Способ разделения цис-3-амино-4-[2-(2-фурил)-эт-1-ил]-1- метоксикарбонилметил-азетидин-2-она на его энантиомерные компоненты

 

Использование: в медицине для синтеза медпрепарата. Сущность изобретения: разделение рацемата цис-3-амино-4- 2-(2-фурил)эт-1-ияЗ-1-метоксикарбонилметил-азетидин--2-она на цис-а, а-и цис-Д/ -энантиомеры контактированием в среде поляр-- ного органического растворителя (гептана и/или изопропанола) с 0,5 молярными эквивалентами гидрата (-)-2,3-4,6- -ди-б-изопррпилидён-2-кето-и-гулоновой кислоты с последующим отделением осадка со-. ли а, а -изомера и выделением из раствора соли /,/ -изомера. Степень разделения изомеров до 99,8%. 3 з,п. ф-лы, 1 табл, , /гч н« «о

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К П АТЕ.Н ТУ

1 (21) 4894402/04 (22) 05,02.91 (46) 23.02.93, Бюл, N 7 (31) 475515 (32) 06.02,90 (33) US (71) Эли Лилли Энд Компани (US) (72) Джон Аллан Райк III (US) и Ян Глейсби

Райт {CA) (56) Патент США N. 4665171. кл, С 07 0 205/08, опублик. 1986.

Хатанака и др. Те гайебгОп Letters, 1983, 24, N. 49, с. 4837, Изобретение относится к способу разделения цис-3-амино-4-(2-(2-фурил)-эт-1-ил)1-метоксикарбонилметил- -азетидин-2-она (! а) на его энантиомерные компоненты: циса, а- и цис- P, P -изомеры, последний является промежуточным продуктом в синтезе (6R,7S)-7-{R)-фен илглицили намидо-3-хлор-1-азабицикло(4.2.0)-окт-2-ен-8-он-2-карбоновой кислоты — лекарственного препарата лоракарбефа.

Известен способ (Эванса и Сьоргена) получения лоракарбефа, который включает хиральное 2+2 (кетен+имин) циклоприсоединение и приводит к получению различных цис- Р-лактамов.

Недостатком этого способа является необходимость использования вспомогательного хирального агента, который получают в

„„5U „„1797611 АЗ

ЕГО ЭНАНТИОМЕРНЫЕ КОМПОНЕНТЫ (57) Использование: в медицйне для синтеза медпрепарата. Сущность изобретения: разделение рацемата цис-.3-амино-4-(2-(2-фурил)-эт-1-ил)-1-мета кси к арба н ил метил-азетидин--2-она на цис-а, а-и цис-Р,Р-энантиомеры контактированием в среде полярного органического растворителя {гептана и/или изопропанола) с 0,5 малярными эквивалентами гидрата (+2,3-4,6- -ди-6-изопропилиден-2-кето-L-гулоновой кислоты с последующим отделением осадка соли а, а -изомера и. выделением из раствора соли Р,р-изомера, Степень разделения изомеров до 99,87. 3 з.п, ф-лы, 1 табл., семь стадий, исходя из очень дорогого L-фе....а нилглицина.

Известен также способ (Хатанака) пал- О учения лоракарбефа через 2+2 циклоприсоединение, во многом сходный со способом ©

Эванса и Сьоргена, но не использующий д хиральный вспомогательный агент в качест- д ве источника кетена. Этот способ позволяет получить многие из тех же интермедиатов, которые получают по методу Эванса и Сьоргена, хотя и не в хиральной форме, Преиму- (p) ! ществом нехирального способа является уменьшение числа стадий и экономия исходного соединения.

Целью данного изобретения является способ, позволяющий получить чистый цисP, P изомер цис-3-амина-4-(2-(2-фурил)-эт-1ил)-1-ил -1-метоксикарбонилметил-азетидин-2-она.

1797611

Однако для получения требуемого P, Pизомера, не содержащего а, а -изомера, необходима стадия разделения цис-3-амино-4-(2-(2- -(2-фурил)-эт-1-ип)-1-метоксикарбонилметил-азетидин-2-îíà (1a).

Согласно данному изобретению, цис-3амина-4-(2-(2-фурил)-эт-1- -ил)-1-метоксикарбонилметил-азетидин-2-он разделяют на его энантиомерные компоненты циса, а. и цис- Р, р, селективно выкристаллизовывая цис- а, а этантиомер из раствора, используя дпя этого гидрат (-)-2,3:4,6-ди-Оизопропилиден-2-кето-L-гулоновой кислоты (ДГК), таким образом получая маточные растворы, обогащенные требуемым цис-фP, энантиомером, Данное изобретение относится к способу разделения цис- а, а / / p, p -азетидинонэ, представляемого следующими двумя энантиомерами

И

HACH с получением оптически чистых изомеров., каждый из которых не содержит другой изомер, который включает в себя смешение как минимум 0,5 мольных эквивалентов гидрата (+2,3:4,6-ди-О-изоп ропилиден-2-кето-! -гулоновой кислоты (ДГК) с полярным раствором {I) и (Il), с получением нерастворимой соли (!!), которую удаляют, получая раствор, содержащий большую долю (I).

Таким образом, в этом способе используют коммерчески доступный гидрат (-)2,3:4,6-ди-О-изопропилиден-2-кето-!=гулоновой кислоты (ДГК) используют для селективного выкристаллизовывэния, с высоким, выходом и высокой чистотой, соли вышеука занного соединения (II), которая затем может быть удалена механически, и, таким образом, получают раствор, сильно обогащенный вышеуказанным изомером (!). Согласно дан5 ному способу, порцию рацемической смеси (!) и (И) растворяют в полярном органическом растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол-2,.тетрагидрофуран, диметоксиэтан или ацетонитрил, в концентрации от около 1 до 2 моль, и этот раствор смешивают с 1-2 молярным раствором, содержащим от 0,5 до 1,0 эквивалентов ДГК в том же растворителе.

Предпочтительным растворителем является изопропанол, и, кроме того, может быть до15 бавлено до 50% неполярного разбавителя, такого как гептан, для усиления кристаллизации. Предпочтительно полученный раствор затем засевают кристаллами соли ДГК и (II), Однако, селективная кристаллизация

20 соли амина происходит и без засевания, Полученной смеси дают кристаллизоваться, и затем отделяют полученную соль ДГК с(!!), Как правило, соль соединения (II) получается с высоким выходом и с очень высокой энантиомерной чистотой, что делает остающийся маточный раствор сильно обогащенным (I). Отделенный свободный амин (!) можно затем выделить из оставшегося раствора обычными способами.

Концентрированный раствор L (+)-винной кислоты в смеси воды и изопропанола может быть смешан с раствором(!), в результате чего с высоким выходом кристаллизуется L (+)-виннокислая соль (I) высокой энантиомерной кислоты.

Образующаяся „диастереомерная соль соединения (I) может быть выделена из разделенной смеси, и свободный аминоазетидинон может быть регенерирован из солевой

40 формы известными способами. Например, выделенную соль можно обработать в водной среде основанием с получением свободного амина, который может быть экстрагирован из водной фазы несмешивающимся с водой растворителем, таким как этипацетат или хлористый метилен. Способ позволяет достичь высокой степени разделения двух энантиомерных азитидинов, о чем свидетел ьствует набл юдаемый энэнтиомерный

50 избыток (эи) продукта.

Раствор соединения (!) может быть испОльзован для дальнейшей переработки и сам по себе. Таким образом, преимущество данного изобретения состоит в том, что оно позволяет получить требуемый фр -изомер (!) с высокой энантиомерной чистотой; эта стадия является необходимой для полного синтеза 1-углерод-(детиа)цефемов, 1797611 течение I ч и отфильтровывают, Полученную (50 мл). Раствор промывают теплым изопросоль промывавт последовательно 100 мп . панолом (50 мл), и добавляют еще теплого холодйого изопропанопа, 100 мл смеси изо- изопропанола (40 мл), пока раствор не пропаноп/гексан(1:1), и затем100мл гекса- стал мутным при 44 С. Раствор засевают и

Изобретение иллюстрируется следую- на; получают 45,69 г твердого вещества в щими примерами, виде порошка белого цвета. (Выход 86,8%, Пример 1. ДГК(гидрат 2,3,4,6-ди-0- хиральныйанализ(-)100%,анализнапотенизопропилен-2-кето-L- -гулоновой кислоты) циальное содержание — 102% а,а-изоме(0,5846 г, 0,002 моля) взвешивают в 20-мл 5 ра), пузырьке, добавляют раствор рацемическо- Полученные маточные растворы выпаго цис-3-амино-4-(2-(2- -фурил)эт-1-ил)-1-ме- ривают в вакууме, снова растворяют в 200 токсикарбонил-метилазетидин-2-она(0,50 r, . мл СН С1 и добавляют 20 мл воды. рН вод0,002 моля) в этаноле (2 мл), и промывают в ного слоя доводятдо 7 насыщенным раствопузырьке дополнительными 2 мп этанола, 10 ром бикарбоната натрия, Полученную

После нагревания до 40 С образуется про- органическую фазу промывают поспедоваэрачный желтый раствор, После охлажде- тельно водой, содержащей около 1 мл расния образуется объемистый осадок. После твора бикарбоната натрия. Фазу хлористого стояния в течение ночи в холодильнике кри- метилена выпаривают в вакууме, получают сталлы отделяют вакуумным фильтровани- 15 31,1 i масла (энантиомерный избыток ем, промывают небольшим количеством 81,8%); анализ на потенциальное содержа. охлажденного льдом этанола и сушат в ва- ние — 84,1% Р,P-изомера, кууме (0,1879 г, 0,0003568 молей, выход Пример 3, Выделение Р,р-изомера

17,84% (при максимальном ожидаемом вы- в виде виннокислой соли, ходе 50%), Хиральный анализ показал при- 20 Оксалатную соль рацемического цис-3сутствие 0,2% p, p-изомера и 99,8 а, а- амино-4-(2-(фурил)эт-1-ил)-1-метоксикарбо-изомера, энантиомерный избыток(-) 99, 6%. нилметил-азетидин- -2-она (69,7 г, 0,2 моль)

Дпя подтверждения этих результатов обрабатывают 40%-ным водным раствором осуществляют эксперимент с большими ко- . карбоната калия (69 мл) в смеси дихлорме. личествами: 8,63 r (0,0342 моль) рацемиче- 25 тана (300 мл) и воды (50 мл), получив конеч-ского цис-амино-азетилина растворяют в ное рН 7,4. Нижний дихлорметановый этаноле (20 мл) и добавляют по каплям к слой, содержащий свободный рацемичераствору ДГК(10 r, 0,034 моль) в этанопе (40 ский цис-3-амина 4-(2-(2-фурил)эт- 1-ил)-1мл). При перемешивании втечение ночи при метоксикарбонилметил-азетидин-2-он, комнатной температуре образования кри- 30 отделяют, пррмывают водой и в вакууме сталпов не происходит; Смесь засеивают удаляютрастворитель, получаямасло(5581 . кристаллами, полученными в первом экспе- г), которое растворяют.в теплом (450С) изорименте, и выдерживают при 0 С в течение пропаноле (70 мп). Этот раствор добавляют

3 ч. Смесь затвердела. Кристаллы отфильт- к теплому (45 С) раствору ДГК (32,5 г, 0,11 ровывают и промывают небольшим количе- 35 моля) в изопропаноле (100 мл) и промывают ством охлажденного льдом этанола, после теплым изопропанопом (2х50 мл). Раствор чего высушивают (6,27 г, 0,0119 моль, 34,8% разбавляют теплым (45 С) гептаном (180 мл) .. при. максимуме 50%, хиральный анализ: и засевают, После 5 минут наблюдается

0,7% ф ф, 99,3% а; а; энантиомерный из- интенсивная кристаллизация; смесь медбыток (-) 98,6%). .. 40 пенно охлаждают (- 4 часа) до 5 С и отфильПример 2; 38,58 г (0,132 моль) ДГК: тровывают. Отфильтрованный осадок соли . растворяют в 150 мп изопропанола, нагре- ДГК и цис- а, а-3-амийо-4-(2-(2- фурил)эт-1.вают до 400С. К раствору ДГК добавляют . ил)=1-метоксикарбонилметил-азетидин-2раствор 0,2 молей цис-3-амино-4-(2-(2.-фу- она (11) промывают холодной смесью изорип)эт-1-ип1-1-метоксикарбонилметип- -азе- 45 пропанола (180 мл) и гептана (80 мл), взятой тидин-2-она в. 200 мл изопропанола, и "маленькими порциями,для удаления маточ.:. раствор засеивавт достоверными кристап- - ного раствора, обогащенного фф-изоме. лами соли ДГК и цис- а, а-3-амина-4-t2-.(2-:. ром (I), Соль ДГК сушат в вакууме, получая

-фурил)эт-1-ил)-1-метоксикарбонилметил- 46,22 r (87%); анализ на потенциальное соазетидин-2-она. Затем раствор нагревают 50 держание — 105%, хиральный анализ — 0,7% до45 Сидобавпяютеще50мпизопропано- фф:, 99,3% а, а, энантиомерный избыток

"ла, Затем раствору дают возможность мед- (-) 98,6%. Обогащенный маточный раствор пенно остыть (в течение 2 ч) до 30 С, а затем сконцентрировали до массы 142 r и добави.втечениейочй — до комнатнойтемпературы. пи к"теплому (450С) раствору L (+)-винной

Затем растворохпаждаютвольдудо10 С в 55 кйспотъ1 в смеси вода(13мл)+ изопропанол

1797611 подогревают до 45 С, чтобы растворить муть, После того, как в течение 20 мин прошла кристаллизация, по каплям добавляют еще 10 мл изопропанола, и охла>кдают смесь до 5 С за 3,5 ч. L {+)-виннокислую соль цис- Р,ф-З-амино-4-(2-(2-фурил)эт-1ил)-1-метоксикарбонилметил- азетидин-2она (1) промывают 4% холодной воды в изопропаноле (1 00 мл), затем холодным изо пропанолом (100 мл) и гептаном (50 мл) и сушат в"вакууме, получая 36,24 г; (89%); ана.. лиз на потенциальное содержание 96,3%; хйральный анализ. 96,2% j3, Р, 3,8% а, й, энантиомерный избыток 92,4%.

Пример 4. ДГК-разделение (масштаб пйлотйой уст.ановки).

В реактор емкостью 300 галлонов загружают воду (77 л) и хлористый метилен (288 л) и добавляют щавелевокислую соль рацем и чес ко го ци с-3-а м и н о-4-(2-(2-фурил)эт-1-ил)-1-метоксикарбонилметил

- азетидин-2-.она (64,3 кг, чистота 92,2%, т,е.

59,3 кг 100%-ной, 173 моль), получая толстцй слой взвеси, при 20 — 25 С,. рН 1;9. Добавляют тризтиламин (39 кг, 385 молей) .для растворения твердых веществ при конечном рН 6,5. Дают возможность двум жидким солям разделиться, и удаляют нижний слой хлористого метилена, содер>кащий свободное рацемическое амино-азетйдино. новое основание, в реактор емкостью 200 галлонов. Оставшийся водный слой экстрагируют дополнительными 60 л хлористого метилена, которые соединили с первым экстрактом, Соединенные метиленхлоридные экстракты подвергают дистилляции в вакууме для удаления растворителя при максимальной температуре реактора 34 С.

Жидкий ocTQTQK растворяют B изопропаноле (46 л) и снова подвергают вакуумной дистилляции до температуры 30 С при давлении 1,9 фунтов/кв;дюйм (абсолютных). Рацемический свободный цис-амин снова растворяют в изопропаноле (76 л) и нагревают да 42-450С.

В реактор GMKocTb)o 100 галлонов загружают изопропанол (152 n) и ДГК (36,6 кг, 125 моль), и нагреваютдо42 — 45 С, Этот раствор добавляют к раствору рацемического свободного цис-амина и промывают добавочным количеством изопропанола {26 л), поддерживая температуру реактора при 42—

45 С, Затем добавляют гептан (170 л), и засевают раствор. Кристаллизация начинается в течение ближайших 2 мин. После 30-минутного перемешивания начинают охлаждать реактор, и в течение 2,25 часа температура снижается до 20 С. После перемешивания в течение еще 2 часов соль ДГК и цис- а, аизомера амино-азетидинона отфильтровывают, используя однопластинчатый фильтр диаметром 36 дюймов, Отфильтрованный осадок промывают смесью изопропанола

5 (80 л) и гептан (53 л) (2 порции), и сушат в воздушном осушителе. Соль ДГК весит 35,4 кг.(77,7%, эиральный анализ:/3,Р08%, а, а 99,2%, энантиомерный избыток

98,4%).

10 Маточный раствор, содержащий почти, весь целевой цис- P. P -изомер амино-азетидинона, дистиллируют в вакууме для удаления растворителей. Конечная температура составляет 22 С при давлении 0,5 фун.15 тов/кв.дюйм (абсолютных). Маслянистый остаток амино- азетидинона + избыток ДГК растворяют в хлористом метилене (192 n) и воде (43 л), и доводят р Н от 4,2 до 7,6, добавляя триэтиламин (5,6 кг). Слои разделяют, и

20 нижний органический слой, содержащий свободный цис-амино-азетидинон (обогащенный Р, j9-изомером),переносят в реактор емкостью 300 галлонов, Верхний . водный слой, содержащий ДГК, .промывают

25 добавочной порцией (50 л) хлористого метилена. который соединяют с первым экстрактом. Соединенные метиленхлоридные . экстракты промывают добавочной порцией . (15 л) воды, и нижний слой переносят в ре30 актор.емкостью 200 галлонов, Вычислено, . что энантиомерный избыток в этом растворе составляет 77,9%.

Пример 5. В соответствии с общей . методикой, описанной ниже. и последую35 щей таблицей проиллюстрированы оптимальные параметры процесса.

B 2-литровую трехгорлую круглодонную колбу. снабженную механической мешалкой и терм6метром, помещают ДГК (0;55

40 экз, 0,275 моль, 80,38 г) и 275 мл изопропанола. Смесь нагревают до 45 С для растворения вещества. В отдельной емкости совмещают рацемический цис-3-амино-4-(2.(2-фурил)эт-1-ил)-1- метоксикарбонилмети45 лазетидинон (I + It), (0,50 моля, t28;0 г, полученный из 0,5 моль. 173,23 г щавелевокислой соли чистоты 98,8% (смеси 1 и И) с использованием хлористого метилена и водного триэтиламина) и 150 мл изопропа50 нола, и этот раствор нагревают до 40 С. При

40-45 С раствор добавляют к раствору

ДГК/изопропанол. Раствор свободного основания промывают 250 мл изопропанола, .

Полученный раствор засевают при 45 С

55 солью ДГК и П, и при 38-45ОС в течение 2 мин добавляют 450 мл гептана. Происходит быстрая кристаллизация соли ДГК. Суспензию выдерживают при 45ОС в течение 10 мин, и затем позволяют ей остыть до 30 С в

1797611 д течение 2 ч, Затем суспензию охлаждают до 72,8 г и 84,47,, потенциальное содержание

5ОС в течение 1,5 ч и выдерживают при этой 80,5 $). температуре 1 ч. Соль ДГК отфильтровыва- В таблице приведены результаты пр. 6ют, вымывают из колбы 2х25 мл смеси изо- 38, полученные в ряде испытаний способа пропанол/гептан 3:2, охлажденной до 5ОС. 5 разделения, В примерах 24 — 30 для удалеОтфильтрованный осадок промывают 2х150 ния воды из раствора испольэовали азеотмл смеси изопропанол/гептан 3:2, охлаж- роп изопропанол(ИПС)/хлористый метилен. денной до 50Ñ, и 1х150 мл гептана при Формул а из об рете н и я . комнатной температуре, Отфильтрованный 1. Способ разделения цис-3-амино-4-(2осадок сушат при 30 С в вакууме. Выход 10 (2-фурил)-зт-1-ил -1- метоксикарбонилме114,14 г, 36,87 соли ДГК и П, эи = -96,87ь, тил-аэетидин-2-она íà его энантиомерные

t,ïë. = 119 — 121 .С. Т.пл. = 124,0-4,5 С для эи компоненты: цис- а, а - и цис- Р, ф -, о т л и= -100,0%.. ч а ю шийся тем, что осуществляют койФильтрат. ДГК концентрируют в вакуу- тактирование раствора цис- а, а / ф, P -ра.мепри40ОС.получая масло(92,63г),которое 15 цемата в среде полярного органического растворяют в 500 мл хлористого метилена и растворителя с, по крайней мере. 0,5 моляр40мл воды воднолитровайтрехгорлой круг- ными эквивалентами гидрата (-)- 2,3-4,6-дилодонной колбе (рН 4,6). Добавляют при-: 0-изопропилиден-2 -кето- :гулоновойкисломерно 14 мл насыщенного раствора ты с пюследующим отделением образую- . карбоната натрия, чтобы получить рН 7;1, и 20 щейся нерастворимой соли гидрата отделяют нижний слой. Оставшийся. водный . (-)-2,3:4,6- ди-0-изопропилиден-2-кето-1=гуслой экстагируют 15 мл хлористого метиле- . лоновой кислоты цис- а, а-изомера. на, и отделяют нижний органический слой, 2, Способ по и 1, отличающийся

Два органических слоя соединяют и экстра- тем, что в качестве полярного органического, гируют 35 мл воды. Нижний органический 25 растворителя используют иэопропанол. слой, содержащий целевой изомер свобод- .. 3. Способ по п.1, отличающийся . -ного основания, отделяют. Масса органиче- тем, что в качестве полярного органического ского слоя составляет 730,0 г (плотность растворителя используют смесь гептана и

1,27 г/мл, вычисленное содержание чистого . изопропанола, .свободного основания без растворителя —. 30

1797б11

S

Ф

S

О. с

%88 о о о о по о о о пп

N N N СЧ С 4 N N N СЧ N СЧ в со î и о о о о о сч и сч и и и и и

Л !

Е с ооооо сч сч сг и и пппп

СМ С СМ СЧ

1= с

CD

Бь

CL о

Ig

Iо

Щ

N СЧNNNN

NNСЧ

X X щ m

I- IC

CD CD с

»»

ИО с с

x r

cU m

I- lC (:

Ф CD

I» l

»

ОО с с с

z z

X

IcD e (:

О

cLu uu u

С:С С:С:, zSSSБ х r r x

m m m

l- l- I- 3CCCC

1» I l I»

Ф Ф Ф Ф

ОООО с: с" с с с щ O

I»

Ф Щ

-" 1

О <> с- о ъ

zzrrzz

Щ Щ Щ Щ Щ Щ.

I- I» l- l- I- I(: C.C C 4 (:

Ф Ф ФФ Ф Я

»»» ииииии с:,сс:сс . ъ Б Б Б Б ъ

h

Ф

» иии

С: С: С иииии

С:С:С:С:С

SSSSS

CD lA CD CD СО

CD LA Ю CD CD

О оооо т» !- - Л CD IA CD CD CCI LA

lA lA LA LA СО CD lA CD CD CD LA ооооооооооо

IALAIAi-1ОЖМс "Ф

IA LAc LA LA IA LA lA t t»

îîîîîîîîо

Л&t LA

<О Л CAELA оооо

Ф

М

Г) 1 с

Б

4=)К

СО

О О СО плясал

ÑÎ CO СО

С0

О CD CD СЧ СО СО CD О O V rr CD CD СО СЧ СГ

LACC и5 иЗ Ct OWСГ ЛОСЧW CDW

СОСОСОСОЛ ЛСОСОСОСОСОСОСОСОСОСО

СО СО Ct CD C CD С 4 N О

I t LACDMt»rf l П

t» СО СО t» СО СО СО CO CO оСЧ CD N СЧ N O CD O СЧ

СО Л- ОЪ .— СО < ) СО <О ЛI

ONOOCDCDOCDOi CO

ОС,;О;О;ОО;О

„,„о,, „о,„о „

I — I 1 I » I с—

I 1 1

O о

Б о

M CD СО CO

СЬ ОЪ СЬ СО

О> СЬ СЬ СЬ ! I I о о„„, ctjо о с6rj

СЬ О О СЬ СЬ! ! !

1 1

Б !

С о -4

0 о

С Г

О х

СО " С П CD LA . СМ О П !- CD N СО СЧ СО ж LA LA СЧ П Я LA П СО П С ) ж О Л CC

CO CO CO CO CO СО „СО СЬ СО СО СО СО СО СО СО

СЬО1CO!-t OП tt»

СЬ СЬ СО

CD СО СО CD

CO C0 CO СО

Q. у

Б

CL с

r СЧ П Ф LA CD t CO ОЪ О !

М % % СЧ С4

СО О, О. сч и пппп кОО

zo o.

moo о аs s

1- Q. а

° Л с <=

Ф Ф с. х z

ФщЩ

ОФФ

ZOO

X Q. CL

Ф I- I1=

С С С

Ф Б S

О р

„u

СО

Ф щ S с с(а

О C .ъ.

u m

С: о

Q. с»

С;(4 S ь

X о

Y о

m М

0 O

О tО у о, Е O о

ID

Е

Dо

Ф

mL и

О

С" ъ о4 и

z и

m m

C 1о а Ф

3ии щ с с

S S

Ф m m

Е

x z

X N СЧ щии

ФNсЧ

O > uî

OЩЩ

z x

0ФФ

SZБ

Щ Щ 0m m .ъ с х XXhC&MK О

OOO и о о о

Ф

С С"С -.СС- С -4.

m cd m Е

«

ООООООО Pn

N N N СЧ С 4 СЧ СЧ S CII

ZXKTXXX O

1- о»-! !: . -»» O щ щ щ щ m щ щ Ф

С С С С С С С Ф х

>: Ъ: Ъ.: = !С

CL IX IL CC CL CL IZ C0

Ф ь

5 5 5 5 5 5 < ен

u uuuuuu

С СС СС-СС e c ьБSSSS.ъ ф Ф

I- I- I- 0 - с0 0 0 0 0 0 0 а

Б К S S S S S

С СС СС СС CL С < Izt Q.

S S 5 о

ФЖ Ж СО

CD N CO C л сь со СЬ

СЬ СЬ СЬ .о о

3 о ЖО сьл лсо и5Г:WCO

Лt» I»

ÎÎÎ <

Z Z Z

« и

zzZс

<<< ;

ЩЩЩЩ аааа - !а ааа

m m mm - !- !- 1с о

Е

I

5 m

1Б

m I» во

О

0 Б

Щ

«î

1 о о

0 О

С Г о х

7)

CL

X х

S о

С"

S с

Ф . lБ

Q. о

0)

А3

17976 l 1

S (Т)

S S Б

< > о

Ж«о«o о

СО a W СО

С W C4

ОЪ CD ОЪ о

Жж ж с с Я

СО CO CD

CO COCO абба уу 3

»»«»» « иоои

c=c c=

SKIS

1= I- I- IФ щ m щ о.аа =

I- I-. 6 а а a. o

mmm - - - о

М С СЗ С

СЧ С4 СЧ СЧ

ZSZ

m сц m

I- - (ecch

Ф (р (U (p

h l I

«»» «» оооо

Е: Е: С: (:

ББ ьБ

LD LA L0 С

lA LO LD LD оооо »I СЧ СЧ

С1 СО СО С Э лллл

Ф и Ю Ф (O Ф (ОО

CD I= CO CO

СЬ CD.ОЪ О>

<О СО - Л

ЙЪ Л- Л LD

СО CO CO СО