Способ получения 4-(3,4-дихлорфенил)-4-фенилбутановой кислоты

 

Сущность изобретения: продукт - 4- (3,4-дихлорфенил)-4-фенилбутановой кислоты . БФ C16H14CI202, т.пл. 118-Т20°С, 6 пр. Реагент 1:4-(3,4-дихлорфенил)-4-кетобутановая кислота, Реагент 2: боргидрид щелочного металла. Условия реакции: в водной среде при 60-75°С с образованием 4- (3,4-дихлорфенил)-4-оксибутановой кислоты; затем преобразование промежуточной оксикислоты, образованной на первой стадии, в 5-(3,4-дихлорфенил)-дигидро- 2(ЗН)-фуранон нагреванием в водной кислотной среде при 20-70°С после этого взаимодействия полученного в результате соединения гамма-бутиролактона с бензолом в реакции типа Фриделя-Крафтса при 7-35°С при молярном соотношении бутиролактон:бензольной реагент: 1:2,3-2,6:1 соответственно .

союз советских социАлистических

РЕСПУБЛИК (sl)s С 07 С 57/58, 51/09

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ ведомство СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4355975/04 (22) 10.06.88 (46) 28.02.93, бюл. N 8 (31) 60577 (32) 11.06.87 (33) US (71) Пфайэер ИНК. (US) (72) Джордж Джозеф Кваллич (US) и Майкл

Тревельян Вилльямс (GB) (56) Journal of the Med. Chem.1984, н.27, N 11, р. 1508.

Патент CLUA N 4536518, кл, 514-647, опублик. 1985. (54) СПОСОб ПОЛУЧЕНИЯ 4 — (3,4-.-ДИХЛОРФЕНИЛ) — 4-ФЕНИЛбУТАНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Сущность изобретения: продукт — 4(3,4 — дихлорфенил)-4 — фенилбутановой кисИзобретение относится к новому способу получения известного производного 4,4дифенилбутановой кислоты, а именно к трехстадийному способу получения 4-(3,4— дихлорфенил) — 4 — фенилбутановой кислоты, которая служит основным интермедиатом— промежуточным продуктом в производстве антидепрессанта, известного как цис(1 S)(4S}-N — метил — 4 — (3,4 — дихлорфенил) — 1,2.

3,4 — тетрагидро-1 — нафталинамин (сертралин) через 4 — (3,4 — дихлорфенил)-3,4 — дигидро — 1(2Н)нафталанон. Промежуточные соединения; 4 — (3,4 — дихлорфенил)-4-оксибутановая кислота и 5 — (3,4 — дихлорфенил)дигидро-2(ЗН)-фуранон, которые используются как интермедиаты. являются новыми.

„„533 1799377 АЗ лоты. бФ С16Н14С1202, т.пл, 118 — 120 С, 6 пр. Реагент 1:4-(3,4 — дихлорфенил) — 4 — кетобутановая кислота, Реагент 2: боргидрид щелочного металла. Условия реакции: в водной среде при 60-75 С с образованием 4(3,4 — дихлорфенил) — 4-оксибутановой кислоты; затем преобразование проме>куточной оксикислоты, образованной на первой стадии, в 5-(3,4 — дихлорфенил) — дигидро—

2(ЗН)-фуранон нагреванием в водной кислотной среде при 20 — 70 С после этого взаимодействия полученного в результате соединения гамма-бутиролактона с бенэолом в реакции типа Фриделя — Крафтса при 7 — 35 С при молярном соотношении бутиролактон:бензольной реагент: AiClg 1:2,3-2,6:1 соответственно.

Цель изобретения заключается в упрощении процесса.

Поставленная цель достигается за счет способа получения 4 — (3,4-дихлорфенил) — 4— фенилбутановой кислоты, заключающегося в том, что 4 — (3,4 — дихлорфенил) — 4 — кетобутановую кислоту подвергают восстановлению в водной среде с помощью боргидрида щелочного металла при 60,-75 С до завершения реакции восстановления с образованием 4 — (3,4 — дихлорфенил) — 4оксибутановой кислоты, которую преобразуют in situ в 5 — (3,4 — дихлорфенил)

-дигидро — 2(3Н) — фуранон нагреванием в водной кислотной среде при 20-70 С.и который подвергают взаимодействию с бензолом в его избытке или в реакционноинертном органическом растворителе в ка1799377 честве которого используют хлористый метилен или о — дихлорбецэол в присутствии катализатора типа Фриделя-Крафтса, в качестве которого используют хлористый алюминий при 7-35 С и при мольном соотношении бутиролактон:бенэольный реагент:А! С(э 1:2,3 — 2.6:1, соответственно.

Отличительными признаками процесса является то, что восстановлению подвергают 4 — (3,4 — дихл о рфе н ил) — 4 — кетобута новую кислоту в водной средс при 60-75 С с помощью боргидрида щелочного металла до завершения реакции восстановления с образованием 4 — (3,4 — дихлорфенил) — 4 — оксибутановой кислоты, которую преобразуют in

situ н 5-(3,4 — дихлорфенил)-дигидро2(ЗН)фуранон нагреванием в водной кислотной среде при 20-70 С, который подверга>от взаимодействи>о с бенэолом в

его избытке или в реакционно-инертном органическом растворителе, в качестве которого использу>от хлористь>й метилен или о — дихлорбензол в присутствии катализатора типа Фриделя-Крафтса, в качестве которого используют хлористый алюминий при

7-35 С при мол ьном соотношении бутиролактон;бензольный реагент; AiClg 1:2„ —

2,6:1 соответственно, что позволяет упростить процесс.

Таким образом, соединение, такое как

4">3,4 — дихлорфенил) — 4 — кетобутановая кислота легко превращается через новые интермедиаты4 — (3,4 — дихлорфенил) — 4-оксибутановая кислота и 5-(3,4 — дихлорфенил) — дигидро—

2(ЗН)фуранон, соответственно, в 4-(3,4— дихлорфенил) — 4 — фенилбутановую кислоту наиболее приемлемым путем, В соответствли со способом настоящего изобретения восстановление 4-(3,4 — дихлорфенил)-4 — кетобутановой кислоты до

4 — (3,4-дихлорфенил)-4-оксибутанавой кислоты на стадии (а) осуществляется использованием карбонильного восстановителя, который способен восстанавливать кетон в присутствии карбоновой кислоты или ее соли, т.е, боргидрида щелочного металла. В общем случае, стадию восстановления проводят в водной среде при температуре 60—

75"С, пока не завершится реакция восстановления для образования целевого

4-оксисоединения.

Исходную кетокислоту растворяют в во. де, содержащей достаточное количество гидроокиси щелочного металла для поддержания значения рН 6-12. После завершения реакции целевой интермедиат 4-(3,4 — дихлорфенил) — 4 — оксибутановой кислоты легко восстанавлива>от in situ без дополнительно>л реакционной обработки. Поскольку реакци>о проводят в водной растворительной

50 среде как описано выше(рН G), то.конечный продукт оксикислоты будет обычно присутствовать в форме соли щелочного металла.

Преобразование 4 — (3,4 — дихлорфенил)—

4-оксибутановой кислоты, которая образуется на стадии (а), в соответствующее соединение гамма-бутиролактона, образованное на стадии (б) осуществляют нагревом оксикислоты in situ в водном кислотном растворителе при температуре 20 — 70 С, пока по существу не завершится преобразование в соединение лактона. Водную кислотную растворительную среду предпочтительно получают подкислением теплой водной щелочной растворительной среды, полученной на стадии (а); последняя среда также содержит исходное вещество промежуточной оксикислоты, которое ранее образовано in situ. Предпочтительной кислотой для целей подкисления в этой связи является соляная или серная кислота, и стадию нагрева (б) предпочтительно проводят при

20 — 70 С, пока не завершится лактониэация.

После завершения этой стадии конечная реакционная смесь медленно охлаждается до окружа>ощей температуры, гранулируется обычным способом, в то время как целевое соединение 5-(3,4-дихлорфенил)-дигидро2(3H) фуранона затем предпочтительно выделяют из смеси, используя такие способы как вакуумная фильтрация и тому подобное или при помощи экстрагирования с растворителем, таким как хлористый метилен, который также пригоден для следующей стадии.

Третья и последняя стадия многостадийного способа по настоящему изобретению вкл>очает реакцию соединения гамма-лактона, полученного на стадии (б), с бензолом в избытке указанного реагента как растворителя или в реакционно-инертном органическом растворителе в присутствии катализатора Фриделя-Крафтса при температуре 7 — 35 С, пока не завершится алкилирование бензола соединением гамма-лактона для получения целевого конечного продукта. Инертные органические растворители для использования в этой конкретной стадии алкилирования включают галогенированные соединения бенэола, такие как о-дихлорбензол, в дополнение к раэличным галогенированным низшим углеводородным растворителям, таким как хлористый метилен. Предпочтительным катализатором Фриделя-Крафтса для реакции стадии (в) является хлористый алюминий. В предпочтительном примере данной стадии молярное соотношение соединения гаммабутиролактона структурной формулы, используемого как исходное вещество в

1799377

10

25

45 указанной стадии, с бензольным реагентом и катализатором хлористым алюминием находятся в диапазоне 1:2,3-2,6:1. После завершения этой стадии целевую

4-(3,4 — дихлорфенил)-4-фенилбутановую кислоту легко восстанавливают из реакционной смеси обычным способом, общим для реакции типа Фриделя-Крафтса, э именно, сначала выливают реакционную смесь на перемешивэемый лед, содержащий минеральную кислоту, такую как концентрированная соляная кислота, после чего следует дополнительное перемешивание для воздействия на выделение фаз и последующее выделение продукта из органической фазы, 1 причем последняя операция проводится предпочтительно испарением растворителя из смеси и кристаллизацией полученного остатка и т,п, Таким образом, новый трехстадийный способ настоящего изобретения для получения ценной 4-(3,4-дихлорфенил) — 4 — фенилбутановой кислоты из 4-(3,4дихлорфенил)-4-. кетобутановой кислоты на данном этапе завершается, Пример 1, 193 r (0,781 моль) 4-(3,4дихлорфенил) — 4-кетобутанавой кислоты суспендировали с 772 мл воды в реакционной колбе и нагревали да 70-80 С, в то вре мя как 70 мл 15 н. водного едкого натра (1,05 моль) медленно добавляли в колбу в течение

0,5 ч, причем система поддерживалась при рН 10,7 — 11,9. Значение рН результирующего темно-коричневого раствора было рН

11,7 (при 75 С), и в этот момент раствор, содержащий 10,35 г(0,272 моль) баргидрида натрия, растворенного в 52,2 мл воды, содержащей 0,53 мл 15 н. водного едкого натра (0,008 моль), в течение 0,5 ч добавляли в первый раствор, После завершения этой операции результирующую реакционну о смесь дополнительно перемешивали еще 45 . мин при этой же температуре. Анализ пробы, взятой в этот момент методом тонкослойной хроматографии, показал полное отсутствие кетокислотнаго исходного вещества. Этот раствор теперь содер>кал 4-(3,4дихлорфенил) — 4-оксибутановую кислоту в форме соли натрия.

50 мл аликвоты вышеуказанного щелочного раствора (5 об,%) затем удалили из 50 реакционной колбы и охладили льдом при

0-10 С, одновременно подрегулировав рН до 1 добавлением 5 н, соляной кислоты (и ричем температура всегда поддерживается при 10 С в течение этой операции добавле- . 55 ния), После завершения этой стадии результирующий раствор экстрагиравали хлористым метиленом и органические экстракты затем объединили, промыли водой и абезводили над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией и растворителя испарением при пониженном давлении, получили 10 г

4- {3,4-дихлорфенил)-4-оксибутановой кислоты в форме коричнево — оранжевого остаточного масла, Последнее вещество последовательна растворили в 50 мл диэтиловага эфира и в этот раствор добавил одной порцией раствор, содержащей 9,05 г (0,05 моль) дициклогексиламина, растворенного в 30 мл диэтилового эфира, Результирующую кристаллическую суспензию затем перемешали и охладили до 10 С за один час.

° Таким образом; легко получили соответствующую кристаллическую соль дициклогексиламина, которую затем извлекли при помощи вакуумной фильтрации, промыли диэтиловым эфирам и обезводили in vacuo до постоянного веса и в конце концов получили 9,6 г чистой 4--(3,4-дихлорфенил) — 4— оксибутановой кислоты (s виде соли дициклогексиламина), т,п,152--154ОC. Peкристаллизация этого вещества (9,4 г) из этилацетата (300 мл) не увеличила температуру плавления.

Пример 2. Смесь, состоящую из

370,62 г (1,5 моля) 4-(3,4 — дихлорфенил)-4кетобутановой кислоты и 1,505 л деминерализованной воды перемешивали и нагревали при 70 — 80 С, постепенно добавляя аликвотными частями 130 мл 15 н. водного едкого натра и 47.5 мл 1,6 н. водного едкого натра. Для получения законченного раствора понадобилась около часа, причем значение рН результирующего темно-коричневого раствора было 10,73 (при 78 С).

Этот раствор затем перенесли в 5-литровую колбу с фланцем и температуру поддерживали при прочих равных условиях 65ОC (3 С), одновременно в течение 44 мин по каплям добавляли раствор, состоящий из

19,86 г (0,525 моля) боргидрида натрия, растворенного в 100,3 мл деминерализованной воды, содержащей 1,03 мл 15 н, водного едкого натра, После завершения этой стадии результирующую реакционную смесь дополнительно перемешивали при этой же температуре примерно 2 ч. Анализ пробы методом тонкослойной хроматографии, взятой через 6 мин после завершения стадии добавления, показал полное отсутствие кетокислотнаго исходного вещества. Этот раствор на данном этапе содержит

4-(3,4-дихлорфенил)-4-оксибутановую кислоту в форме соли натрия, Он был использован как таковой (а именно, in sltU) нэ следующей стадии процесса без выделения необходимого продукта.

1799377

10

20

30

40

Пример 3. Теплый водный щелочной раствор, содержащий 4-(3,4 дихлорфенил)-4-оксибутановую кислоту, описанную в примере 2, перемешивали и нагревали при

57 — 62 С, одновременно в течение 65 минут добавляя по каплям 5,8 н. соляную кислоту (436 мл), причем особое внимание уделялось первым 30 мин операции добавления, что связано с образованием пены. После завершения этой операции результирующую смесь масла и подкисленной воды усиленно перемешивали и в течение 4 ч нагревали при

65 — 70 С, а потом охладили до комнатной температуры (20" С). Тонкослойной хроматографический анализ проб, взятых иэ смеси через 1, 2, 2,5 и 3 5 ч после начала конечной операции нагрева показал, что преобразование оксикислоты в лактон завершилось через 3,5 ч. Конечную смесь постепенно охладили и в течение 16 ч гранулировали, полученный таким образом твердый осадок белого цвета затем извлекли вакуумной фильтрацией и промыли двумя

80-мл частями деминерализованной воды.

После первой воздушной сушки на фильтровальной воронке и затем сушки при 46 С в течение ночи (16 ч) получили 320 г (927ь) чистого 5 — (3,4 — дихлорфенил) — дигидро —

2(3Н)-фуранона, т.п. 64 — 65" С.

Пример 4. В хорошо перемешанную суспенэию; состоящую иэ 19,5 r (0,25 моль) бензола и 13,5 г (0,10 моль) хлористого алюминия в 2,5 мл хлористого метилена, по каплям добавили раствор, содержащий 23,1 г (0,10 моль) 5 — (3,4 — дихлорфенил) — дигидро-2(3H)-фуранона (продукт примера 3), растворенного в 22,5 мл хлористого метилена.

Операцию добавления проводили в течение

15 мин, в течение которых температура реакционной смеси поднялась от 23 до 35 С, После завершения этой операции реакци-. онную смесь перемешивали при комнатной температуре (20 C) 2 ч, в результате чего получили темно-коричневый раствор. Анализ методом тонкослойной хроматографии пробы, взятой через 1,5 ч, показал отсутствие исходного вещества в этот момент, Перемешанную смесь затем вылили на 100 г льда, содержащего 20 мл концентрированной соляной кислоты и результирующую водную кислоту смесь перемешивали 15 мин, Органическую фазу результирующей двухфазной системы затем отделили, промыли хорошо водой, а затем подвергли атмосферной перегонке для удаления хлористого метилена. Остаточную жидкость затем обработали гексаном по каплям и охладили до комнатной температуры, что привело к осаждению светло-коричневого твердого вещества. Последнее вещество гранулировали при комнатной температуре

1 ч и наконец извлекли из смеси вакуумной фильтрацией и промыли небольшой порцией свежего гексана, После сушки 1п vacuo до постоянной массы получили 28 r (91;ь)

4 — (3,4-дихлорфенил — 4 — фенилбутановой кислоты, т.п, 121 — 122 С.

Пример 5. В хорошо перемешанную суспензию, состоящую из 126,4 г (1,49 моль) бензола и 86,4 г (0,640 моль) хлористого алюминия, содержащуюся в 2-литровой четырехгорлой реакционной колбе с круглым дном, под азотом при 18 С,по каплям медленно добавляли раствор, состоящий из

149,6 г (0,648 моль) 5 — (3,4 — дихлорфенил)— дигидро — 2(ЗН)-фуранона (продукт примера

3), растворенного в 800 мл бензола. Операцию добавления проводили в течение 50 минут, в течение которых температура реакционной смеси поддерживалась в,диапазоне 15-20 С при помощи ледяной ванны.

После завершения этой операции реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (20 С) 2 ч, в результате чего получили коричневый раствор. Перемешанную смесь затем вылили на 648 мл льда/воды, содержащих 129,6 мл концентрированной соляной кислоты при 1ОС и 30 мин перемешивали результирующую водную кислотную смесь.. Органическую фазу результирующей двухфазной системы затем отделили от водной фазы и эту фазу сохранили и дважды . экстрагировали 100 мл бенэола. Обьединенные бензольные слои затем отфильтровали и затем подвергли вакуумной перегонке для удаления. бензола. Оставшийся золотистобелый осадок затем гранулировали в течение 45 мин 500 мл гексана, отфильтровали и. последовательно промыли тремя 100 мл частями свежего гексана. Твердый продукт в гексанные промывки перевели в 2000 мл трехгорлую колбу с круглым дном и гранулировали, После фильтрации промывки извлеченного продукта другими тремя 100 мл частями свежего гексана с последующей вакуумной сушкой при 50 С получили 154,7 r (77 g,) чистой 4 — (3,4 — дихлорфенил) — 4 — фенилбутановой кислоты в форме не совсем белого твердого порошка. Этот продукт был идентичен по всем параметрам продукту примера 4.

Пример 6. В хорошо перемешанную суспензию, состоящую иэ 126,22 r (1,49 моль) бензола (146,3 мл) и 86,4 г (0,640 моль) хлористого алюминия в 186 о-дихлорбензола, содержащуюся в 2-литровой четырехгорлой круглодонной реакционной колбе под атмосферой азота при 7"С по каплям мед10

1799377 ли очень густую кристаллическую суспензию, в которую потом загрузили 400 мл гептана. Результирующую смесь после этого перемешивали 16 ч (т.е. Bclo ноч ) отфильтравали и кристаллический продукт последовательно извлекли вакуумной фильтрацией, промыли свежей порцией гептана и получили белое твердое вещество, После повторного измельчения последнего продукта с

500 мл гексана и затем фильтрации и сушки в вакуумной печи до постоянной массы получили 82 г (41ф,) чистой 4 — (3,4 — дихлорфенил)-4 — фенил бутановой кислоты, идентичной по всем параметрам продукту. примера 4.

Составитель Е.Уткина

Редактор З.Ходакова Техред М.Моргентал Корректор Т.Палий

Заказ 788 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул,Гагарина, 101 ленно добавили раствор, состоящий иэ

149,6 г (0,648 моль) 5-(3,4 — дихлорфенил)дигидро — 2(ЗН) — фуранона (продукт примера

3), растворенного в 600 мл о-дихлорбензола.

Операцию добавления проводили в течение 5

2,5 ч, в течение которых температуру реакционной смеси поддерживали в диапазоне

7-9"С при помощи ледяной бани, После завершения этой операции реакционную смесь перемешивали при комнатной темпе- 10 ратуре (20 С) 35 мин и затем резко охладили в смеси 650 мл воды и 130 мл концентрированной соляной кислоты при — 4 С, причем в ходе операции резкого охлаждения температуру результирующей водной кислотной 15 смеси всегда поддерживали ниже 28 С.

Полученную смесь (теперь белую суспенэию) перемешивали 10 мин и затем разделили на два слоя. Сохраненный органический слой дважды промыли равным объемом теп- 20 лой воды и 550 мл аликвоты этого промытого слоя затем перелили в 3-литровую четырехгорлую круглодонную колбу и дополнили

500 мл воды и 60 мл 50 Д водного едкого натра с последующим перемешиванием в 25 течение 10 мин. Затем результирующий органический слой разделили от водного каустического слоя и еще раз повторно экстрагировали 500 мл 50 водного едкого натра. Объединенные водные каустические 30 слои затем экстрагировали 300 мл хлористого метилена и последний органический слой после этого выделили, сохранили и затем подвергли вакуумной перегонке для удаления большей части хлористого метилена. 35

После затравки остаточного густого жидкого вещества щепоткой аутентичной 4 — (3,4дихлорфенил)-4 — фенилбутановой кислоты (полученной в примере 4) с последующим перемешиванием в течение 30 мин, получи- 40

Формула изобретения

Способ получения 4-(3,4-дихлорфенил) — 4-фенилбутановой кислоты с использованием реакции восстановления. о т л и— ч а ю шийся тем, что, с целью упрощения. процесса, восстановлению подвергают 4— (3,4-дихлорфенил) — 4 — кетобутановую кислоту в водной среде при 60-75 С с помощью боргидрида щелочного металла до завершения реакции восстановления с образованием 4 — (3,4 — дихлорфенил) — 4 — оксибутановой кислоты, которую преобразуют in situ в 5(3,4 — дихлорфенил) — дигидро — 2(ЗН) — фуранон нагреванием в водной кислотной среде при

20-70 С, который подвергают взаимодействию с бензолом в его избытке или в реакционно-инертном органическом растворителе, в качестве которого используют хлористый метилен или о — дихлорбензол в присутствии катализатора типа Фриделя-Крафтса, в качестае которого используют хлористый ал юминий при 7-35 С и при молярном соотношении бутиролактон:бензольный реагент:А! С!з 1;2,3-2,6;1 соответственно.