целевого продукта, идентичного продукту по примеру

61, Маточный раствор отгоняли и получали

1,1 r йродукта, обогащенного трансизомером в виде масла, которое хроматографировали на силикагеле (смесь метанол-хлористый метилен s оoтTнHоouш1еeнH1и4и 11:24 в качестве элюента) и получали 0,76 г смеСи цис-трансизомеров в отношении 3:2 в виде белой пены.

Конечное выделение целевого (a)-трансизомера достигали с использованием высокоэффективной обращенно-жидкостной хроматографии с 40 СНЗСЙ вЂ” 60о 0,1 М

NH40Ac (рН 4,3) в качестве подвижной фазы, детектирование при 254 нм, скорость потока 6,3 мл/мин на колонке 9,6 мм на 25 см с Dupont Zorbax С-8 в качестве стационарной фазы. Смесь цис-трансизомеров в отношении 3:2 растворяли в 3,3 мл подвижной фазы и инъецировали в каждый приготовляемый погон. Время задержки для циси трансизомеров было 15 и 16 мин соответственно. Фракции продукта из 10 погонов обьединяли, отгоняли и получали 60,2 мг цисизомера и целевой (+)-трансизомер, 50,5 мг; т.пл, 163 вЂ” 165 С; масс-спектр: вычислено: 418, 1330; найдено: 418, 1214.

Пример 198. 6-метокси-3-(2 и 3-)трифторметил(-фен ил)- метиле н-4-х романо н ы.

Настоящие целевые соединения в отдельности были получены из 6-метокси-4хроманона (26,7 г, 0,15 моль) и 2- или

3-(трифторметил)-бензальдегида (29,6 r, 0,17 моль) способом по примеру 1 с выходом

34 г 2-иэомера (т.пл. 130 вЂ” 131 С) и 23 r 3-иэомера, т.пл, 166-117"С соответственно.

Пример 199. 3-/2 и 3-(трифторметил)бензил-6-метокси-4- хроманолы, Способом по примеру 2 целевые продукты, полученные в предыдущем примере, обращали в настоящие целевые соединения, каждое растирали с гексаном:

2 иэомер: 23 г из 33 г; т пл. 72 вЂ” 73 С; .масс-спектр 336 (М ): ИК-спектр (KBr): 1687, 1658; 1623. 1609, 1583 см ".

1р 3-изомер: 9 г из 20 г: элементный анализ для С18Н15F303:

Вычислено, : С 64,29; Н 4,50, Найдено, %: С 64,37; Н 4,42.

Пример 200. 6-окси-3-/2 и 3-(трифтор15 метил)-бензил-4,6- хроманолы, Способом по примеру 3 целевые соединения, полученные в предыдущем примере, обращали в настоящие целевые соединения:

2р 2-изомер: 16,5 г из 21 г; выделен из циклогексана; т.пл. 115 вЂ” 116 С; масс-спектр

322 (М ), 136 (пик основания): ИК-спектр (KBr): 1683, 1624, 1610, 1587 см 1, Элементный анализ для С17Н 13Р303:

Вычислено, : С 63 36; Н 4,07, Найдено, : С 63,35; Н 4,08.

3-изомер: 6,4 г из 9 г; выделен в виде твердого вещества из смеси ацетон-гексан; тонкослойная хроматография, R1 0,23.

3р (смесь гексан-этилацетат-диизопропиловый эфир в отношении 8;8:1).

Пример 201. Цис- и транс-3-(2- и

3-(трифторметил)-бензил- 4,6-хромандиолы.

Способом, описанным в примере 4, це35 левые соединения по предыдущему п римеру превращали в настоящие целевые соединения:

2-изомер: 7,5 г из 8 r: смесь цистранс в отношении 2:3; масс-спектр 324 (M ); ИК40 спектр (KBr): 1647, 1621, 1608 см . Н-ЯМРспектр (ДМСО вЂ” б6, 300 МГц), включает, дельта, млн.д.: 4,24 (дд, ) = 6 и 6 Гц) и 4,39 (широкий синглет), СН вЂ” ОН, интегрированный, чтобы показать отношение цис-транс45 изомеров 2:3.

3-изомер: 6 г из 6 г: смесь цис-трансизомеров в отношении 9:8; Н-ЯМР-спектр (e

:,1 тех же условиях) включает, дельта, млн.д.;

4,26 (д, ) = 6 Гц) и 4,33 (д, J = 3 Гц), CH вЂ” ОН, 5р интегрирован, чтобы показать отношение цис-трансизомеров 9;8.

Пример 202. (+)-цис и (+)-транс-6-(2хинолил)-метокси-3-/2 и 3-(трифторметил)бензил-4-хроманол.

Способом по примеру 5 каждую смесь цис-трансизомеров. полученных в предыдущем примере, превращали в хроматографически разделенные целевые соединения: иэ 6 г цис-транс-2-изомера; 1,3 r (+)-цисизомера; т,пл. 119 вЂ” 120,5 С; масс-спектр

1780537

465 (M ): ИК-спектр (KBr) 1621, 1600, 1584, 1570 см . 3 г смеси цис-трансизомеров, пригодной для введения в технологический цикл; и 0,4 г (i) Tðàíñèçîìåðà; т.пл. 110112 С (из смеси хлороформ-гексан); массспектр: 465 (М+); ИК-спектр (KBr): 1607, 1583, 1569 см ", из 5,3 г цис-транс-3-изомера: 0,6 г(+)-цисизомера; т.пл. 149 вЂ” 150 С(из смеси дихлорметан-гексан): ИК-спектр (KBr): 1670, 1617, 1602, 1565 см "; 3,7 r как смесь цис-трансизомеров, пригодная для введения в технологический цикл; и 0,4 г трансизомера; т.пл.

147-148 С (из смеси дихлорметан-гексан ;

ИК-спектр(КВг): 1617, 1597, 1584 и 1564 см

Пример 203. 3-(6-метил и 6-метокси3-п и ридил)-метиле н-6- (2-хин ол ил)-метокси4-хроманоны.

Способом по примеру 1 6-(2-хинолил)метокси-4-хроманон и соответственно 6-замещен н ый 3-пириди н ка рбальдегид превращали в настоящие целевые соединения:

6-метил ьный аналог: 3,38 г из,4,20 r хроманона; т.пл, 185 вЂ” 186 С из смеси метанолдихлорметан.

6-метокси-аналог: 6 23 г из 7 г хроманона; т.пл, 155 вЂ” 158 С, из смеси метанол-диизопропиловый эфир.

Пример 204. 3-/6-метил- и 6-метокси3-пиридил(-бензил-6- (2-хинолил)-метокси4-хроманолы, Способом по примеру 2 продукты, полученные в предыдущем примере, превращали в настоящие целевые соединения:

6-метильный аналог; 2,78 r из 3,28 г; т.пл. 108 вЂ” 110 С (из смеси дихлорметан-диизопропиловый эфир); масс-спектр 410 (М );

ИК-спектр (KBr): 1680, 1637, 1614. 1601, 1584, 1560 см 1.

6-метокси (аналог): 3,71 г из 5,90 r; т.пл.

98-99 С (из смеси хлористый метилен-дииэопропилоаый эфир), масс-спектр 426 (М 1;

ИК-спектр (KBr): 1686, 1639, 1611, 1571 см

Пример 205. (+)-цис и (+)-транс-3-(6метил- и 6-метокси-3- пиридил)-бензил-6-(2хи нолил)-метокси-4-хрома н ол ы.

Способом по примеру 5 каждое целевое соединение, полученное в предыдущем примере, превращали в настоящие. хроматографические разделенные цис- и трансизомеры, каждый из которых выделен иэ смеси дихлорметан-диизопропиловый эфир: из 2 г 6-метильного аналога 0,516 r цисизомера; т.пл. 121 вЂ” 123 С; масс-спектр: 412 (М ); и 0,48 г трансизомера: т.пл. 164-165ОС; масс-спектр: 412 (М+); иэ 2,48 r метокси-аналога 1,08 г цисизомера; т.пл, 132 вЂ” 133 С; масс-спектр: 428 (М ); ИК-спектр (хлороформ): 3589, 3388.

1610, 1571 см; и 0,75 г трансизомера; т,пл.

144-145ОС; масс-спектр 428 (М ); ИК-спектр (хлороформ): 3582, 3374, 1610, 1572 см .

5 Пример 206. Кислотно-аддитивные соли ÇS,4S-З-(3- пиридилметил)-6-(2-хинолил)-метокси-4-хроманол,дигидрохлорид.

К раствору 500 мг (1,26 ммоль) целевого соединения, полученного в примере 7, в хлори10 стом метилене добавляли избыток дихлорметана, насыщенного смесью хлористо-водородной кислоты и дихлорметана. Растворитель выпаривали и остаток перекристаллизовывали из смеси этанол-эфир и получали 495 мг (84 ) гидрата

15 дигидрохлоридной соли; т.пл. 135 С (разлагается).

Элементный анализ для С25Н24О2М20зх

«0,5H20:

Вычислено, : С 62,51; Н 5,24; N 5,83.

20 Найдено, : С62,21; Н 5,17; N5,72.

Моно-1-тартрат.

Смесь 398 мг (1 ммоль) целевого соединения по примеру 7 и 300 мг(2. ммоль) L-винной кислоты в 20 мл ацетона нагревали, 25 чтобы получить раствор, и затем охлаждали до 25 С. Добавляли петан, вызывающий выпадение осадка. Осадок собирали и перекристаллизовывали из смеси ацетон-пентан и получали 187 мг (34 ) гидрата моно+тар30 трата, т.пл. 152-154ОС.

Элементный анализ для С29н26М20У 1,25Н20:

Вычислено, %: С 61,00; Н 5,38; N 4;91, Найдено. : С 60,66; Н 5,00; N 4,74.

Ç5 Дифасфат.

К раствору 500 мг (1,26 ммоль) целевого продукта, полученного в примере 7, в метаноле добавляли 0,172 мл (2,51 ммоль) 85 фосфорной кислоты. Смесь нагревали для

40 получения раствора и затем охлаждали до

25 С. Образовавшийся осадок собирали фильтрацией и получали 390 мг (45 ) дифосфатной соли, сольватированной с одним эквивалентом фосфорной кислоты; т.пл.

45 148 вЂ” 150 С.

Элементный анализ для С25Н2вй2011Р2

НзР04:

Вычислено. %: С 43,36; Н 4,51; N 4к05.

Найдено, : С 43,69; Н 4,50: N 4,05.

50 Моно-фумарат.

Смесь 500 мг (1,26 ммоль) целевого соединения по примеру 7 и 291 мг (2,51 ммоль) фумаровой кислоты в ацетоне нагревали для получения раствора и затем охлаждали до

55 25 С. Образовавшийся преципитат собирали и получали 500 мг (77 ) соли одноосновной фумаровой кислоты, т.пл. 165-166 С.

Элементный анализ для C29 26N207:

Вычислено, : С 67,69; Н 5,09; N5,45.

Найдено. : С 67,63; Н 5.04; N 5,22.

1780537

Элементный анализ для С ьН зйОзх 025Н20: *

Вйчислено, : С 69,35; Н 5,24; N 5,39. 55

Найдено, : С 69,96; Н 5,16; N 5.33, Применение этого способа к другому соединению по предыдущему примеру (4,5 г, 13,8 ммоль) одновременно гидролизованного сложного метилового эфира давало

Пример 207, 7-метокси-3-(3-пиридил)метилен-4-хроманон.

Способом по примеру 1 7-метокси-4хроманон (10 г, 56 ммоль) и 3-пиридинкарбальдегид (5,2 r, 73 ммоль) превращали в настоящее целевое соединение, выделенное непосредственно из реакционной смеси охлаждением до 0 С, 11,9 г; т.пл.

176-.178 С; масс-спектр 267 (М+; пик основания).

Элементный анализ для СыН1зйОз.

Вычислено, : С 71,90; Н 4,90; N 5,24.

Найдено, : С 71,94; Н 4,93; N 5,05.

Тем же способом 7-метокси-4-хроманон (5 г, 28 ммоль) и 3-(метоксикарбонил)-бензальдегид (2,04 г, 28,7 ммоль) превращали в

7-метокси-3-/-3-метоксикарбонил(-фенил)

-метилен-4-хроманон, 6,14 г; т.пл. 126вЂ”

128 С; масс-спектр 324 (M+, основание); ИКспектр (нуйол): 2950, 2918, 2851, 1730, 1661, 1583, 1460, 1292, 1239, 925, 817, 288 см

Пример 208. 7-метокси-3-(3-пиридилметил)-4-хроманон.

Целевое соединение, полученное в предыдущем примере (12,85 г) в 300 мл метанола тидрогенизировали 12 ч при 3,5 .кг/см над 1,4 г 10 -го палладия на угле.

Катализатор удаляли фильтрацией. Фильтрат отгоняли до получения масла, из которого целевое соединение кристаллизовали растиранием с 200 мл теплого изопропилоеого эфира, 9,89 г; т.пл. 95-99 С; массспектр: 269 (М ) 122 (пик основания);

ИК-спектр (хлороформ), 2959, 1611; 1577, 1435, 1258, 837 см, Элементный анализ для СыН1вМОз:

Вычислено, ; С 71,13; Н 5,57; N 5,12.

Найдено, . С 7094. Н 5,54; N506.

Аналогичным образом другое соединение по примеру 207 (6,14 r) в 100 мл смеси метанол-тетрагидрофуран в соотношении

1:1 превращали в 7-метокси-3-(3-метоксикарбонил)-бензил-4-хроманон, выделенный непосредственно при отгонке. каталитического фильтрата, 4,50 г; масс-спектр: 326 (М, основание).

Пример 209. 7-окси-3-(3-пиридилметил)-4-хроманон.

Способом по примеру 3 целевое соединение по предыдущему примеру (3,8 r) превращали в настоящее целевое соединение, 13,2 r; т.пл. 181 вЂ” 190 С.

1,54 г 7-окси-3-(3- карбоксибензил)-4-хроманона, т.пл. 234 вЂ” 236 С; масс-спектр 298 (М ), 136 (основание); ИК-спектр (нуйол); 3316, 2920,2850, 1706, 1609, 1578, 1448, 1284,848, 695, 276 см

Для реэтерификации кислоту растворяли в 34 мл метанола и раствор насыщали сухой хлористо-водородной кислотой и затем нагревали с обратным холодильником 1 ч. Реакционную смесь отгоняли, остаток перекристаллизовывали из хлористого метилена и получали соответствующий метиловый эфир, 1,39 г; т.пл, 157 вЂ” 159 С; масс-спектр: 312 (М ), 136 (основание). ИКспектр, (нуйол): 2947, 2921, 2848, 1717, 1459, 1376, 1297, 1248, 1172, 753, 282 см

Пример 210, 3-(3-пиридилметил)-7-(2хинолил)-метокси-4- хроманон.

Способом по примеру 5 целевое соединение по предыдущему примеру (3 r, 11,7 ммоль) обращали в настоящее целевое соединение, используя последовательно хлористый метилен, эфир и в заключение смесь метанол-эфир в соотношении 1;19 в качестве хроматографических элюентов, и получали очищенный продукт, 2,17 г, т,пл.

111 вЂ” 114 С. ИК-спектр (нуйол): 2950, 2921, 2851, 1677, 1611, 1243, 1173, 834, 267 см

Аналогичным образом другое соединение вЂ” этерифицированный продукт по предыдущему примеру(700мг,2,24ммоль) превращали в хроматографически очищенный 3-(3-метоксикарбонил)-бензил-7-(2- хинолил)-метокси4-хооманон, 394 мг; масс-спектр: 453 (M ), 142 (основание); ИК-спектр (хлороформ):

2947, 1721, 1607, 1466, 1287, 1256, 1237, 1163, 822, 218 см ".

Заменяя 2-(хлорметил)-хинолин на 2(хлорметил)-6-фторбензитиазол, другой этерифицированный продукт по предыдущему примеру (1,63 г, 5,22 ммоль) превращали в

7-(6-фтор-2-бензотиазолил)-метокси-3- (метоксикарбонил)-бензил(-4-хроманон), 1,5 г, т,пл. 162 вЂ” 165 С; ИК-спектр (нуйол); 2946, 2926, 1723, 1457, 1366, 1276, 1156, 965, 800;

748, 266 см

Пример 211. (+)-цис и (+)-транс-3-(3пи ридил метил)-7- (2-хин ол ил)-мето к си-4хроманон, Способом по примеру 4 целевое соединение по предыдущему примеру (1,97 r, 5 ммоль) превращали в настоящие целевые соединения, разделенные хроматографией на силикагеле с использованием эфира, а затем смеси метанол-эфир в отношении

1:19 в качестве элюента с получением следующих целевых соединений: (":)-циспродукт; 944 мг; т,пл. 48-65 С; масс-спектр: 398 (M ). 142 (основание); ИК77

1780537

78 спектр клоооформ): 2946, 1617, 1266, 1163, 723 см

Элементный анализ для C25H22N203:

Вычислено, : С 75,36; H 5,56: N 7,03.

Найдено, : С 75,08; Н 5,41, N 6,81. (+)-транспродукт: 680 мг; т.пл. 53 вЂ” 55ОС; масс-спектр; 398 (M ), 131 (основание); ИКспектр (хлороформ): 2954, 1618. 1425, 1270, 1162, 249 см

Аналогичным образом другой 2-хинолил-замещенный продукт по предыдущему примеру (396 мг, 0,87 ммоль) превращали в соответствующие цис-транссоединения, разделенные хроматографией на силикагеле смесью гексан-эфир в отношении 1:1 в качестве элюента, и получали 3-(3-метоксикарбонил)-бензил-7-(2-хинолил)- метоксисоединения в следующем виде: (+)-циспродукт, 175 мг; т.пл. 50-70ОС; масс-спектр 455 (М ), 142 (основание); ИК- 2 спектр (хлороформ : 2941, 1720, 1617, 1588, 1287, 1164, 250 см (++)-транспродукт, 161 мг; т.пл. 60 вЂ” 65 С; масс-спектр 455 (М J, 142 (основание): ИКспектр (хлороформ : 2946, 1720, 1618, 1288, 2

1163, 1113, 242 см

Аналогичным образом без разделения изомеров 6-фтор-2- тиазолилсоединение пе предыдущему примеру превращали в простой эфир, перекристаллизованный из сме- 3 си цис-транс-изомеров, в отношении 3:1, 7-(6-фтор-2-бензотиазолил)-метокси-3-(3метоксикарбонилбензил)-4-хроманола,. 262 . мг, т.пл, 149 вЂ” 151 С; ИК-спектр (хлороформ}:

3405,2949,1720,1615,1588,1288,853,623см, 3

Н-ЯМР-спектр (ДМСО вЂ” ds), дельта, включает: 7,24 (дд, j = 8,8 Гц, 0,25Н), и 7,13 (д, j = 8 8 Гц, 0 75Н). 6 67 (дд, j = 8 8 и 2 4 Гц, 0 25Н), и 6,60 (дд, j = 8,8 и 2,4 Гц, 0,75Н), 6,53 (д, j = 2,4

Н ц, 0,25H). и 6.49 (д, / = 2,4 Гц, 0,75Н). 4

Пример 212, (:)-цис-3-(3-карбоксибензил)-7-(2-хинолил)- метокси-4-хроманол.

К 175 мг (0,38 ммоль) (:")-цис-3-(3-метоксикарбонил)-бензильного производного, полученного в предыдущем примере, в 2,7 мл 4 тетерагидрофурана, 2.6 Мп метанола и 0,7 мл воды добавляли 335 мг (2,57 ммоль) свеже размолотого карбонатэ калия и смесь нагревали и перемешивали при 90 С в течение

18 ч, затем охлаждали и разбавляли 25 мл 5 эфира и 25 мл воды. Водный слой разделяли, устанавливали рН 2 1н.хлористо-водородной кислотой и 3 раза экстрагировэли свежим эфиром по 25 мл каждый раз.

Органические слои объединяли, сушили над 55 сульфатом магния, отгоняли и получали целевой продукт, 138 мг, т;пл, 165-168 С;.массспектр: 423 (М - Н20), 142 (основание);

ИК-спектр {KBr): 3415, 2955, 1692, 1451, 1170, 827, 225, 215 см 1.

Аналогичным образом соответствующее транс-(2-хинолил)-производное по предыдущему примеру {161 мг) превращали в соответствующий (+)-транс-3-(3-карбокси5 бензил)-7-(2-хинолил)-метокси-4-хроманол, 99 мг; т.пл. 155-157; масс-спектр 423 (M

Н20, основание); ИК-спектр (КВг); 3414, 2918, 1713, 1619, 1502, 1322, 1253, 830, 756, 246 см

10 Аналогичным образом смесь в отношении"3:1 цис-транспроизводных 6-фтор-2бензотиазолила по предыдущему примеру (262 мг, 0,55 ммоль) превращали в смесь в отношении 3:2 цис-трансизомеров 3-(3-кар15 боксибензил)-7-(6-фтор-2-бензотиазолил)метокси-4- хроманола, 203 мг; т.пл. 122133 С: масс-спектр 447 (M . осйовэние); ИКспектр (хлороформ): 2924, 1696, 1589, 1458, 1162, 830 см 1.

0 Н-ЯМР-спектр (ДМСО вЂ” бе), дельта, 1 включает; 7,28 (д, j = 8,8 Гц, 0,6Н) и 6,63 (дд.

j = 8,8 и 2,4 Гц, 0,4Н). и 6,65 (д, j = 2,4 Гц, 0,6Н), 6,56 (д, j = 2,4 Гц, 6Н) и 6,52 (д. j = 2,4

Гц, 0,4Н).

5 Получение промежугочных соединений.

Приготовление 1, 4-(2-цианоэтокси)энизол.

4-метоксифенол (248 г), гидроокись калия (5,6 г) и акрилонитрил (397 мл) растворя0 ли N 1 в литре третбутанола, нагревали с перемешиванием при 75 С 5 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и отгоняли в вакууме до получения твердого остатка, который повторно суспендировали в

5 эфире и нерастворимые вещества выделяли фильтрацией. Последние растворяли в 2 л этилацетатэ, последовательно промывали 1 л воды, насыщенного кислого кэрбоната на-. трия и насыщенного хлористого натрия, су0 шили над сульфатом магния и повторно отгоняли для получения очищенного целевого соединения, 199.4 г, т.пл. 62 вЂ” 64 С.

Приготовление 2, 6-метокси-4-хроманон, 5 Целевое соединение по предыдущему примеру (199 г) смешивали с 240 мл воды и

480 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты и оставляли на ночь при нагревании с обратным холодильником. Ре0 акционную смесь охлаждали до комнатной температуры и твердые вещества выделяли фильтрацией. Последние помещали в 2 л этилацетата, промывали 200 мл воды, суши. ли над сульфатом магния, отгоняли в вакууме и получали промежуточную 3-(4-метоксифе.нокси)- пропиновую кислоту, 195 r, т.пл. 105вЂ”

107 С. Последнюю добавляли к 600 мл горячей полифосфорной кислоты, поддерживаемой при 75 С и смесь перемешивали 2 ч.

Температуру повышали максимально пои

1780537

79 С в течение первых полчаса, затем снижали до температуры бани 75 С. Реакционную смесь выливали в 3,2 л воды со льдом и экстрагировали 1,2 л этилацетата. Органический экстракт промывали последовательно 600 мл воды, насыщенного кислого карбоната натрия и насыщенного хлористого натрия и отгоняли до получения 180 r твердого вещества, которое помещали в 400 мл хлорйстого метилена, обрабатывали актйвированным углем и снова отгоняли до такого же количества твердой фазы. Последнюю перекристаллизовывали из изопропи"лового эфира и получали очищенный целевой продукт, 120 г, т;пл. 46-48 С, идентичный имеющемуся в продаже соединению."

Приготовление 3. 6-окси-4-хрбмайой. . Раствор 36 r соедйнения, полученного в предыдущем примере, в 250 мл уксусной кислоты и 290 мл 48% и бромистоводородной кислоты нагревали с обратным холодильником 3 ч, Реакционную смесь охлаждали и отгоняли в вакууме для получения неочищенного продукта, который разбавляли водой (6 л), охлаждали до 0 вЂ” 5 С и целевое соединение выделяли фильтрацией, 25,7 г (80%), т.пл. 133 вЂ” 136 С. Необязательно полученное соединение очищали дальше хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат. вЂ” гексан в качестве элюента.

Приготовление 4. 6-бензилокси-4-хромайон.

Смесь. 25 г соединения, полученного в предыдущем примере, 26,5 r бромистого бензила и 28 r карбоната калия в 150 мл ацетона оставляли на ночь при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали для удаления карбоната калия. Фильтрат выпаривали и остаток растворяли в этилацетате и про. мывали водой. Этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууМе для получения неочищенного продукта, который очищали йерекристаллизацией йз смеси хлористый метилен-гексан и получали

29 r целевого соединения, т.пл. 107-108 С.

Н-ЯМР-спектр (ацетон вЂ” бе), дельта, млн.д.:

2,7 (т, 2Н), 4,4 (т, 2Н), 5,03 (с, 2 Н), 7,2 вЂ” 7,5 (м;

ЗН).

Приготовление 5. 3-оксиметилен-6-бензилокси-4-хроманон.

К раствору 172,5 г соединения, получен. ного в предыдущем примере, в 1,7 л толуола, содержащего 168 мл этилового эфира муравьиной кислоты и 3,5 мл этанола, по частям добавляли 66 г 50%-го гидрида натрия.

Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч, затем выливали в

1,5 л воды со льдом и подкисляли до рН 4 разбавленной хлористоводородной кислотой. Водный слой экстрагировали несколькими порциями этилацетата, Органические слои смешивали, сушили над сульфатом натрия, выйаривали в вакууме и получали неочищенйый продукт, который растирали с гексаном для удаления гидридного масла.

Полученный продукт кристаллизовали от10 стаиванием, т.пл. 82-85 С.

Приготовление 6. 3-диазо-6-бензилокси-4-хроманон;

К раствору 35,3 r целевого соединения, полученного в предыдущем примере, в 250

15 мл дихлорметана, содержащего 25,2 r триэтиламина, при -10 С по каплям добавляли раствор 24,4 г азида толилсульфонида в 100 мл дихлорметана, По окончании добавки реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и оставляли на ночь с переме20 шиванием, Реакционную смесь промывали водой, сушили над сульфатом натрия, выпаривали в вакууме и получали неочищенный продукт, который очищали хроматографией на колонке силикагеля, элюйруя дихлорме25 таном, и получали 21 r целевого соединения, т,пл. 100 вЂ” 103 С. Н-ЯМР-спектр (СДС!з), дельта, млн.д.: 5,02 (д, J = 4 Гц, 2Н), 6,7 вЂ” 7,5 (м, 10Н)

Приготовление 7. 4-метоксифеноксивЂ”

30 масляная кислота, 4-метоксифенол добавляли к раствору этилата натрия, полученному растворением

2,3 г натрия в 50 мл этанола. Через 5 мин добавляли гамма-бутилактон и смесь оставляли на ночь при нагревании с обратным холодильником, Этанол отгоняли и остаток оставляли на ночь при нагревании при:

155oС, затем охлаждали, разбавляли водой и подкисляли до рН разбавленной хлористоводородной кислотой. Целевое соединение собирали фильтрацией, 18,5 r, т.пл. 1031040С, Приготовление 8. 3,4-дигидро-7-меток45 си-1-бензоксепин-5(Н)-он. .Соединение, полученное в предыдущем примере, 34 г растворяли в 300 мл полифосфорной кислоты и нагревали при 100 С 1 ч.

Реакционную смесь охлаждали, выливали в

5р воду и экстрагировали эфиром с получением неочищенного продукта. Его очищали дис-. . тилляцией, т.к 1 00 С при 0,5 мм.

Приготовление 9. 3,4-дигидро-7-окси-1: бензоксепин-5(2Н)-он.

Смесь 19,23 r соединения, полученного в предыдущем примере, 95 мл 48%-й бромистоводородной кислоты и 95 мл уксусной кислоты нагревали с обратным холодильником 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и выпаривали в вакууме с получением неочи81

1780537

82 щенного продукта, который очищали хрома- нии 2:1 и в заключению смесью 30 гексэн- . тографией на колонке силикагеля, элюируя дихлорметан, Полученное целевое соединехлористым метиленом, и получали 8,3 r-це- ние представляло. собой желтое твердое левого соединения, т.пл. 116 вЂ” 120 С, Н- вещество, полученное с 80 выходом. о 1

ЯМР-спектр(СДС!з), дельта. млн.д,: 2,0-2,45 5 Приготовление 13. 1-амино-5-метилцик(м, 2Н), 2,95 (м, J = 7 Гц, 2Н), 4,20 (т. J = 7 Гц, логексан-1-ен-З-он.

2Н), 6,8 вЂ” 7,1 (м, ЗН), 7,4 (м, 1Н).. 5-метил-1,3-циклогександион (40 г, 0,32

Прйготовление 10. 7-бензилокси-3,4-ди- моль) растворяли в 500 мл бензола при 70 С. гидро-1-бензоксипиен- 5(2Н)-он; . Раствор нагревали с обратным холодильниСмесь 6,5 г соединения по предыдуще- 10 ком 2 ч с барботированием в это время амму примеру,4,3 мл бромистого бензила, 6,3 миака через реакционную смесь и гкарбоната калия и40млэцетонаоставляли образовавшуюся воду собирали в ловушке на ночь при нагревании с обратным холо- Dean-Starwa. Затем смесь охлаждали доООC дильником с перемешиванием. Реакцион-. и "целевое соединение-"выделяли фильтраную смесь охлаждали и фильтровали для 1 5 цией, 39,8 г, т.пл; 165 вЂ” 169ОС, удаления неорганической фазы. Фильтрат: Н-ЯМР- (ДМСО вЂ” бе), дельта, млн.д,: выпаривали в вакууме, остаток растворяли 0,98 (с, 3Н), 1,6 вЂ” 1,88 (2Н); 2,14 вЂ” 2,38 (2Н), в этилацетате и промывали водой. Этилаце- 3,14 вЂ” 3,6 (1Н), 4,93 (с, 1Н), 6,2-7,2 (м., 2Н). татный слой сушили над сульфатом натрия Приготовление14.7,8-дигидро-7-метили выпаривали в вакууме с получением нео- 20 3-нитро-5-(6)-хинолон. чищенного продукта, который очищали rie- Нитромалональдегид натрия (Org. рекристаллизацией из изопропилового $упй. Coll., vol.4, стр. 844:42,4 г, 0,269 моль) эфира и получали 8,4 г целевого соединения, растворяли в 200 мл диметилформамида и о т.пл. 62 вЂ” 63 С; . - - "; ::: полученный раствор сушили нэд молекулярПриготовление 11. 7-бензилокси-4- 25 ными ситами типа"4 А, выделяли фильтрабром-3,4-дигидро-1- бензоксепин-5(2Н)-он, . цией с 100 мл того же растворителя для

К раствору 6,3 г целевого соединения, промывки, К объединенному фильтрэту и полученного в предыдущем примере, "в 25 промывочной жидкости добавляли пиридин мл уксусной кислоты добавляли раствор (91 мл, 89 г, 1,13 моль) и смесь охлаждали до

3,76 г брома в 25 мл уксусной кислоты. Ре- 30 -5ОС.Добавляли по каплям толилсульфонилакционную смесь перемешивали. 3 мин и . хлорид (53 г, 0,277 моль) в 200 мл диметил. летучие компоненты выпаривали в йайууме формамида, поддерживая температуру в до получения остатка, который растворяли в: интервале -5 до -8 С, и реакционную смесь этилацетате, и промывали водой, Этилаце- нагревали до комнатной температуры; Цетатн ый слой сушили, выпаривали и получали 35 левое соединение, полученное- в предыду8,2 г соединения, которое использовали без щем примере (33,6 r, 0,270 моль), очистки на следующей операции. . растворяли при нагревании в 200 мл димеПриготовление 12. 3-бром-6-метокси-4- тилформамидэ и добавляли с постоянной хинолон.:, . скоростью в реакционную смесь, которую

К раствору 6-метокси-4-хроманона (35 г) 40 затем перемешивали 18 ч при комнатной в этиловом эфире (1,6 л) при 5-10 С по кап- температуре, затем выливали в 2 л воды со лям добавляли в течение 30 мин 10,6 мл льдом и экстрагировали 2 раза по литру этиброма. Смесь перемешивали при 5-10ОC в лацетата. Органические слои объединяли, течение 30минизатемоставлялидля нагре- сушили над сульфатом магния и отгойяли с вания до комнатной температуры. Через 2 ч 45 получением настоящего целевого соединетонкослойная хроматография (дихлорме- ния, 33, (61%), т.пл. 64 вЂ” 67ОС. тан) показала образование менее полярных Приготовление 15. З-амино-7,8-дигидпродуктов и только остаточные следы исход- ро-7-метил-5(6Н)-хинолон. ного материала. Реакционную смесь промы- Соединение, полученное в предыдущем вали водой (1 л), насыщенным кислым 50 примере(27г), помещали в склянку Parr à с карбонатом натрия (500 мл) и рассолом(500 830 мл абсолютного этанола и 9 г 10%-ro мл), сушили над сульфатом магния и концен-: палладия йа угле-. Содержимое склянки петрировали в вакууме до получения желтого . ремешивали на аппарате Pari а под давлетвердого вещества. Неочищенный продукт нием водородэ 3,5 кг/см в течение 2 ч при очищали хроматографией на колонке с сили- 55 комнатной температуре. Катализатор выдекагелем (2,4 кг тонкодисперсного силикаге- ляли фильтрацией через диатомовую землю ля), элюируя градиентной системой, и фильтрат концентрировали досуха. Полсостоящей иэ смеси гексан-дихлорметан в ученное твердое вещество бурого цвета отношении 3:1, с последующим элюирова- подвергали экспресс-хроматографии пернием смесью гексан-дихлорметан в отноше- вым растворением в метайоле. добавлени83

1780537

84 ем 50 мл сухого силикагеля с размером части 32 вЂ” 36 Мйкрон и концентрировали досуха.

Полученный продукт загружали затем сухим в колонку размером 30 см х 15 см со свежим силикагелем, который упаковали влажным с 5

1 триэтиламина в смеси дихлорметан-изопропанол в отношенйи 19:1. Колонку элюировали той же системой растворителей.

Средние фракции, содержащие желаемый продукт, объедИняли "и отгонялй"с получени- 1Q ем целевого соединения, масс-спектр (m/е): вычислено: 176, 0950; найдено: 176, 0944; тонкослойная хроматография (смесь дихлорметан вЂ” этанол, 19:1) Rr 0,32.

Получение 16. 7,8-дигидро-7-метил5(6Н)-хинолон-б-диазония, гексафторфосфат.

При комнатной температуре целевое со15 единение по предыдущему примеру (15,26 r) загружали в 500 мл трехгорловую колбу, 20 снабженную механической мешалкой, капельной воронкой и вейтиляционной трубой, помещенной у задней стенки держивая температуру на 0"С, в течение 5 мин добавляли 15,24 мл HPFg (60 вес.% в воде), Немедленно образовывался светлокоричневый осадок. Энергичное перемешивание продолжали еще 10 вЂ” 15 мин по

40 окончании добавки. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали 2 раза по 25 мл холодной водой и 2 раза по 25 мл эфиром и затем сушили под высоким вакуумом, оставляя на ночь, над пятиокисью фосфора и получали 25,62 г (89%) целевого соединения, т.пл. 175 вЂ” 176,5 С.

Приготовление 17. 7,8-дигидро-3-окси7-метил-5(6Н)-хин ол он.

Целевое соединение пб предыдущему примеру (25,62 г) добавляли 0 5 г порциями к 500 мл кипящей 5%,â€” ной серной кислоте в течение некоторого периода времени (в данном случае 2,5 ч), чтобы избежать экстенсивного вспенивания вследствие выделения азота, Реакционную смесь дополнительно нагревали с обратным холодильником 40 мин, затем охлаждали до 0 С и устанавливали рН 7 бн,гидроокисью натрия (160 мл повытяжного шкафа, Затем добавляли 6,93 мл ледяйой уксусной кйслоты, Потом добавля- 25 ли сразу 159 мл 3,48 н,хлористо-водородной кислоты, при этом реакционная смесь превращалась и прозрачный раствор темнокрасного цвета. Последний охлаждали до

0 С, при этом иэ раствора выпадало в оса- 3Q док некоторое количество твердого вещества. К этому шламму по прежнему при 0 С добавляли затем 5,98 г азотнокислого натрия в 35 мл воды, который добавляли по каплям в течение 5 вЂ” 10 мин, и полученную 35 смесь перемешивали при 0 С 30 мин, Подтребовалось в данном случае). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом 3 раза по 250 мл, В первой экстракции эмульсию разрушали фильтрацией через диатомовую землю. Органические экстракты смешивали, сушили над сульфатом магния, отгоняли до получения. твердого вещества, остаток растворяли в метаноле с суспендированным в нем силикагелем, отгоняли и подвергали экспресс-хроматографии, как и в предыдущем примере, используя смесь дихлорметан-изопропанол в качестве элюента, и получали целевое соединение 9,2 г (67%), т.пл. 210,5 вЂ” 212 С.

Приготовление 18, З-бензилокси-7,8-дигидро-7-метил-5(5Н)- хинолон.

Способом по приготовлению 4 соединение, полученное в предыдущем примере,; превращали в настоящее целевое соединение с 78% выходом, т.пл. 80 5 вЂ” 81,5 С; массспектр (m/е) вычислено: 267, 1259; найдено:

1261.

Приготовление 19. 2-хлорметилхиноксалин.

2-метилхиноксалин (8,94 г) смешивали с

50 мл четыреххлористого углерода и 6,5 углекислого натрия в 125 мл конической колбе. Смесь нагревали до 68 С и затем вводили хлор посредством перевернутой воронки так, что хлор барботировал очень медленно, Эта продолжалось час и затем реакционную смесь охлаждали до 20 С на ледяной бане и распределяли между эфиром и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Эфир отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали досуха. Остаток немедленно хроматографировали на колонке, упакованной на 20 см по высоте силикагелем с размером частиц 32-63 микрона (колонка имела диаметр 3 см) с использованием в качестве элюента смеси эфиргексан в отношении 1:1. После прохода, 1 л головного погона собирали 250 мл фрак- . ции. Фракции 3 вЂ” 5 объединяли, концентрировали и получали 2,59 r (23%) целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета; тонкослойная хроматография (смесь этилацетат-дихлорметан в отношении 3:7), Rt 0,65.

Н-ЯМР-спектр (СДС1з), дельта,: млн.д.:

4,86 (с, 2 Н), 7,74 вЂ” 7,78 (м, 2Н), 8,02-8,16 (м, 2Н), 9,0 (м, 1Н).

Получение 20. 2-бром-3,4-дигидро-7-метокси-1(2Х)-нафталинон.

К раствору 25 г (0,142 моль) 7-метокси3,4-дигидро-1(2Н)- нафталинона в 1 л эфира при 10 С по каплям добавляли, поддерживая температуру около 10 С, 37,9 г (0,237 моль) брома. Реакционный раствор выпаривали на роторном испарителе и остаток кри1780537

86 сталлизовали из эфира, получая 31,6 r (57 ) настоящего целевого соединения, т.пл. 7980 C.

Масс-спектр (mle) 256 и 254 (М+), 174, 173, 148, 131, 120, 115 и 103, ИК-спектр 5 (хлороформ): 1680, 1610 см Н-RMP-спектр (СДС!з), дельта, млн.д.:

2,2 вЂ” 2,7 (м, 2 Н), 2,9 вЂ”.3,5 (м, 2 Н), 3,95 (с „О С Нз), 4,78 (т, j = 4 Гц, CHBr), 7,0-7,4 (м, 2АгН), и

7,58 (широкий синглет, АгН). 10

Элементный анализ для С1!Н11Вг02

< 1/4Н20:

Вычислено, %: С 50,89; Н 4,46.

Найдено, : С 50,71; Н 4,36.

Приготовление 21, 6-бензилокси-3-ме-. 15 тилен-4-хроманон.

Раствор 9,2 г 6-бензилокси-4-хромэнона, гидрохлорида диметиламина и 1,3 г пара-формальдегида в 100 мл уксусной кислоты нагревали на паровой бане 5 ч. Ле- 20 тучие компоненты выпаривали в вакууме и остаток очищали на силикагеле, элюируя хлористым метиленом, и получали 3,7 г соединения, Rr = 0,5 (хлористый метилен); Н,1

ЯМР-спектр (СДС!з), дельта, млн.д.: 4,95 (с, 25

2Н), 5,05 (с, 2Н), 5,55 (с, 1Н), 6,30 (с, 1k), 6,8,вЂ” 7,50 (м, 8Н).

Приготовление 22. 3-бром-2-(бромме ..тил)-6-метилпиридин и 3-бром- 6-(бромметил)-2-метилпиридин, 30

В 25-мл колбу с круглым дном, снабженную мешалкой и холодильником, в инертной атмосфере добавляли 1,4 г (7,35 ммоль) 3бром-2,6-лутидина, 1,21 г(6,77 ммоль) N-бромсукцинимида, 4,5 мл четыреххлористого 35 углерода и 10 мг (0,04 ммоль) перекиси бензоила. Полученную смесь оставляли на ночь при нагревании с обратным холодильником, Тонкослойная хроматография к этому вре- мени показала, что все еще присутствовал 40 исходный материал, так что добавляли 0,7 г (3,9 ммоль) N-бромсукцинимида в реакционную смесь, нагревали с обратным холодильником дополнительно 4 ч, Осадок фильтровали и 2 раза промывали горячим 45 четыреххлористым углеродом по 50 мл.

Фильтрат концентрировали до получения масла и неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией нэ 200 r силикагеля, элюируя смесью гексан-дихлорметан в отно- 50 шении 3:1, получали два целевых соединения, 218мг(11 g выход)2(бромметил)-производного и 285 мг (1 4 выход) 6-(бромметил)-производного; тонкослойная хроматография (смесь гексан-дихлорметан в отношении 3:1). Яг 0,07 55 и 0,13 соответственно, 2-(бромметильное)-производное. НЯМР-спектр (ДМСО-бв), дельта, млн.доли:

7,99 (д, j = 7,8 Гц, 1Н), 7,19 (д, j - 7,8 Гц, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 2,46 (с, ЗН).

6-(бромметильное)-производное, НЯМР-спектр (ДМСО-d6), дельта, млн,д.: 8,00 (д, j = 7,8 Гц. 1 Н). 7,32 (д. j = 7.8 Гц. 1 Н), 4,63 (с, 2 Гц), 2,56 (с, ЗН).

Получение 23. 2-метокси-2-метилпиридин, N-оксид, При перемешивании гранулы натрия (3,95 г, 0,172 моль), сохраняемые сухими под гексаном, добавляли к 540 мл сухого метанола в атмосфере азота. После растворения . смесь разбавляли 900 мл метанола, добав-, ляли 4-нитро-2-метилпиридин, N-оксид (26

r, 0,169 моль) и смесь нагревали с обратным холодильником час, охлаждали до комнатной температуры и подкисляли 18 мл ледяной уксусной кислоты. После перемешивания

15 мин из реакционной смеси отгоняли растворитель, органический остаток помещали в 300 мл воды, нейтрализовали кислым карбонатом натрия, повторно концентрировалй досуха и остаток 5 раз растирали с 50 мл этанола, Этаноловые порошки объединяли, отгоняли досуха и остаток повторно отгоняли 3 раза с 50 мл толуола, Получали твердое вещество (36,1 r), которое хроматографировали на силикагеле с использованием смеси дихлорметан-метанол в отношении 6:1 в качестве элюента, и очищенный целевой продукт, 21,14 г; масс-спектр 139 (M+).

Получение 24, 2-ацетокси-4-метоксипиридин.

Целевое соединение по предыдущему примеру (21,14 г) нагревали с обратным холодильником в 100 мл уксусного ангидрида в течение 45 мин, затем отгоняли в вакууме.

Остаток помещали в 100 мл воды и 4 раза экстрагировали по 100 мл хлороформа каждый раз. Органические слои смешивали, сушили над сульфатом натрия, отгоняли и остаточное масло,хромэтографировали на силикагеле, градиентно элюируя смесью этилэцетат-толуол в отношении 3;2, 7:1 и

2:1, и получали целевое соединение в виде масла, 20,75 г; тонкослойнная хроматография, Rr = 0,9 (смесь дихлорметан-метанол в отношении 6:1), масс-спектр: 181 (М ).

Получение 25, 2-оксиметил-4-метоксипиридин.

Целевое соединение по предыдущему примеру (20,75 г, 0,114 моль) и метилат натрия (9,23 г, 0,171 моль) смешивали в 110 мл метанола и нагревали с обратным холодильником 65 мин. Смесь охлаждали и отгоняли в вакууме, остаток помещали в 100 мл воды, нейтрализовали 1 н.хлористо-водородной кислотой и 3 раза экстрагировали этилацетатом по 70 мл каждый раз. Органические слои смешивали, сушили над сульфатом натрия и отгоняли с получением целевого соединения в виде твердого вещества 14,2 r, 1780537

Получение 26, 4-метокси-2-пиколилхлорид.

К целевому соединению по предыдущему примеру (500 мг, 3,6.ммоль) в 6 мл дих- лорметана, перемешиваемому в атмосфере 5 азота, по каплям добавляли 0,26 мл (3,6 ммоль) $0С!г в течение 5 мин, затем перемешивали 20 мин, смешивали с 20 мл воды, нейтрализовали насыщенным маслом карбонатом натрия и экстрагировали 25 хлоро- 10 форма. Органический слой сушйли над сульфатом магния и отгонялй при низкой температуре с получением целевого соединения в виде масла, 494 мг, которое использовали немедленно в следующей 15 химической реакции., Получение 27. 6-бензилокси-3-бром-4хроманон.

Способом, описанным в примере 12, 6метокси-4-хроманон, (200 г,. 0,79 моль) пре- 20 вращали в настоящее целевое-соединение, очищенное хроматографически на силикагеле градиентным элюированием смесью дихлорметан-гексан в отнбшениях 1:1, 2:1, 3:1 и 1:О, перекристаллйзовывали из изо- 25 пропилового эфира, 41.4 г; тонкослойная" хроматография, Rf 0,4 (хлористый метилен).

Получение 28. З-окси-2-метйлипиридин.

2-ацетилфуран (21,2 г), концентрированная гидроокись аммония (325 мл) и вода (1 75 30 мл) смешивались и нагревались в автоклаве . при 150 С (контролируемое давление около

20 кг/см ) в течение 22 мин. Смесь охлаждаг ли, отгоняли и остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя последовательно 35 смесью метанолдихлорметан в отношении

1:19 и затем 1:9. и получали 13,2 r"целевого соединения. Перекристаллизацйя" из:изопропанола давала 9,68 г очищенного ".целевого соединения в двух выходах: тонкослойная 40 хроматография, R< 03 (смесь метанол-дихлорметан в отношении 1:9).

Касаясь биологической активйости сое-. диненйй согласно изобретейию, известно; что арахидоновая кислота преобразуется в 45 процессе обмена у мелкопитающих двумя различными путями, один из которых приво- . дит к простагландинам и тромбоксанам, а другой вЂ” к нескольким продуктам окисления, называемым лейкотриенами, которые 50 обозначают буквенно-цифровыми сочетаниями, такими как В4, С4 и Д4. Первым шагом на этом окислительном пути является окисление арахидоновой кислоты под влиянием фермента 5-липоксигейазы, фермента, кото- 55 рый обычно ингибируется соединениями (I) согласно настоящему изобретению, блокируя таким образбм синтез всех лейкотриенов. Это само по себе представляет, механизм, достаточный для подтверждения "" полезности настоящих соединений в лечении или для профилактики астмы (где лейкотриены С4 и Д4 по понятным причинам являются медиаторами), артрита (где лейкотриен В4 является посредником в воспалении), псориаза (где лейкотриен В4 является посредником), язв (где лейкотриены С4 и Д4, понятно, являются медиаторами) и инфаркта миокарда (где лейкотриен

В4, понятно, также является посредником), Дополнением к этой ингибирующшей фермент активности является общая способность настоящих соединений проявлять антагонизм к лейкотриену Д4 (т.е. блокировать рецепторы лейкотрйена Д4). В общем, настоящие соединения являются также антагонистами лейкотриена В4, Активность соединений формулы (I) In .

vitro испытывали следующим образом..

Клетки РВИ, содержащиеся в монослойной культуре, выращивали 1 или 2 дня в Spinner культуре в минимальной существенной среде (Игла) с солями Игла и 15 ной сывороткой плода теленка с добавлением антибиотического и противогрибкового раствора (GIBCO). Клетки 1 раз промывали антибиотическим и противогрибковым раствором RPMI (GIBCO) и повторно суспендировали в RPMI 1640, плюс

1 микромоль глутатиона до достижения плотности клеток 1 х 10 клеток/мл, Суспензию клеток объемом 0,5 мл инкубировали при 30ОС с 0,001 мл раствора лекарства в диметилсульфоксиде в течение 10 мин. Реакцию иницийровали добавлением 0,005 мл меченой С-арахидоновой кйслоты в этано- 14 ле и 0,002 мл А23187 в диметйлсульфоксиде до получения конечных концентраций 5 и

7,6 микромолей соответственно. После 5минутной ийкубации реакцию прекращали добавлением 0,27 мл смеси ацетонитрил-уксусная кислота в отношении 100:0,3 и среду осветляли центрифугированием. Анализ концентрационного профиля продукта был выполнен на 0,2 мл инъекции осветленного . надосадочного слоя методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Выде- . ление радиоактивных продуктов осуществляли на радиальной колонке

PAXCN (внутренний диаметр 5 мм, Waters) системой растворителей из смеси ацетонитрила-воды-уксусной кислоты (0,1 ) с лйней- " ным градиентом ацетонитрила от 35 до 70 за 15 мин при скорости потока 1 мл/мин.

Количественное определение осуществляли датчиком радиоактивности Бертольда, оборудованным встроенным интегратором и

0,2 мл потоком клеток, смешиваемых на

OmnIf lour (NEN) при скорости 2,4 млн/мин с выходящим из колонки потоком. Интеграци89

1780537

90 онные единицы для каждого продукта рас- С. 30 наномолей вЂ” 100 ммоль соединесчитывали как проценты от общего количе- ния в диметилсульфоксиде. ства интеграционных единиц и затем (2)0,025 мл меченоготритиемлейкотрисравнивали со средними контрольными ена Д4 (удельная активность 30 вЂ” 60 кюуровнями. Результаты выражали в "процен- 5 ри/ммоль) в 50 ммолях трисбуфера (рН 7) тах от контроля".и наносили на график в йлюс 10 микромолей L-цистеина (12000зависимости от логарифма концентрации 15000 отсчетов в минуту на 0,025 мл). лекарства. Значения 50 -й ингибирующий (3) 0,2 мл разбавленного мембранного. концентрации ИКР оценивали на графике. препарата (1 мг/мл)..

10 Препарат разбавляли в 50 микромолях

Тесты для оценки способности соедине- трисбуфера плюс МдС12, так что в 200 ммоль ния согласно изобретению конкурировать с белка концентрацйя. MgClz достигала 10 меченым радиоактивным изотопом лейкот- ммоль). риеном Д4 для специфйческих локэлизацйй Реакционные пробирки инкубировали рецепторов лейкотриена Д4 проводилй на 15 при 25 С в течение 30 мин, К каждой пролегочных мембранах морских свинок. В бирке добавляли по 4 мл холодного трисбузтом тесте нормальных морских свинок в фера и 10 ммоль хлористого магния. возрасте 3 вЂ” 4 недель акклиматизировали в Содержимое пробирки быстро фильтровали стандартных условиях в течение 3 дней до . через фильтр Ватмана GF/Ñ в сепарационумерщвления. Конечный возраст животных 20 ном приборе Yeda. Фильтр 3 раза промыва-24 вЂ” 31 день. Морских свинок оглушали уда- ли 4 мл трис-Mg Clg-буфера. Фильтр ром в затылок и обескровливали вскрытием переносили в сцинтйлляционную"пробирку. конной артерии. Вскрывали грудную по- Добавляли ультрафлюоресцирующую сцинлость и удаляли легкие, ополаскивалй их в тилляционную жидкость. Пробирку закупо50-миллимоляхтрисбуфера(рН 7)и помеща- 25 ривали, взбалтывали содержимое и ли в чистый буфер. В этой и на всех после-. обсчитывали 3 ч, Процент специфического дующих операциях все ткани и буферные связывания рассчитывали; используя форрастворы хранили нэ льду в течение всего мулу: специфического связывания =(чисвремени приготовления препаратов и все: - ло отсчетов образца минус число отсчетов центрифугирования проводили при 4 С. 30 неспецифического связывания): (число отБронхи и соединительную ткань удаляли из счетов общего связывания вЂ”.число отсчетов легкого, Ткань взвешивали и помещали в 50 . неспецифического связывания), т.е, мл поликарбонатные пробирки с буфером СС =(X вЂ” НСС)(ОС вЂ” НСС). при соотношении 1 r ткани на 3 мл буфера. где X вЂ” число отсчетов образца:

Ткань гомогенизировали на смесителе тка - 35 СС вЂ” специфическое связывэйие", ни Текмэра при полной скорости в течение НСС вЂ” неспецифическое связывание;

30 с и центрифугировали на роторе ЯочаИ 0C вЂ” общее связывание.

SS вЂ” 34 при 3250 оборотах в минуту в течение Процент специфического связывания

15 мин. Отстоявшийся слой центрифугиро- нанесен на график как "функция концентра- вали при19000оборотов вминуту втечение 40 ции соединения, ИК о(см.таблицу) является

10 мин. Полученный осадок в пробирке по- такой концентрацией, при которой появлявторно суспендировали в буфере на смеси- ется 50 специфическое связывание. Ki теле ткани со средней скоростью . рассчитан по формуле (положение 75) в течение 10 с. Ресуспензию Kl = (tC50)/(1 +/(1 /Kd), снова центрифугировали при 19000 оборо- 45 где L вЂ” концентрация добавленных лиганд тов в минуту в течение 10 мин, Полученный (ммоль)=числудобавленных отсчетов, подеосадок еще раз суспендировэли в смесителе ленному нэ число отсчетоь о 1 ммоль мечетканей при медленной скорости (положение ного тритием лейкотриена Д4;

50) в течение 10 с в смеси из 1 мл буфера и Kd = 1 ммоль (константа диссоциации), 1 г исходной ткани. Конечную.суспензию 50 Полиморфно-ядерные лейкоциты челоперемешивали при 4 С и готовили аликвот- . века применяли "для измерейия конкуренные пробы в полипропиленовых пробирках ции испытуемых мдлекул с меченым и хранили при -70 С. В полипропиленовые тритием лейкотриеном В4 при связывании пробирки 12 х 75 мм добавляли: на рецепторе лейкотриена В4, В этом тесте (1) 25 микролитров одного из следую- 55 нейтрофилы выделяли из гепаринизирован. щих компонентов: ной периферической крови человека (обыч.

А. Диметилсульфоксид (для определе- но 100 мл) с использованием градиента ния общего связывания); Hypaque-Ficoll (плотность 1,095 г/мл). СбаВ. 1 ммоль лейкотриенэ Д4 (для опреде-. лансированный солевой раствор Hanks à ления неспецифического связывания); (HBSS), содержащий 0,1 r на 100 мл альбу91

1780537

92 мина бычей сыворотки (HBSS ÂSÀ) использовали для ресуспендирования клеток. Одностадийный метод Hypaque-Ficoll дает популяции нейтрофилов весьма высокой чистоты (более 95%). Жизнеспособность клеток оценивали исключением триптановым. синим красителем (должна быть более 95%) и функциональную целостность нейтрофилов определяли восстановлением нитросиним тетразолием (должна быть более 85% положительной). Подлежащие испытанию соединения растворяли в диметилсульфоксиде в концентрации 100 ммоль, Эти растворы разбавляли с кратностью 500, используя сбалансированный солевой раствор (HBSS вЂ” BSA) с альбумином бычей сыворотки. Концентрацию в 100 ммоль лекарства получали введением разбавленного образца в 0,5 мл аликвотную пробу в реакционной пробирке. Проводили серийные разбавления 1 вЂ” 3 и 1 вЂ” 5 (как принято) и 0,5 мл аликвоту этих разбавлений добавляли в инкубационную пробирку. Меченый тритием лейкотриен B4 (NEN, удельная радиоактивность более 180 кюрн/ммоль; 0,005 мл в абсолютном этаноле) вводили в боросиликатные пробирки (12 х 75 мм). Затем добавляли 0,5 мл лекарственного раствора (см. выше). Реакцию связывания инициировали добавлением 0,5 мл охлажденных льдом нейтрофилов при плотности клеток 5 х 10

6 клеток/мл и продолжали при 4 С в течение

30 мин. Инкубацию заканчивали быстрой фильтрацией через стеклянный фильтр Ватмана GF/Ñдля отделения свободных отсвязан н ых меченых радиоактивн ым изотопом лигандов. Фильтры 3 раза промывали охлажденным льдом, сбалансированным солевым раствором HBSS, сушили, помещали в 4 мл ультрафлюоресцирующей сцинтилляционной жидкости и обсчитывали. Общее связывание определяли как количество отсчетов в минуту, зарегистрированных на фильтре (связанные клетки), если меченый радиоактивным изотопом лиганд инкубирован с нейтрофилами в отсутствии какого-либо конкурирующего агента. Неспецифическое связывание получали инкубированием клеток с меченым радиоактивным изотопом лигандом, плюс 1 ммоль не имеющего радиоактивной метки лейкотриена В4.

Специфическое связывание равно общему связыванию в отсчетах в минуту, скорректированному на неспецифическое связывание

sотсчетах в минуту,,Каждую пробирку корректировали на неспецифическое связывание. Точки полумаксимального смещения лиганда с радиоактивной меткой оценивали графическим анализом на полулогарифмическом графике в процентах специфическо10

30 10 ммоль маточного раствора готовили рас35

ro связывания (конкурент не присутствует) от концентрации.

Для оценки соединений формулы (I) in

vivo их подвергали испытанию на летальность так называемым фактором активации тромбоцитов.

Материалы: мыши, самцы, линии СД1, все приблизительно одинакового веса (около 26 г), по 12 зверьков в группе.

Носитель для перорального дозирования лекарств: EES (5% этанола, 5% эмульфора и 90% физиологического раствора), Хранится при комнатной температуре.

Лекарства: для обычной проверки при

50 мг/кг 20 мг лекарства растворяли в 4 мл

ЕЕ$ (см. выше), используя ультразвуковое облучение s ультразвуковой ванне или растирание в аппарате для измельчения Fen

Вгоеск для растворения лекарства, если это необходимо. Если растворимость представляет проблему, то лекарство используют в виде суспензии.

Носитель для внутривенной инъекции: физиологический раствор с 2,5 мгlмл альбумина бычей сыворотки (BSA, Sigma Ф A4378) и 0,05 мгlмл пропранолола(Sigma Ф.Р0884).

Готовили свежим ежедневно и хранили при комнатной температуре.

Фактор активации тромбоцитов (PAF) творением 1 мг фактора активации тромбоцитов (Caibloclum 4 429460) в 0,18 мл этанола. Этот раствор хранят при -20 С и разбавляют в носителе (см, выше) в день использования. Концентрацию фактора активации тромбоцитов калибруют так, что будучи инъецирован в количестве 0,1 мл на 10

r веса тела он убивает приблизительно 80% не получавших лекарство контрольных жиaoTHblx. Это обычно составляет 0,028 г/кг (от

1 до 2034 разбавлений маточного раствора).

Раствор готовят в стеклянной емкости и используют стеклянный шприц для сведения к минимуму поверхности адгезии фактора активации тромбоцитов. Хранят при комнатной температуре.

Положительный KokTpoль: фенидон используют в количестве 25 мг на кг веса тела (это приблизительно ЭД5о).

Метод.

За 45.мин до инъекции фактора активации тромбоцитов мышам вводили перорально лекарство иэ расчета 0 1 мл на 10 г веса тела. Через 35-40 мин их помещали под лампу накаливания для расширения хвостовой вены при инъекцировании фактора активации тромбоцитов. ФАТ инъецировали внутривенно в концентрации 0 1 мл на 10 г веса тела и смерть наступала обычно в пределах 30 мин, реже через 60 мин, Результа93

1780537

94 разбавители в зависимости от желаемого путй введейия . для перорального введения в форме таблеток. твердых или мягких желатИйбвьФ капсул, суспензий, гранул, nopow5 ков и тому подобного; и для парентерального введения в форме растворов для инъекций или суспензий и тому подобного.

Соединения обладают преимуществом

rio сравнению с йзвестными соединениями

10 на основании по крайней мере одного из двух биологических тестов. Кроме того. даже если некоторые из настоящих соединений имеют некоторые недостатки в обоих этих тестах, то четко,устайовлено, что прак15 тикующие медики хоМ иметь два или более медицинскйх агентов . доступных для данного показэйия, так как один медицинский агент-может оказывать вредное действие на конкретйогонийдйвйдуума и, следовательно, 20 требуется лечение другим агентом, хотя он может быть несколько менее эффективным по массовому оснбвФнию.

Что касается токсичности; то не было отмечено никакйх эффектов, которые могли

25 бы считаться токсическими по природе при испытании настоящих соединений.

Формула изобретения

Способ получения рацемического или оптически активного гетероциклического

30 соединения общей формулы I

При использовании для профилактики или лечения астмы, артрита, псориаза и желудочно-кишечных язв у млекопитающих, включая человека, соединение формулы (I) 35 вводят в ингибирующем 5-липоксигеназу и/или блокирующем рецептср лейкотриена количестве примерно or 0,5 до 50 мг/кг/день однократной и и дробными дневными дозами. Более предпочтителен 40 интервал доз от 2 до 20 мг/кг/день, хотя в особых случаях по усмотрению лечащего врача могут быть предписаны дозы, выходящие за пределы более широкого интесрвала.

Предпочтительным путем введения являеr- 45 ся введение через рот, но парентеральное введение, т.е, внутримышечное, внутрйвбнное, внутрикожное, может быть предпочтительно в особых случаях. т,е. когда нарушена абсорбция во рту, кэк случается 50 при болезни, или больной не в состоянии проглотить.

Соединения согласно настоящему изобретению обычно вводят в форме фармацевтических композиций. содержащих по 55 меньшей мере одно из соединений формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, Такие композиции готовят традиционным способом, используя твердые или жидкие носители "йлй

Yi У

HQ к .Х (СН ) -К.

4 л

hz x.(Ъ г ты выражали как процент смертности "в сравнении с контролем, Поскольку айалйЗ, по-видимому, чувствителен к эндогенным катехоламинам, т,е, бета-конкурентй, flpoявляющие сродство к рецептору, защйЩФбт мышь, то использовали пропранолол для снятия этой потенциальной проблемы. Помогает также и аккомодация мышей к помещению .до начала испытаний, если комнатный шум и температуру поддерживают на умеренном уровне и постояйййми.

Лампа должна быть удалена на такое расстояние, чтобы вызвать сосудорасширйние, не вызывая видимого стресса у мышей, Фиксации мышей следует избегать.

Вариации, 1. Время перорального введенйя может быть изменено, 2, Внутривенное дозировэние лекарства возможно путем совместного инъе4ирования лекарства и фактора активации тромбоцитов в том же объеме и с носителем, как описано выше; Для совместной инъекции фактор активации тромбоцитов готовят отдельно в желаемой концентрации в физиологическом растворе с альбумином бычей сыворотки и пропанолом, как описано выше, а лекарство готовят отдельно а желаемой концентрации в том же носителе. Два препарата смешивают в равных объемах непосредственно перед введением ийъекции, где и равно нулю или единице;

m=1;

X> вЂ” CHz, 0 или S;

Xz - СН2 или О;

Y> вЂ” водород;

Yz вЂ” оксигруппа;

Z - CHz, Zz вЂ” СН:

R1 вЂ” 2-пиридил, 2-хинолил. 2-бензотиазолил, 2-пиримидингл, или 5-фтор-2-бензотиазолил;

Rz вЂ” фенил, пир дил или фенил, замещенный карбокси, метилом или метокси группой, или его фармацевтическй приемлемой кислотно-аддитивной со и; или фармацевтически приемлемой кэтиойной соли; когда соединение содержит карбоксигруппу, о тл ич а ю шийся тем, что осуществляют взаимо-. действие соединения формулы Il

1780537

96 соединение формулы I в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соли или, если оно содержит карбоксигруппу, в фармацевтически приемлемую катион5 ную соль, Антагонизм

1.тД„ среднее I

ИК50 (мкА) (б) ЭФ ВВВФЮЮОЮВОЮЮЮЮ ° еююююююю

«ееее евве вее

5 (цис, основание) (цис, НС1) (транс, основание) (транс, НС1)

7 (цис), (-),основание (цис, (-), НС1)

8 (цис, (+), основание)

13 (цис)

14 (транс)

21 (цис)

22 (цис)

23 (-)

26 (+), (цис)

30 (транс)

31 (цис)

35 (транс)

36 (цис, НС1)

42 (цис)

43 (транс)

47 (цис)

48 (транс)

49 (цис)

** 51 (цис)

52 (транс)

54 (транс)

58 (цис) (транс)

59 (транс) 60 (цис)

66 (цис) (транс) 2,41

0,227

1,931

5,88

0,117

0,0364

0 006

О, 014

0,002

О, 063

0,008

0,11

0,06

1,01

0,29

1,20

1 36

10,26

10,655

0,38

0,65

9,00 с соединением формулы Ri вЂ” CHz вЂ” Хз, где Хз вЂ” нуклеофильно замещаемая группа в присутствии основания; с выделением в виде рацематэ или оптически активного соединения и, если необходимо, превращают полученное

1,637

2,112

1, 034

1, 144

0,652

0,600

4,269

1,562

1,355

1,410

0,890

1,950

0,770

0,550

11,40

8,40

7,86

15,9

12,6

2,14

0,89

0,616

0,317

0,044

0,748

0,220

2,73

2,11

3,796

0,796

0,739

0,933

1780537

0,424

0,460

0,674

1,625

1,695

3,415

0,32

0,18

6,19

О, 093, 0,071, 0,18

- 2,74."28,0

16,6

0,985

О, 234

1,092

1,092

1,095 .

0,755

0,088

22,0 " 1,60, 9,0

13,3

6,2

9,881,35

0,790

0,610

0,270

0,250

0,350

0,3"О

0,490

23,1

11,8

ЗЭ,!

7,37

14,8

15,0

11,8.

0,58

1,20

1 ; 60

2,50

1,20

0,97 0,129

О, 0015

0,65

0,046

0,771

0,271

0,358

6,34

10,07

1,54

0,70

О, 720

0,370

1,855

2,115

29,6

22,8

0,350

0,100

1, 040

0,32

67 (цис) (транс)

69 (цис)

70 (транс)

75 (цис)

76 (цис)

77 (цис)

78 (цис)

79 (цис)

80 (цис)

89 (цис) (транс)

90 (цис) (транс)

91 (цис) (транс)

92 (цис)

94 (цис) (транс)

95 (цис)

96

100 (цис) (транс)

104 (цис) (транс)

108 (цис) (транс)

109 (цис) (транс)

110 (цис)

111 (цис)

112 (цис)

115 (-)

116 (+)

120 (цис)

122 (цис)

132 (цис)

133 (цис)

134 (транс)

135 (транс) «» »»»

1

М .!

1780537

100 (цис) 13Ý

142 (цис) 159

0,064 (транс) (цис) 167 (транс) (цис) (транс) (цис) (транс) (транс) (цис) 172

17.3

176

0,437

° е

О, 061 (+) 193

194 (-) (цис) 205 (транс) (-) 206

209

1 03

1 58

2,11

0,23

0,079

0,803

2,034

О, 188

11,3

0 i191

5,0

4,08

1>19

1,22

7 70

210 (+) (цис) (транс) (транс) 217

221

229 (транс) (транс) (транс) (транс) 231

232

233

234 (транс) (цис) (цис) (цис) 235

236

237

238

239

1, 560

1,ЕЭ (транс, основание) (транс, НС1) (-) 143 (+)

148 (транс) 181 (цис) (транс)

188 (цис) (транс) 191 (транс) 2,288

1,170

1,056

01502

10,12

1,364

1, 144

О, 739

3,256

1,"96

6,864

4,136

22,88

22,88

27,28

6,072

1,408

0,861

2,376

О 792

0,880

0,299

8,888

0,862

0,462

6,130

О, 180

0,660

О, 190

О, 6.0

2,30

11, 14

27,7

9,43

1780537

102 !

О!

Продолжение таблицы

1!

1 (-) (-) 10,3 е

I -

3,39

6,09

3,38

6,42

6,57

5,38

6,85

0,37 о,65

0,042

1,253

1,43

0,747 о,65

° (транс).

277 (цис)

278 (цис)

279 (цис)

280 (цис)

281 (цис) 3,255

3,36

2,025

2,28

2,17

0,269

0,076

1. 233

1,144 (транс) (метил) 240 (цис) 241.: (-) (+) 242 (цис) 243 (+) (-) 245 (-) (+) 246 (цис) 247 (цис) 248 (цйс) 251 (цис) I

258 (цис) 259 (+) . (-) 260 (+) (-) 265 (цис) 269 (с) (д) 270 (а) (Ь) 271 (-) (+) 276 (цис) 283 (транс) 287 (транс)

292 (цис) 294 (метокси) О, 51 0

1,18

13,00

0,43

8,48

1,210

10,8

1,78

16,1

1,!6

0,280

1,88, 1,42

1,90

1,15

1,70

2,28 еефй»»ее»ее»»» ее

О, 129

3,00 . 4,60

2,38

3,27 о, 0565 3;57

2)321 ,,!", 958

О, 452

30,0

0,0418

1, 425

0,0013

3,23

0,254

104

103

1780537

299 7мето

1,49

4,71

1,09

1,67

0 726

1,22

0,304

0 300

301

302 (цис) (транс)

303 (цис) (транс) 0,352

1, 068

1,683

П р и м е 4 а н и е. а) Значение Ki определяют известным способом

В этом испытании значение Ki для известного соединения, имеющего этот тип активности, составляло 7,986 мкй. б) Значения ИК определяют известным способом .

8 этом испытании указанное соединение формулы (А) дало значение ИК равное

0,148 MKtl.

Составитель Г.Жукова

Техред М.Моргентал, Корректор Л.Лукач

Редактор

Заказ 4445 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета пр изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035. Москва, Ж-35, Раувская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 кси) (цис) (цис, HCl) (транс) (транс, НС1)

295 (метил): (цис) (цис, НС1) (транс) (транс, ЧС1)

296 (цис) 1,54

2,80

0,80

1,28

8,29

4,23

0,740

4,06

1,88

3,50

0,847

0 750

0,573

0,462

22,9

1,40

Похожие патенты:

Способ получения n-(2- пиридил) -2- метил-4- гидрокси-2н -1, 2- бензотиазин -3- карбоксамид -1,1- диоксида // 1764296

Способ получения производных ацилуреидотиазола // 1720490
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям в частности к получению производных ацилуреидотиазола ф-лы ,-CONH)-S-CH C(X-COORj), где R - группа ф-лы

Способ получения гетероциклических кетонов // 1678207

1-(1,2,4-триазолил-4-аминометилен)-бензазолтионы-2 в качестве стабилизаторов негативных галогенсеребряных фотографических материалов // 1671663
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности, к 1-(1, 2, 4-триазолил-4-аминометилен)-бензазолтионам-2 общей формулы I @ где IA X = S, Iб X = NH, которые используют в качестве стабилизаторов негативных галогенсеребряных фотографических материалов

Способ получения производных 4-(ароиламино)- пиперидинбутанамида, или их стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей // 1620049

Способ получения производных тиазола или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами // 1604157

Способ получения 3-амино-4- @ 2-[(2-гуанидинотиазол-4-ил) метилтио]этиламино @ -1,2,5-тиадиазола или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли // 1537136
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 3-амино-4-{2-[(2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио]этиламино} -1,2,5-тиадиазола или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, которые обладают активностью антогониста H<SB POS="POST">2</SB>-рецептора гистамина

Способ получения 2-метил-3-n-(2-пиридил)-карбамоил-4- замещенный алкокси-2н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксидов // 1535382

Способ получения замещенных n-[/4-пиперидинил/-алкил]- бициклических оксазол-или тиазоламинов или их стереоизомеров или их фармацевтически-приемлемых кислотно- аддитивных солей // 1524809

Способ получения моносульфоктама // 1517762

Способ разделения рацемического спирогидантоинового соединения на его оптические антиподы // 1777599

Перхлораты 2,4-дифенил-8-(4 @ -нитро-3 @ -r- фениламинометилиден)-5,6,7,8-тетрагидрохромилия в качестве реагента для обнаружения анионных синтетических поверхностно-активных веществ в водах // 1565840
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к перхлоратам 2,4-дифенил-8-(4-нитро-3<SP POS="POST">Ъ</SP>-R-фениламинометилиден)-5,6,7,8-тетрагидрохромилия, где 1)R-H, 2)гидроксил или 3)аминогруппа, в качестве реагента для обнаружения анионных синтетических поверхностно-активных веществ в водах

Способ получения производных тиазолидиндиона или их солей с щелочными металлами // 1556540
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиазолидиндиона ф-лы @ где N-0 или 1 X - O, S R<SB POS="POST">1</SB> - метил, метоксиметил, бензил, циклогексил, циклогексилметил, о-фторбензил, о-метоксибензил, м-метоксибензил, п-метоксибензил, о-гидроксибензил или п-гидроксибензил и R<SB POS="POST">2</SB>, R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> - H, или R<SB POS="POST">1</SB> - циклогексил, R<SB POS="POST">2</SB> - метил и R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> - H, или R<SB POS="POST">1</SB> + R<SB POS="POST">2</SB> - пентаметилен и R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> - H, или R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> - H и R<SB POS="POST">3</SB> + R<SB POS="POST">4</SB> - пентаметилен, или их солей с щелочными металлами, которые обладают гипогликемическими свойствами

Способ получения 2,4-диамино-5-(замещенных)пиримидинов или их солей // 1424732

Способ получения кристаллической соли s -6- фтор-4- (бензилоксикарбониламино)-хроман-4-карбоновой кислоты и 1-/- /-альфа-метилбензиламина // 1380613

Способ получения производных бензопирана // 1212325

Способ получения @ -токофериловых эфиров 5-замещенной пиколиновой кислоты // 1151209

- , - -токоферилкарбонил-5-фторурацил, проявляющий противо- опухолевую активность // 827489

Способ получения производныхбензопирана или их солей // 803860

Способ получения производных бензопирана или их солей // 784771

Гербицидное средство // 1079162