4н-хиназолино[2 @ , 3 @ :6,1]пиримидо[2,3-в]-4н-хиназолин-9, 16-дион и его 6-замещенные, проявляющие противовоспалительную и анальгезирующую активность

 

сОюз сОВетских

СОЦИАЛИСТИ 1ЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГО (Г

R о

0 к н и

К й;,ДО

СУДАРСТВЕН1ОЕ ПАТЕНТНОЕ

ЕДОМСТВО СССР

ОСПАТЕНТ СССР) АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

1) 4945781/04

2) 09.04.91

6) 07,02,93, Бюл. М 5

1) Киевский научно-исследовательский интитут фармакологии и токсикологии

2) В.К.Карп, M,Þ.Êîðíèëîe, И.С.Татьяненко, Т.А.Бухтиарова и Ф.П,Тринус

6) Машковский M.Ä. Лекарственные средтва M.: Медицина, 1986, т, 1, с. 198.

4) 4Н-ХИ НАЗОЛИ НО(2,3:6,1)ПИРИМИ0(2,3-В)-4Н-ХИНАЗОЛИН-9,16-ДИОН И

ГО 6-ЗАМЕЩЕННЫЕ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ

РОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНАЛЬЕЗИРУЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ

?) Использование: в качестве противовос алительных и анальгезирующих агентов. ущность изобретения: продукт: 4Н-хиналино(2,3:6,1)пиримидо(2,3-а)-4Н-хина1 1, Изобретение относится к химии азотсоржащим гетероциклическим соединениям, нк етно — к новым производным 4Н-хиназоли(2,3:6,1)пиримидо(2,3-в)4Н-хиназолина

1, его 6-замещенным общей формулы t: г е R — Н, СНЗ, Br, проявляющим противовоси лительную и анальгезирующую активность.

В медицинской практике для лечения в спалительных заболеваний {ревматизм, а трит, артроз и др.) применяют бруфен, -+-! ! ! ! !

„„533 1792939 А1 (я)л С 07 D 487/14, А 61 К 31/505 золин-9,16-диона и его 6-замещенные формулы1: указан R, БФ, Т.пл, С, выход в, ЛД5о, ингибирования каррагенинового отека: Н, C18H10N402, 260, 80, 1250, 35; СНз, С19Н12й402, 258, 84, > 1000, 48; В r, С1аНцВгй402, 282, 93, > 100, -. Реагент I; соответствующий 3-(О-ка рбоксифениламино)-6Н-пиримидо(2,1-в)хинозолон. Условия реакции: в среде уксусного ангидрйда при

110 С в течение 2 ч. 2 табл, ортофен, пиримидант. Однако эти препараты имеют ряд противопоказаний (заболевания желудка, печени, почек), могут вызывать . аллергические реакции.

Цель изобретения — получение новых соединений в ряду конденсированных хиназолонов, обладающих более высокой противовоспалительной и анальгезирующей активностью и меньшей токсичностью по сравнению с применяемыми в медицинской практике препаратами-аналогами по физиологическому действию.

Поставленная цель достигается синтезом производных новой гетероциклической системы — 6-замещенных 4Н-хиназоли но(2,3:6,1)пиримидо(2,3-в)-4 Н-хиназо1 1, лин-9,16-диона. Способ получения предложенных соединений заключается по внутри1792939

Формула изобретения где R — Н, СНзили Br, 4Н-Хинаэолино(2,3":6,1)пиримидо(2,3-в)- 35 проявляющие противовоспалительную

4Н-хиназолин-9,16-дион и его 6-эямещенные и анальгезирующую активность.

Таблица 1

Свойства 4Н-хиназолино(2,3:6,1)пиримидо(2,3-в)1 1.

-4Н-хинаэолин-9;16-диона и его 6-замещенных

")Системы растворителей. 1 — н.пропанол — уксусная кислота — вода 4:1:1, 2 — хлороформ — зтанол 4:1 на пластинках Силуфол УФ-254; @age — 340 нм молекулярной циклизации 3-замещенных 2(о-карбоксифениламино)-6Н-пиримидо(2,1-в)хинаэолона-6 с помощью уксусного ангидрида при нагревании.

5 где r— - Н, СНэ, Br. . Полученнйе. соединения — желтоватые кристаллические вещества, не растворимые в воде, спирте и большинстве органических растворителей.

П р и:м е р 1. 4Н-хиназолино(2,3:6,1) пиримидо(2,3-в)-4Н-хиназолин-9,16-дион (ta).. 20

К3,32 r (0,01 моль) 2-(о-карбоксифениламино)-6Н-пиримидо(2,1-в)-хиназолинона-6 прибавляют 20 мл уксусного ангидрида выдерживают при 110 в течение 2 ч, Конец реакции определяют с помощью хроматог- 25 рафического анализа, После охлаждения реакционной смеси осадок отфильтровывают.

Очищают перекристаллизацией из диметилформамида.

Аналогично получают!б (R-СНэ) и!в (Я-Br), 30

Свойства соединений 1-3 представлены в табл, 1.

Токсичность описанных соединений изучают на белых мышах при внутрибрюшинном введении. Установлено, что синтезированные соединения малотоксичны (табл. 2).

Противовоспалительную активность веществ исследуют на моделях каррагенинового и формалинового отеков, которые вызывают путем субплантарного введения крысам 0,1 -ного раствора каррагенина или

2 -ного раствора формалина. Испытуемые вещества вводят за 30 мин до введения флагогенных агентов в дозе 1/10 ЛДво (табл. 2).

Анальгезирующую активность соединений оценивают на модели термического раздражения ("горячая пластинка") в динамике после внутрибрюшинного введения испытуемых веществ в дозе 1/10 ЛД5о (табл, 2).

Экспериментальные исследования позволяют выявить перспективные физиологически-активные вещества с выраженной противовоспалительной и анальгезирующей активностью, что указывает на целесообразность продолжения поиска потенциальных нестероидных противовоспалительных средств и ненаркотических анальгетиков в ряду производных 6-замещенных

4Н-хиназолино(2",3":6,1)пиримидо(2,3-в)-4H-хи наэолин-9,16-диона, 1792939

Таблица 2

Результаты первичной оценки противовоспалительной и анальгезирующей активности 4Н-хиназолино(2,3:6,1) пиримидо(2,3-в)-4Н-хиназолин-9,16-диона и его 6-замещенных

С един ние

Анальгезирующая активность **

Противовоспалительная активность*

Мол. масса

ЛДьо мг/кг MM/êã

120 мин

30 мин 60 мин

90 мин

>1000

>1000

+92,76*

+106,73*

+41,11*

314

326

393

35,0*

48,2* стим.+32, 26,9

3,98

>3,07

>0;25

+21,3

+27,4

+1,8

+18,3

+77,7*

+12,8

130

+100,40*

+176,6*

56,8*

35,7* +32,0 +39,6

317

0,41

368 1090 2,96 46,5*

+52,00*. *Р <0,05.

-. * Процент ингибиции отека.

** Процент изменения к норме латентного периода реакции облизывания задней лапки сте "горячей пластинки", вт оставитель 8,Карп хред М, Моргентал.

Корректор И.Муска

Подписное ираж осударственного комитет

la

l6

la ртоен ирим дант каррагениновый отек формалиновый отек