1-фенил-4,5-бис-(2-бромбензоилоксиметил)-1,2,3-триазол, обладающий противовоспалительной активностью

 

Сущность изобретения: продукт 1-фенил-4,5-бис-(2-бромбензоилоксиметил)- 1,2,3-тр.иазол. БФ C24Hi Br 2Na 04. Выход 90%, т.пл. 137-139°С. Реагент 1: 1,4-бисЧ2- бромбензоилокси)-бутин. Реагент 2:фенилазид. Условия реакции: в среде абсолютного толуола при Температуре кипения реакционной смеси. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ сОциАлистиче ских

РЕСПУБЛИК (sl>s С 07 О 249/06, A 61 К 31/41

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) 1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4931958/04 (22) 29 04 91 (46) 23.04,93. Бюл. M 15 (71)1-й Ташкентский государственный медицинский институт (72) А.Д.Джураев, К.М, Каримкулов, А, Г.Махсумов, У,Б.Закиров, А.И.Махкарнов, X.X.Ïóлатов, M,Ócóááàåâ и С,Махкамов . (56) Заявка ФРГ Й. 3225520, кл. С 07 О 249/96. 1983.

Патент Франции ¹ 2477543, кл. С 07 D 249/06, 1983.

Изобретение относится к синтезу новых производных 1,2,3-триазолов, в частности к синтезу 1-фенил-4,5-бис(2бромбензилоксиметил)-1,2,3-триаэола формулы

ll

О С-О СН СС-.СН О.С"ф

81 1 1 Bt обладающему противовоспалительной активностью.

Цель изобретения — получение производных 1,2,3 — триазолы, обладающих иным спектром биологических свойств, через известные струк гурные аналоги, Поставленная цель достигается синтезом 1-фенил-4.5-бис(2-бромбензоилксиметил)-1,2,3-триазола.

Пример 1, В круглодонную колбу со шлифом помещают 2,2 r (0,01 моль) 1,4бис(2-бромбензоилокси)-бутин-2, растворенного в 20 мл сухого толуола. Затем добавляют 1,309 г (0,011 моль) свежеперегнанного фенилаэида. Соединив колбу с обратным водяным холодильником, снабженным хлоркэльциевой трубкой, нагрева„„Я3 „„1810340 Al (54) 1-ФЕНИЛ-4,5-БИС-(2-БРОМБЕНЗОИ.ПОКСИМЕТИЛ)-1,2,3-ТРИАЗОЛ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ

АКТИВНОСТЬЮ (57) Сущность изобретения: продукт 1-фенил-4,5-бис-(2-бромбензоилоксиметил)1,2,3-триазол, БФ С24Н17 Br 21чз 04. Выход

90, т,пл. 137 — 139 С, Реагент 1: 1,4-бис-(2бромбензоилокси)-бутин. Реагент 2:фенилазид. Условия реакции; в среде абсолютного толуола при температуре кипения реакционной смеси. 1 табл. ют при температуре кипения реакционной смеси в течение 6 ч, Ход реакции контролируют тонкослойной хроматографией. После окончания реакции растворитель упаривают, остаток перекристаллизовывают в гептане, Выход 3,05 r (907ь от теоретического), Полученное вещество представляет собой кристаллы белого цвета, беэ запаха, не растворимое в воде, растворимое в органических растворителях, Индивидуальность проверялась TCX на

А120з 11 ст. активности, система эфир гексан = 5:3, R< 0,68. Т,пл, 137 — 139 С, Строение доказано данными элементного анализа. ИК-спектроскопией, Найдено, 7;: С 50,49; Н 2,91: N 7.31.

50,46 2,94 7,39.

С24Н17Вг2ЙЗО4

Вычислено, 7;: С 50,43; Н 2,97; N 7,35.

В ИК-спектре полученного соединения имеются полосы поглощения, которые характерны колебаниям ароматических и гетероциклических колец (3250, 1500, 1460, 1250, 900 см ).

Изучение на противовоспалительную активность и токсичность проводили на ка1810340

3 федрс фармакологии 1-го Ташкентского государственного медицинского института.

Эксперименты на противовоспалительную активность проводились на белых . крысах (масса 175-200 г) смешанной популяции, воспаление вызывалось формалином, который вводили под апоневроз галеностопного сустава в количестве 0,2 мл

1 Д-ного раствора, Объем лапы крыс измеряли онкометрически 3 раза до и через

3,6,24,48 и 72 ч после введения формалина, Формула изобретения

1-Фенил-4,5-бис-(2-бромбензоилоксиметил)-1,2,3-триазол формулы:

0 0

1! ц

О С-0-СН - C C-СН - 0-С О! l

Я1 N М Я1

О обладающей противовоспалительной àKтивностью, Сравнительная характеристика и ротивовос пал ительной активности и токсичности 1-фенил4, 5-бис(2-бромбензоилоксиметил)-1,2,3-триазола и известных препаратов с(2ксиазо

Испытываемое соединение вводились через рот (перрорально) с помощью металлического зонда в виде масляного раствора

3 — 5 -ные растворы препарата вводились из расчета 0,1 мл на 100 г массы тела животйого в дозах 25,50,100 и 200 мг/кг, Они вводились по определенной схеме: четыре раза до вызывания воспаления, т.е, за

72,48,24 и 2 ч до введения формалина.

Для сравнения были взяты известные противовоспалительные средства-амидопирин, бутадин, индометацин.и вольтарен. 8 результате проведенных исследований установлено, что предлагаемое с оеди не н и е 1-фенил-4,5-бис(2-бромбензоилоксиметил)-1,2,3-тиазол в определенных дозах обладает сильным 30 противовоспалительным действием. Дозе

25 мгlкг препарат снижает формалиновое воспаление на 65,27, в дозе 50 мг/кг—

52,8, в дозе 100 мг/кг — 35, В то время как амидопирин в дозе 100 мг/кг снижает 35 воспаление на 257;. индометацин в дозе

10 мг/кг — 287, вольтарен в дозе 25 мг/кг—

39,4, бутадин в дозе 1.00 мг/кг — 26,1%.

Известные препараты использовались в тех дозах, при которых, согласно литературным данным, они проявляют наибольшую активность, Данные представлены в табл,1.

Токсичность изучали на белых кръ сах обоего пола массой 18-23 r. Вещество вводили в виде 1-10 / -ного масляного раствора 45 подкожно. Объем вводимого раствора не превышал 1 мл. Значение средней смертельной дозы (ЛД о) определяли по методу

Литчфильда Уилкоксона при P 0,04.

Установлено, что предлагаемое соединение малотоксично, Оно даже в дозе

3500 мг/кг не вызывало гибели животных, В то время амидопирин имеет ЛД о 225 мг/кг, бутадион ЛД5о 430(344-553) мг/кг, индометацин ЛДво 47(344-625) мг/кг, вольтарен

ЛД5о 370(247-555) мг/кг, Из приведенных данных следует, что

1-фенил-4,5-бис(2-бромбензоилоксимети— л)-1,2,3-триазол проявляет более высокую противовоспалительную активность по сравнению с амидопирином, бутадионом, индометационом, вольтареном (базовый объект), Соединение 1 имеет более высокий индекс терапевтической широты (140), чем амидопирин (2,15), вол ьтэрен (14,8), индометацин (4,7), бутадион (4,3).

Таким образом вновь полученное производное 1,2;3-триазол обладает противовоспалительной активностью превышающей таковую у аналогов по действии в

2,5 раза.

Результаты проведенных испытаний препарата, его сравнение с известными приведены в таблице.