Бензолсульфонат n4 -пропилаймалиния, обладающий противофибрилляторной активностью
Использование: в качестве средства с противофибрилляторной активностью. Сущность: продукт - бензолсульфонат N4 пропилаймалиния формулы (см. черт.). Выход 30%, БФ C29H38N2O5S,, т.пл. 223-225°C. Реагент 1: аймалин. Реагент 2: пропиловый эфир бензолсульфокислоты. Условия реакции: в безводном диоксане при 100°С. 4 табл., 1 ил.
Изобретение относится к новым физиологически активным соединениям, а именно к бензолсульфонату N4-пропилаймалиния (I) формулы 
обладающему противофибрилляторной активностью. Данное соединение может найти применение для фармакопрофилактики фибрилляции желудочков в острую фазу инфаркта миокарда (ИМ). Фибрилляция желудочков (ФЖ) является наиболее частой непосредственной причиной смерти больных при остром ИМ. Для профилактики ФЖ имеется весьма ограниченное количество препаратов. Наиболее часто используется лидокаин. Отечественным препаратом с аналогичным действием является антиаритмик тримекаин. Описывается успешное применение лидокаина и тримекаина с целью предотвращения ФЖ в острую фазу ИМ. Лидокаин и тримекаин являются аналогами предлагаемого соединения, однако они имеют ряд недостатков, которые заметно затрудняют их клиническое применение: противофибрилляторная активность указанных препаратов недостаточно высока: они обладают малой широтой терапевтического действия, что приводит к частому проявлению побочных эффектов в виде судорожных подергиваний, онемения языка. Веществом, наиболее близким по структуре к целевому соединению, является N4-пропилаймалинбромид (NПАБ), который в эксперименте обладает высокой противоаритмической активностью. Недостатками прототипа являются малая широта терапевтического действия, высокая токсичность и практически полное отсутствие растворимости в воде, что делает возможным его применение только в виде таблеток. Цель изобретения создание вещества, не уступающего или превосходящего прототип и аналоги по противофибрилляторной активности и в то же время обладающего большей широтой терапевтического действия и меньшей токсичностью. Цель достигается синтезом нового химического соединения бензолсульфоната N4-пропилаймалиния (лабораторный шифр Л1). Соединение I получают взаимодействием алкалоида аймалина с пропиловым эфиром бензолсульфокислоты. Оно представляет собой белый кристаллический порошок без запаха, трудно растворимо в воде, легко растворимо в метиловом и этиловом спиртах. Состав доказан элементным анализом, индивидуальность тонкослойной хроматографией, строение ИК-УФ-спектрами. П р и м е р. 2 г аймалина, выделенного из культуры ткани раувольфии змеиной, растворяют в 15 мл безводного диоксана, добавляют 1,14 мл (1,35 г) пропилового эфира бензолсульфокислоты. Смесь нагревают на глицериновой бане при 100оС в течение 9 ч, осуществляя почасовой контроль за ходом реакции хроматографически на пластинках Silufol UV-254 в системе хлороформ-ацетон-диэтиламин (5:4:1). По окончании нагрева диоксан отгоняют досуха. Сухой остаток растворяют в хлороформе, выпавший белый кристаллический осадок отфильтровывают, промывают хлороформом, сушат в вакууме в течение 3 ч при 60оС. Выход 0,96 г (30%), т.пл. 223-225оС (с разложением). Хроматографическая чистота препарата проверена в системах: хлороформ-ацетон-диэтиламин (5:4:1), Rf 0,58. хлороформ-метанол-аммиак (0,25%) (90:10: 0,2), Rf 0,13. Молекулярная масса 525 Найдено, C 66,1; H 7,18; N 5,57; S 6,55. C29H38N2O5S Вычислено, С 66,1; H 7,03; N 5,32; S 6,02. [
]20D +97о(1%-ный раствор в этаноле). ИК-спектр (крист. вазелиновое масло), 
, см-1: 630 (2-С-S), 710-760, 1050-1250 (бензолсульфонатная группа), 1610 (ароматическое кольцо алкалоида аймалина), 3300-3400 (ОН-группа аймалина). УФ-спектр (этанол). 
макс.,нм: 247 
2, 294 2. Исследование острой токсичности. Острую токсичность изучали в опытах на белых мышах массой 18-20 г. Все испытуемые вещества вводили в виде раствора внутрибрюшинно в нарастающих дозах. Каждую испытуемую дозу вводили группе мышей, состоящей из 6-10 особей. Показатель острой токсичности (ЛД50) определяли по методу Миллера и Тейнтера (М. Л.Беленький. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, Рига, 1959, с.114). Результаты опытов приведены в табл.1. Полученные данные свидетельствуют о том, что токсичность соединения Л1 значительно ниже (P < 0,05), чем токсичность прототипа (NПАБ). Исследование противофибрилляторной активности. Оценку противофибрилляторной активности проводили на модели реперфузионной аритмии у кошек (Б.Г.Сторожук. Противофибрилляторная активность некоторых антиаритмических средств при максимально высокой перевязке коронарной артерии и ее реперфузии у кошек. Фармакология и токсикология, 1985, N 3, с. 47-49). Нарушение коронарного кровообращения вызывали путем окклюзии нисходящей ветви левой венечной артерии. Реперфузию производили через 30 мин после окклюзии. Все испытуемые препараты вводили внутривенно, о наличии и выраженности противофибрилляторного действия судили по количеству опытов, в которых не развивалась фибрилляция желудочков. Тримекаин вводили сразу после коронарной артерии (ОКА) в виде болюса 15 мг/кг и до начала реперфузии продолжали его капельное введение со скоростью 0,5 мг/кг в 1 мин. Общая доза тримекаина составила 30 мг/кг. Во второй серии опытов тримекаин вводили в дозе 10 мг/кг за 5 мин до ОКА и в дальнейшем поддержания его концентрации не проводили. Л1 и NПАБ вводили за 10 мин до ОКА в течение 5 мин. Дозы указаны в табл.2. Результаты экспериментов, приведенные в табл.2 показывают, что наиболее эффективными антифибриллянтами из всех исследованных веществ являются препараты Л1 и NПАБ. Эти вещества в дозе 0,3 мг/кг достоверно уменьшают частоту возникновения ФЖ. Аналогичный эффект тримекаина наблюдали после его введения в дозе 30 мг/кг. По данным Б.Г.Сторожука (см.сноску к табл.2) эффективная доза лидокаина, достоверно снижающая частоту возникновения реперфузионной ФЖ, равна 10 мг/кг (достоверность автор считал относительно своего контроля). Таким образом, по эффективности на модели реперфузионной ФЖ у кошек препарат Л1 не уступает своему прототипу и значительно превосходит оба аналога, так как проявляет активность в значительно меньшей дозе, чем лидокаин и тримекаин. Исследования влияния предлагаемого вещества и препаратов сравнения на порог фибрилляции желудочков сердца кошки. Определение порога фибрилляции проводили на кошках массой 1,8-3,5 кг. Электроимпульсное раздражение миокарда производили в "уязвимую" фазу сердечного цикла. Возникшая фибрилляция желудочков, как правило, спонтанно исчезала через 30-60 с. Более стойкую ФЖ устраняли электрическим разрядом. Исследования проводили на интактном миокарде. Методика заимствована из работы (Б. Г. Сторожук, А. А. Столярчук. Сравнительная характеристика противофибрилляторного действия некоторых противоаритмических препаpатов в эксперименте. Фармакология и токсикология. 1980, N 5, с.579-581). Результаты экспериментов, приведенные в табл.3 показывают, что все исследуемые препараты достоверно увеличивают порог фибрилляции интактного миокарда. Наиболее сильно (в 2,93 раза) порог фибрилляции увеличивается под влиянием Л1, причем его эффективная доза меньше эффективной дозы всех препаратов сравнения. Результаты проведенных исследований показывают, что Л1 в дозах, меньших, чем дозы прототипа и аналогов, в большей степени повышает дорог фибрилляции интактного миокарда. Определение широты терапевтического действия. Широту терапевтического действия предлагаемого соединения и препаратов сравнения определяли вычислением терапевтического индекса, который находили как отношение ЛД50 к минимальной противофибрилляторной дозе препаратов, оттитрованной в экспериментах с реперфузионной моделью аритмии. Результаты приведены в табл.4. Из табл.4 видно, что наибольшим антиаритмическим индексом обладает соединение Л1, что говорит о его наибольшей безопасности по сравнению с прототипом и аналогами. Таким образом, результаты исследований убедительно доказывают, что препарат Л1 на реперфузионной модели ФЖ у кошек по активности не уступает своему прототипу NПАБ и превосходит аналогии тримекаин и лидокаин. Л1 значительно повышает порог фибрилляции интактного миокарда и обладает большим антиаритмическим индексом, чем прототип и аналоги. Соединение 1 может представлять интерес для практического здравоохранения в качестве противофибрилляторного средства.
Формула изобретения
Бензолсульфонат N4-пропилаймалиния формулы
обладающий противофибрилляторной активностью.РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Номер и год публикации бюллетеня: 10-2002
Извещение опубликовано: 10.04.2002
