5-(n @ -нитро-n @ -трет-бутилоксикарбонил) аргиниламинонафталин-1-сульфамиды в качестве промежуточных продуктов для получения 5-аргинил-1- аминонафталинсульфамидов

 

Использование: в качестве промежуточных продуктов для получения 5-аргинил-1- аминофталинсульфамидов. Сущность изобретения: продукты формулы (N02NH)(NH)CNH-(CH2)3CH(NHC(-0) -0-C-(CHз)зC(0)IH-(нaфтaлил)S02NR1R2, где , , Ca.Hs. СдНэ, . , СбНц, CeHi, циклогексил, - СН2-СбНб или группа - NRiRa означает - N(CH3)2, -М(С2Н5)2, -М(СзН7)з. -N(C4H9)2. -М(иэо-С4Нэ)2.или .-NCH2CH2QCH2CH2. -NCH2CH2CH2CH2CH2 , -NCH2CH2CH2CH2CH2CH2, реагент 1: Мс -нитро-М1 -трет-бутилоксикарбониларгинин. Реагент 2: 5-аминонафталин-1-сульфамид. Условия реакции; ди-трет-бутилпирокарбонат, сухой диоксан. 4 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (5!)5 С 07 С 311/16

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1 (21) 4854377/04 (22) 20.07.90 (46) 07.04.93, Бюл, № 13 (71) Институт биохимии АН Литвы и Институт молекулярной генетики AH СССР (72) С.Ю.Бутенас> А.И.Палайма и А.А,Недоспасов (73) Институт биохимии Литовской АН . (56) Недоспасов А.А. и др, ж. "Биоорганической химии", т.15, ¹ 4 1989, с. 444-451. (54) 5-(N"-НИТРО-N -ТРЕТ,БУТИЛОКСИКАРБОНИЛ)АРГИНИЛАМИНОНАФТАЛИН1-СУЛЬФАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ,ЦЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ 5АРГИ Н ИЛ-1-АМИН ОНАФТАЛ ИН СУЛ ЬФАМЙДОВ

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к новым производным 5-(N"-нитро-N -трет-бутилоксикарбонил)аргиниламинонафталин-1-суль фамидам общей формулы

HN ll

СР4Н(СНг)зСНСН О ! 1 (СН ),С0СМН: О SO M М, где R1 = H; R2 = СНз, СгНв, С4Н9 и-С4Н9, трет-С4Н9. СБН«, СвН17(1а-ж), (1з), — CH z® (Z ); NR1Rz = N(CH z)z (1 x), М(С1Н 1)2 (1 Jl), N(CgHz)z (1 M), й(С4Н9 (1 н), N-и-(С4Н9)г (1 o);

)(())(1п); zzQ (1р), RQ (1c), ÄÄ 5UÄÄ 1807986 АЗ

2 (57) Использование. в качестве промежуточных продуктов для получения 5-аргинил-1аминофталинсульфамидов, Сущность . изобретения: продукты формулы . (йОгNH)(=NH)СЙН вЂ” (СНг)зСH(NHС(=О) — О-С-(СНз)зС(=О)й Н вЂ” (нафталил)ЯОгйй йг, где Rl=H, Aг.=Снз, сгнв. с4н9, изо=с4н9, трет=С4Н9) СБН«, СвНп, .циклогексил,— . СНг-СвНБ или группа — NR1R2 означает— й(СНз)г, — й(СгНБ)г, — N СзНт —.й С4Н9)г, -N изо — С4Н9 2, или .-N НгСНгОСНг Нг,— йСНгСНгСНгСНг Нг, СНгСНгСНгСНгСНг Нг, реагент 1: Nq-нитро-N"-трет-бутилоксикарбониларгинин, Реагент 2: 5-аминонафталин-1-сульфамид. Условия реакции; . ди-трет-бутилпирокарбонэт, сухой диоксан, 4 табл. в качестве промежутотчных продуктов. для получения производных 5-аргиниламинонафталин-1-сульфамидов, используемых в биотехнологии для синтеза искусственных пептидных субстратов и в качестве хромогенных и флуорогенных субстратов при определении ферментативной активности протеза.

Цель изобретения — изыскание в ряду замещенных аминонафталинсульфамидов новых веществ, позволяющих при использовании их в качестве промежуточных продуктов получать целевые продукты с большим выходом и с использованием более доступных реагентов.

Цель достигается новыми производным и 5-(Nq-нитро-й -трет-бутилоксикарбоL нил)аргиниламинонафталин-1-сульфамидов формулы!.

1807986

5-(Nq-нитро-N -трет-бутилокси карбонил)аргиниламинонафталин-1-сульфами ды (1а-с) получают конденсацией Nq-нитро1ч -трет-бутилоксикарбониларгинина с 5аминонафталин-1-сульфамидами с использованием конденсирующего агента ди-трет-бутилпирокарбоната в сухом диоксане. После снятия блока при помощи каталитического гидрирования, получают полезные вещества — дигидрохлориды 5-аргин иламинонафталин-1-сул ьфамиды.

Пример 1. 5-(Nq-нитро-N -трет-бутилоксикарбонил)аргиниламинонафталин-1метилсульфамид (la),.

3,2 г (0,01 моль) (Nq-нитро-N-трет-бутилоксикарбонил)аргинина, 0,8 мл сухого пиридина и 2,4 мл ди-трет-бутилпирокарбоната перемешивают в 10 мл сухого диоксана при 20 С в течение 1,5 ч. В полученный раствор в течение 50 мин небольшими порциями прибавляют 2,36 r 5-аминонафталин1-метилсульфамида. Реакционную смесь .перемешивают 4 ч при 20ОС; добавляют еще

1,6 мл ди-трет-бутилпирокарбоната и перемешивают 17 ч,.После этого диоксан упари. вают при пониженном давлении:, . маслообразный остаток растворяют в ацетоне и "пропускают раствор через хроматографическую колонку с окисью алюминия, элюируют смесью этилацетат-метанол (1:1), Из фракций, содержащих 5-аминонафталин-1-метилсульфамид, выделяют непрореагировавший сульфамид. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, кипятят 0;5 ч с активированным углем, отфильтровывают, фильтрат упаривают. Маслообразный остаток растирают с сухим диэтиловым эфиром, образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат (на воздухе).

Получают 3;82 r.(71 ) хроматографически и аналитически чистого продукта, т.пл. 126131 C, Rg - 0,51 (этилацетат-метанол 19:1), fa)o — 7,3 (С1; ацетон).

Найдено, 6: С 49,31, Н 5,96; N 18,03; S

5,63. СюНз1И7$07.

Вычислено, : 49,15; Н 5,81; N 18,24; S

5,96.

Пример 2. 5-(Nq-нитро-N -трет-бутиL локсикарбонил)аргиниламинонафталин-1пентаметилсульфамид (le).

Получают аналогично примеру 1 иэ 2,9 r

5-аминонафталин-1-.пентаметиленсул ьфа мида. Выход 3,73 r (63 ).

Другие примеры синтеза соединений (1а-с) по этой методике собраны в табл. 1.

Т.пл., (а)р ", Rt данные элементарного анализа и ПМР для соединений (1а-c) приведены в табл. 2.

Пример 3. Дигидрохлорид 5-аргини. ламинонафталин-1-пентаметиленсульфами да (I le), 5,92 r (5-Nq-нитро-N -трет-бутилоксиL карбонил)аргиниламинонафталин-1-пента метиленсульфамида растворяют в 150 мл сухого метанола, добавляют 10 мл 4,4 N HCI в метаноле и 2 г катализатора (107ь PdC), Перемешивают в токе водорода 25 ч при

10 20 С, добавляют еще 2,5 г катализатора и

4,5 мл HCI в метаноле, перемешивают еще

23 ч в токе водорода, После этого реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат упаривают, маслообразный остаток растирают

15 с сухим диэтиловым эфиром, отфильтровывают и промывают эфиром. Получают 4,73 г . (91 ) целевого продукта, т.пл, 141-145ОС, Rr = 0,40 н-бутанол-уксусная кислота-вода

4;1;2) (а)р + 6,3 (Cl; СНзОН), ПМР (ДМСО):

1,38 (СНз), 3,06 (СН2).

Найдено, : С 48,76; Н 6,45; N 15,94; $

5,46; С! 13,24.

Вычислено, : С 48,55; 6,21; И 16,18; S

6, 17; CI 13,65.

25 С21Нз2М6$0зС12.

Другие примеры синтеза по этой методике собраны в табл. 3. Данные элементного анализа приведены в табл, 4.

Пример 4. 5-Аргиниламинонафталий1-пентаметиленсульфамид, 5,2 r (0,01 моль) дигидрохлорида 5- аргиниламинонафталин1-пентаметиленсульфамида растворяют в

50 мл воды, к раствору в делительной воронке добавляют 200 мл н-бутанола и (порция35 ми по 20 мл, встряхивая после каждой порции) 5 -ный водный йаНСОз до рН > 7 (водного слоя). Органический слой промывают водой дважды по 20 мл и упаривают до

10-15 мл. Остаток растирают с 150 мл сухого

40 эфира, отфильтровывают, промывают эфиром, сушат. Получают 4,15 г (93 ) целевого продукта, Т.пл. 138 — 143 С, Rt = 0,40 (та же система), (а)р + 6,9 (Cl; СНзОН).

Найдено, : С 56,24; Н 6,77; N 18,85; S

45 6,54.

С21НЗОЙ6$03.

Вычислено, : 56,48; Н 6,77; N 1.8,82; $

7,18.

Таким образом, использование 5-(МЯ50 нитро-N -трет-бутилоксикарбонил)арL гиниламинонафталин-1-сульфамидов в качестве промежуточных продуктов для синтеза замещенных

5-аминонафталин-1-сульфамидов позволя55 ет получать целевые продукты с использованием более доступных реагентов и с выходом 62 — 847у против 35-40% при использовании. известных промежуточных продуктов, 1807986

Формула изобретения

5-(Nq-Нитро-N -трет;бутилоксикарL бонил)аргиниламинонафталин-1-сульфамиды Ьбщей формулы

II

РчН(СНг)зСНСН O оган - Р, 3) СОСЕН O $0гй „ где R> — Н, . 0 R>

Йг — СНз, СгНь C4Hg, изо-C4Hg. третRi или группа N

Rg

5 означает й(СНз)г, й(СгНф. М(СзН7)г, Й(слНа)а, Й- гиар-C4Hg)g, л Я гО, D, /-1 в качестве промежуточных продуктов для

10 получения 5-аргинил-1-аминонафталинсульфамидов, C4Hg, СБН11, СвН17, -С), -CH>©

Таблица 1

Получение 5-(Й -нитро-N -трет,бутилоксикарбонил)-аргиниламинонафталин-1-сульфамидов. (N-й0г, N-ВОс )AI KAHN О,< (1а-c) са аа

О S0 N

Загрузка защищеного аргинина: 3,2 г (0,01 моль).

Конденсирующий агент: ди-трет-бутилпирокарбонат, 4 мл (0,022 моль), пиридин, 0,8 мл (0,01 моль).

Растворитель: диоксан, 10 мл, Время реакции: 24 ч. Температура: 20 С

Загрузка АНСА**, r

N.N. и/и

Выхо

Вг (0,01 моль) и и

° t и и

4,11

Снг 0

3,11 и

0

2,93 (65) 3.86 (65) 3,94

3,04 и

17

2.90

3,73

AHCA= R1

SGgN

%%

R2.

BOC — ди-трет-бутилпирокарбонат.

2

6

11

12

13

Н

Н

СНз

СгНь

СзН".

С4Н9 изо-C4Hg

СНз

СгН

С4Нд изо-С4Н9 трет-C4Hg

CsHI I

СаН17

СНз

СгНь

СзН7

C4Hg и С4Н9

2,36

2,50

2,78

2,78

2.78

2,92

3,34

3.04

2,50

2.78

3,06

3,34

3.34

3,82

3,42 . . 3,65

3,56

3,77

3,68

3,31

412

3,20

3,59

3,71

3,56

4,01 (71) (62) (63) (62) (65) (62) (52) (68) (58) (62) (61) (56) (63) 10

1807986

Таблица 3

2нс! д ущ-ф) ©$0 н

2... Растворитель; метанол, 150 мл.

Среда; 4,4 Н, НС! в СНзОН, 14,5 мл, Катализатор: 10% Pd/С, 4,5 г.

Время реакции: 48 ч . Температура 20 С.

Таблица 4, Данные элементного анализа 5-аргиниламинонафталин 1-сульфамидов 1а-о г нн О

0 $он

Я

2 б

Получение дигидрохлоридов 5-аргиниламинонафталин-1-сульфамидов формул ы ! по примеру 3.

1807986

Продолжение табл.4

Составитель А, Палайма

Техред M,MÎðãåí àë: Корректор Т. Вашкович

Редактор Т. Никольская

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 1393 .. Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5