Усовершенствованный способ получения производных карбамата или мочевины

 

Сущность изобретения: продукт - производные карбамата или мочевины AC(0)NRRi, где А - BN(Ra)-, W-0-; В - , N C-N-C-S, N N-CH2C-, S- CeH4-N C-; W - CeH4X(m), /3-у-нафтил -Е E-C(R4)2: R, R2, R3, R4 - С1-С4-ал-. W Z(m) кил; Ri, Y и Z - H; X - С1-С4-алкил; или 2. Реагент 1: , Реагент 2: мочевина RRiNC(0)NRRi. Условия реакции: 50-175°С, ароматический углеводородный растворитель .

союз советских социАлистических

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ гг

К ПАТЕНТУ

° » Ф

» г» г» или

Z(m) (21) 4356009/04 (22) 24.06.88 (46) 07.05.93. Бюл, N. 17 (31) 066916 (32) 25.06.87 (33) US (71) Эли Лилли энд Компани (US) (72) Ральф, Кеннет Эчджилл и Лоренс Весли

Колл (US) (56) Патент США N. 3658870, кл. 260-453, опубл, 1972. (54) УСОВЕРШЕНСТВОВАННЫЙ СПОСОБ

ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КАРБАМАТА ИЛИ МОЧЕВИНЫ

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных карбамата или мочевины формулы

А-С-N.

В-М R1 где А — р W-О

N — N N. N где  — < Ji, () 11 р ) и или .В-!

/ ю где W— !, /

Х(1т1 }, ЯЛ „1814643 А3 (я)5 С 07 С 271/18, 275/26, 275/28 (57) Сущность изобретения: продукт— производные карбамата или мочевины

АС(0)NRRi, где А — ВN(R2)-, W-0-; г — — -тг — —,г — б — — г

 — йз-C=N-N=C-S; N=C-N-С-S, N=N-CHzC-, S

С6Н4-N=C-; W — СбН4Х(гп), р-у-нафтил

-E. E- Ñ(R4)2: R, йг, йэ. R4 — С1 — С4-алZ() кил; й1, Y u Z — Н; Х вЂ” C> — С4-алкил; m=1 или

2. Реагент 1: А — Н. Реагент 2: мочевина

RR1NC(0)NRR1. Условия реакции: 50-175 С, ароматический углеводородный растворитель.

Š— -0- или -CHz-: R, Rz, йэ и R4 независимо каждый — C> — C4-алкил; Ri, У и Z — водород;

Х вЂ” С1 — С4-алкил; m=1 или 2, которые находят применение в качестве инсектицидов и гербицидов, Цель изобретения — упрощение процесса и повышение его безопасности.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения указанных производных карбамата, состоящим в том, что в качестве нуклеофила берут нуклеофил 4 ы ) с) 1814643 формулы А-Н, где А имеет указанные значения в качестве аэотсодержащего соединения бе рут моче вину формул ы о в-с-и где R и R> имеют указанные значения при условии, что один из R< — водород, а другой— водород или С -Са-алкил, при 50 — 175 С в среде ароматического углеводородного растворителя.

Для усиления взаимодействия между реагентами может быть использована кислота — органическая или неорганическая, Данный способ является более простым в осуществлении, т.к, позволяет исключить токсичные изоцианаты (или фосген). Это также повышает безопасность процесса, Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение.

Препаративный пример 1. 2-(трет-бутил}5-метиламин-1,3,4-тиадиазол-гидрохлорид.

В однолитровую, трехгорлую колбу с мешалкой и системой барботажного ввода газа вводят 425 мл толуольного раствора, который содержит 250 г (1,46 моль) 2-(третбутил}-5-метиламин-1,3,4-тиадиазола. Раствор разбавляют посредством. добавления

325 мл реактивного толуола и нагревают приблизительно до 60 С. Добавляют безводный газообразный хлористый водород (60 r, 1,63 моль) со скоростью, достаточной для поддержания температуры раствора между 60 и 70 С. Полученную суспензию охлаждают до 0 С и перемешивают приблизительно в течение 30 мин при той же температуре, Осажденное твердое вещество, выделенное путем фильтрации, промывают толуолом (250 мл) и сушат в течение ночи в вакуумной печи при 60 С, Получают 310,5 г (выход 97.7 ) 2-(трет-бутил)-5-метиламин1,3,4-тиадиазол-гидрохлорида.

Препаративный пример 2. 1,1-дипропил-З-метилмочеви на.

В трехгорлую колбу на 250 мл с мешалкой и обратным холодильником добавляют

22 г (0,25 моль) 1,3-диметил-мочевины, 35,3 г (0,25 моль) дипропиламина и 100 мл кумола. Раствор нагревают до кипения (приблизительно, 137 С) в течение 12 ч, охлаждают до 100 t. и удаляют растворитель, используя перегонку в вакууме, чтобы получить остаток, Этот, остаток сушат в вакуумной печи при 60 С, получая 41,5 r

1,1-ди пропил-З-метилмочевин ы.

Пример 1. Я5-(трет-бутил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1,3-диметилмочевина.

В трехгорлую колбу на 250 мл, снабженну мешалкой, вводят 34,4 г 2-(трет-бутил)-3метиламин-1,3,4-тиадиазола, чистотой

74,7 (0,15 моль эмина) 30 мл деионизированной воды, 25 мл ксилолов (реактивная . смесь орто-, мета- и пара-ксилолов) и 20 r раствора соляной кислоты 34 вес. НО (0,18 моль хлористоводородной кислоты).

Смесь нагревают приблизительно до 55 С, "0 перемешивают в течение 15 мин, органический слой отделяют от водного слоя.

Водный слой смешивают с 75 мл ксилолов. Добавляют гидроксид натрия (15,4 г водного раствора гидроксида натрия, 50 вес. )

15 до тех пор, пока рН смеси не станет равным 8. Образовавшийся двухфазный раствор нагревают приблизительно до 50 С, перемешивают 15 мин, органический слой отделяют от водного слоя. Водный слой экс20 трагируют дополнительными 30 мл ксилолов, Органический экстракт объединяют с указанным органическим слоем, и оба раствора добавляют в трехгорлую колбу на 250 мл, оборудованную мешалкой,. обратным холодильником и ловушкой ДинаСтарка. Раствор сушат путем отгонки азеотропной смеси воды и ксилолов до тех пор, пока температура раствора не достиг30 нет приблизительно 145 0.

После того как раствор осушен, его охлаждают приблизительно до 50 С и добавляют в него 15,9 г (0,18 моль) 1,3диметилмочевины. Через жидкость барбо35 тируют безводный газхлористый водород (6,6 r, 0,18 моль), Образовавшийся раствор нагревают до тех пор, пока ксилольный растворитель не станет кипеть (около 142 С) и перемешивают при этой температуре в те40 чение 10 ч. Через 10 ч раствор охлаждают приблизительно до 70 С и добавляют 30 мл деионизированной воды. Образовавшуюся двухфазную смесь перемешивают в течение

15 мин и затем органический слой отделяют

45 от водного слоя, Органический слой смешивают с 30 мл деионизированной воды и охлаждают до

0 С,.После перемешивания в течение 1 ч при.

О С образовавшуюся суспензию фильтруют

50 и выделенные кристаллы промывают 25 мл деиониэированной воды. Эти кристаллы сушат в вакуумной печи при 60 С, чтобы получить 24,6 г (выход 70,1 ) 1-(5-(трет-бутил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1,3-диметил мочевины; чистота 97,4, Т.пл. 161-162 С.

Фильтрат из укаэанной фильтрации объединяют с указанной водной промывкой. реакционного раствора, причем рН раствора доводят до 8, используя раствор гидроксида натрия (50 вес, ). Органический слой

1814643 отделяют от водного слоя и помещают в волюметрическую колбу объемом 100 мл.

В эту колбу добавляют еще ксилольный растворитель, доводя объем жидкости до

100 мл. Один мл раствора из волюметри- 5 ческой колбы мешивают с ацетонитрилом до тех пор, r ка объем растворителей не станет равным 100 мл. Этот раствор анализируют методом жидкостной хроматографии высокого разрежения (ЖХВР), 10 который показал, что фильтрат и водный слой содержат в сумме.1,6 г продукта и

2,9 г непрореагировавшего аминного исходного материала, Пример 2. 1-(5 трет-бутил)-1,3,4-тиа- 15 диаэол-2-ил)-1,3-диметилмочеви на.

8 трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную мешалкой, добавляют 34,4 r 2-(трет-бутил)-5-метиламин-1,3,4-тиадиазола чистотой 74;7 (0,15 моль амина) 40 мл де- 20 иониэированной воды и 75 мл ксилолов.

Смесь подщелачивают до рН около 8, добавляя 1,6 г 50 -го (no весу) раствора гидроксида натрия. Щелочной двухфазный раствор нагревают приблизительно до 50 С и пере- 25 мешивают при этой температуре в течение

15 мин, Водный слой отделяют от органического слоя и экстрагируют дополнительно

30 мл ксилолов, Экстракт объединяют с укаэанным opra- 30 ническим слоем и эту смесь добавляют в трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, холодильником и ловушкой Дина-Старка. Раствор сушат путем отгонки аэеотропной смеси воды и ксило- 35 лов, как в примере 1.

После высушивания раствор охлаждают приблизительно до 50 С и добавляют 15,9 г (0,18 моль) 1,3-диметилмочевины, В жидкость барботируют безводный газхлористо- 40 водородную кислоту (6,6 г, 0,18 моль).

Образовавшийся раствор подвергают взаимодействию и промывают по методике, описанной в примере 1. Органический слой, смешанный с водой, охлажденный, отфиль- 45 трованный и высушенный таким же образом, как органический слой, описанный в примере 1, дает в результате 20,3 г (выход

58,2 ) 1-(5-(третбутил)-1,3,4-тиадиазол-2ил)-1,3-диметилмочевины, чистотой 98 . 50

Т.пл. 161 — 162 С.

Фильтрат и водную промывку реакционного раствора объединяют, полученную смесь подщелачивают. до рН 8, используя раствор гидроксида натрия (50 вес.$). Об- 55 раэовавшийся органический слой отделяют и разбавляют в соответствии с методикой примера 1. Анализ методом ЖХВР окончательного раствора показал, что фильтрат и водный слой содержат в сумме 2,2 г продукта и 4,2 г непрореагировавшего исходного материала.

П р и м e p 3, 1-{5-(трет-бутил)-1,3,4-тиадиазол-2-PIR}-1,3-диметилмочевина.

В трехгорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, добавляют 31 г (0,15 моль)

2-(трет-бутил)-5-метиламин-1,3.4-тиадиазол-гидрохлорида, приготовленного по методике препаративного примера 1, 20 г . (0,23 моль) 1,3-диметилмочевины и 75 мл кумола. Дополнительно вводят безводный газообразный хлористый водород (3 г, 0,08 моль) путем барботажа через жидкость, Образовавшийся раствор нагревают до тех пор, пока растворитель не начнет кипеть (около 150 С) и перемешивают при этой температуре в течение 6 ч. Спустя 6 ч раствор охлаждают до 80 С и добавляют

30 мл деионизированной воды, Образовавшуюся двухфазную смесь перемешивают в течение 15 мин и затем органический слой отделяют от водного слоя.

Органический слой смешивают с 30 мл деионизированной воды и охлаждают до

0 С. После перемешивания смеси в течение

30 мин при температуре около 0 С образовавшуюся суспензию фильтруют и выделившиеся кристаллы промывают 30 мл деионизированной воды. Этот материал, высушенный в вакуумном шкафу при 60 С, дает 28,8 г (выход 83,57) 1-(5-(трет-бутил)1,3,4-тиадиаэол-2-ил)-1,3-диметилмочевины чистотой 99,2 . Т;пл. 160,8 — 163,6 С.

Фильтрат и водный слой, полученный выше, объединяют и полученную смесь обрабатывают по методикам, описанным в примере 1. Анализ методов ЖХВР показал, что смесь содержит 1,2 rпродукта и 1,,8 г непрореагировавшего исходного материала. Пример 4. 1-(5-(трет-бутил)-1,3,4-тиадиаэол-2-ил)-1,3-диметилмочеви на.

Методику примера 3 повторяют с тем исключением. что реакционный раствор нагревают до тех пор, пока растворитель не начнет кипеть, и перемешивают при этой температуре в течение приблизительно 4 ч.

За это время получают 28,3 г (выхо 82,47,)

1-(5-(трет-.бут ил)-1,3,4-тиадиа зол-2-ил)-1,3диметилмочевины, продукта чистотой

99,6%, Температура плавления 160,6—

162,8 С, и смесь фильтрат/водный слой, которая содержит 1,1 г продукта и 1,8 г непрореагировавшего исходного материала.

Пример 5. 1-(5-(трет-бутил)-1,3,4-тйадиазол-2-ил)-1,3-диметилмочевина.

В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, обратным холо1814643 онизированной воды и сушат в вакуумном: . бутил шкафу при 60 С, получая 27,6 t (выход . Оче

71,6ф,) 1-(5 трет-бутил)-1,3.4-тиадиазол-2ил}-1,3-диметилмочевины, чистотой 98,6 (.

T.mi, 161,0-162,8 С. 35 ед

Фильтрет и водные слои, указанные вы- ба ше, обьединяют и образовавшуюся смесь . пр обрабатывают по методикам примера 1, Анализ разбавленного растворе методом то

ЖХВР показал, что в смеси содержатся 2 r 40 жи мочевинного продукта и 1,8 r непрореагирд- не вавшего исходного материала; ла

Пример 6. 1-(5(трет-бутил}-1,3,4-тиадиэзол-2-ил)-1,3-диметилмочевима. . ди

Методику примера 1 повторяют с, тем 45 исключением, что вместо хлористоводород- . учз ной кислоты используют метансульфокис- сл лоту (15,4 г реактива фирмы Альдрих, тил

98 -ный (no весу) раствор метансульфокис- ле лоты,0,16 моль кислоты), раствор нагревают 50 об до.тех пор, пока не станет кипеть раствори- ро тель; перемешивают при этой температуре до в течение 5 ч, Этот процесс дает 18,9 г (вы- ра ход 53,8 $) 1-(5-(трет-бутил)-1,3,4-тиэдиа- 60 зол-2-ил)-1,3-диметилмочевинного 55 ни продукта, чистота 8,8 r; тво

Т.пл. 161,0-162,6 -С, смесь фильт.- пе рат/смесь водных слоев, которая содержит .че

3,5 r продукта и 5,4 r непрореагировэвшего тем исходного соединения. сум дильником, ловушкой Дина-Старка, добавляют 36,4 r (0,17 моль) 2-(трет-бутил)-S-метил э ми н-1,3,4-тиадиа зол гидр охло рида; приготовленного по методике препаративного примерз 1, 29,4 (0,33 моль) 1,3-диме- 5 тилмочевины и 90 мл ксилолов. Добавляют

70 г 38 ).-го (по весу) водного рстворэ хлористого водорода (О;17 моль хлористоводородной кислоты); Образовавшуюся смесь сушат путем отгонки азеотропной смеси ксилолов 10 и воды до тех пор, пока температуре раствора не достигнет приблизительно 1350С;

Когда раствор высушен, растворитель кипятят, а не удаляют, раствор перемешивают при температуре кипения приблизи- 15 тельно 16 ч. Затем раствор охлаждают приблизительно до 75 С и добввляют 25 мл. деионизировэнной воды. Образовавшуюся двухфазную смесь перемешивают в течение

15 мин и органический слой отделяют от 20 водного слоя. Для вторичной промывки органической фазы используют 25 мл деиони- . зированной воды.Органический слой отделяют от водного слоя второй промывки и добавляют 25 мл 25 деионизированной воды. Смесь охлаждают приблизительно до 0 С и перемешивают при этой температуре в течение 30 мин.

Образовавшуюся суспензию фильтруют, выделенный продукт промывают 40 мл.деи- 30

Пример 7. 1-(5-(трет-бутил)-1,3,4-тиа-. диэзол-2-ил)-1,3-диметилмочевина.

В трехгорлую колбу на 250 мл,.оборудованную мешалкой. и обратным холодильником, добавляют 35 (0,17 моль)

2-(трет-бутил)-5-метил амин-1,3,4-тиэдиа зол-гидрохлорида, приготовленного по методике препаративного примера 1, 16;2. г (0,18 моль) 1,3-диметилмочевины, 100 мл ксилолов и .1 6,8 г (0,17 моль) тризтиламина, B жидкость бврбртируют безводный газхлористый водород (7,4.г, 0,2 моль) со скоро- . стью, при которой температура жидкости не превbllll86T 70 С, Образовавшийся раствор нагревают до тех пор. пока растворитель ме начнет кипеть (приблизительно 142 С) илеремешивают при этой температуре в течение 10 ч. Спустя 10 ч раствор Охлеждеют до

80 С и добамяют 25 млм деионизированной воды. Обрезовевауюсю двухфэзмую смесь перемешивают 15 мин, и оргамичеСКИЙ СЛОЙ ОТДВЛЯЮТ От водного Слоя.

Этот органический слой смешивают с

25 мл деиомизированной воды и охлаждают приблизительно до 00С. затем перемешивают при атой температуре в течение 30 мин.

Обрезоваввуюсю суспензию фильтруют, . выделенные .кристаллы промывают 30 мл воды, затем сушат ь вакуумном шкафу при

60 С, получая 25,3 г(выход 66.5 ) 1-{5-(трет)-1,3 4-тиадиазол-2.ил)-1,3-диметилмвимм, чистотой 99,4 . т.пл. 161,0-162,4OC.

Указамные фильтрат и водный слой обьиняют, образовавшуюся смесь обрэтывают Ао методикам, описанным в имере 1, Анализ разбавленного раствора ме-дом ЖХВ,Р показал, что смесь содерт 2,9 г мочевинного продукта и 5,4 г . прореегировавшего исходного материаfl р и м е р 8. 1-(5-(трет-бутил)-1,3,4-тиаазол-2-в+1,3-диметилмочевина.

Указанное в заголовке вещество пол- ют из 1,1-дипропил-3-метилмочевинй едующим образом.. 1,1-дипропил,3-ме- мочевину получают посредством добав-. ния 150 мл кумола и 25,3 мл в колбу,.орудовэнкую мешалкой и капельной вонкой. Метилизоциэнат (16 г, 0,28 моль) бавляют с такой скоростью, чтобы темпетура реакционной смеси оставалась ниже

С. После того как закончилось добавлее метилизоцианэтэ, образовавшийся рэс-. р нагревают приблизительно до 60 С и ремешивают при атой температуре в тение 30 мин,.Затем раствор нагревают до пературы кипения (150 С) и отгоняют марное количество кумола 20 мл„чтобы

1814643 удалить непрореагировавший метилизоциана г.

Затем реакционную смесь охлаждают приблизительно до 100 С и добавляют 51,9 r (0,25 моль) 2-(трет-бутил)-5-метиламин- 5

1,3,4-тиадиаэол-гидрохлорида (приготовлен по методике препаративного примера 1), Образовавшийся раствор нагревают до температуры кипения (около 154ОС) приблизительно 2 ч, охлаждают до 85 С и разбавляют 10 посредством добавления 50 мл деионизированной воды. Образовавшуюся двухфазную смесь перемешивают в течение 30 мин при

80 С и затем отделяют органический слой от водного слоя. 15

Органический слой смешивают с 50 мл свежей деионизированной воды, охлаждают приблизительно до 0 С и перемешивают при этой температуре в течение 30 мин.

Образовавшуюся суспензию фильтруют, 20 выделенные кристаллы промывают 50 мл воды, затем сушат в вакуумном шкафу при

60ОС, чтобы получить 43,8 г (выход 75,5 )1-(5-(трет-бутил)-1,3,4-тиадиа эол-2-ил}-1,3диметилмочевины, чистотой 98,2%. Т.пл. 25

160,4 — 162,4 С. Этот продукт был идентифицирован с помощью ЯМР-анализа (при

60 МГц, в дейтерохлороформе): сдвиг д=1,55 (синглет, 9Н) 3,10 (дублет, ЗН), 3,65 . (синглет, 3H); 8,05 (шир, синглет, 1Н). 30

Фильтрат и водный слой, полученный выше, объединяют и образовавшуюся смесь обрабатывают по методикам, описанным в примере 1. Анализ методом ЖХВР показал, что разбавленный раствор смеси содержит 35

2,4 г мочевинного продукта и 3,8 г непрореагировавшего исходного материала, Пример 9, 1-(5-(трет-бутил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1-метил-З-этилмочевина.

В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, 40 оборудованную мешалкой и обратным холодильником, добавляют 21 г (0,10 моль) 2(трет-бутил)-5-метил амин-1, 3,4-тиадиазолгидрохлорида, 13,9 г (0,14 моль) 1,3-диэтилмочевины и 60 мл кумола. Дополнительное 45 количество хлористоводородной кислоты вводят; барботируя в жидкость безводный газообразный хлористый водород (1,8 г;

0,05 моль). Образовавшийся раствор нагревают до кипения (приблизительно 150 С) 50 и перемешивают при этой температуре приблизительно 6 ч, Спустя 6 ч раствор охлаждают до 85 С и разбавляют 30 мл деионизированной воды. Образовавшуюся двухфазную смесь перемешивают в течение 55

30 мин при 80 С и затем органический слой отделяют от водного слоя.

Органический слой смешивают с 30 мл деионизированной воды и полученную, смесь подкисляют, понижая рН до 1 добав- . лением нескольких капель концентрированной соляной кислоты 38 вес. ф, хлористого водорода в воде) при перемешивании, Здесь органический слой отделяют от водного слоя. Органический слой концентрируют до маслянистого осадка при пониженноМ давлении. Этот маслянистый продукт вы держивают в вакуумном шкафу при 70 С в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры (22 С) и дают ему затвердеть в течение 3 суток. Получают 12,1 г твердого продукта. Этот продукт идентифицируют как 1-(5-(трет-бутил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)1-метил-3-зтилмочевину посредством сравнения его ЯМР спектра со сравнительным стандартом 1-(5-(трет-бутил)1,3,4-тиадиаэол-2-ил1-1-метил-З-этилмочевины, Анализ ЯМР был проведен при 60 МГц в дейтерохлороформе: 6=1,25.триплет, ЗН) и

1,50 (синглет, 9Н) 3,65 (синглет, ЗН) 7,20 (триплет, 2Н) 7,75 — 8,20 (широкий триплет, 1Н).

Пример 10, 1-нафталенилметилкарбамат.

В трехгорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, добавляют 36 г (0,25 моль)

1-нафтола, 35,2 r (0,40 моль) 1,3-диметилмочевины, 150 мл кумола и 38,4 г (0,40 моль кислоты) 98 -ного (по васу) раствора метансульфокислоты (ф. Альдрих, чистый реактив). Образовавшийся раствор нагревают до кипения (приблизительно 154 С) и перемешивают при этой температуре приблизительно 6 ч, Спустя 6 ч раствор охлаждают до

90 С и разбавляют 100 мл деионизированной воды, Образовавшуюся двухфазную смесь перемешивают в течение 15 мин приблизительно при 80 С и затем органический слой отделяют от водного слоя, Органический слой смешивают с 50 мл деиониэированной воды и охлаждают до

0 С. После перемешивания смеси в течение

30 мин при температуре около 0 С образовавшуюся суспенэию фильтруют, а выделенные кристаллы промывают 25 мл деионизированной воды и затем 20 мл холодного (5 С) кумола. Кристаллы сушат в вакуумном шкафу при 60 С, чтобы получить

11,3 г указанного в заголовке продукта.

Указанный продукт очищают посредством растворения его в 50 мл горячего (90 С) толуола, После того как весь продукт растворился, раствор охлаждают до 0 Q и перемешивают в течение 30 мин при этой температуре. Образовавшуюся суспенэию фильтруют, а выделившиеся кристаллы промывают 30 мл толуола. Этот материал, высушенный в вакуумном шкафу при 60 С, дает 10,1 - г 1-нафталенилметилкарбамата;

181 4643

T.ïëàâëåíèÿ 139 — 140 С. Этот продукт был идентифицирован как 1-нафталенилметилкарбанат путем сравнения его ЯМР-спектра со сравнительным стандартом 1-нафтелнилметилкарбамата, Анализы методом.ЯМР были проведены при частоте 60 МГц в дейтерохлороформе: 6=2,75 (дублет, ЗН);

5,45 (синглет, 1Н), 7,25 — 8,20 (широкий мультиплет, 7Н).

Пример 11. 1-бензотиазол-2-ил-1,3диметилмочевина.

В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, оборудованную мешалкой, обратным холодильником и системой барботажа газа через жидкость, добавляют 16,4 r (0,10 моль)

2-метиламинобензотиазола, 13,2 r (0,15 моль)

1,3-диметилмочевины и 100 мл кумола. Череэ жидкость барботируют безводный газообразный хлористый водород (5,5 г, 0,15 моль) со скоростью, при которой температура жидкости сохраняется ниже

90 С. Образовавшийся раствор нагревают до кипения (приблизительно 150 С) и перемешивают при этой температуре приблизительно 6 ч, Спустя 6 ч этот раствор охлаждают приблизительно до 90 С и добавляют 50 мл деионизированной воды. Образовавшуюся двухфазную смесь перемешивают в течение

30 мин приблизительно при 80 С и затем органический слой отделяют от водного слоя, Этот органический слой смешивают с

50 мл деионизированной воды и образовавшуюся двухфазную смесь нагревают приблизительно до 80 С.-Добавляют несколько капель 507-го раствора гидроксида натрия для того, чтобы увеличить значение рН водного слоя приблизительно до 11. Подщелоченную смесь перемешивают еще в течение

5 мин и затем органический слой снова отделяют от водного слоя, Органический слой еще раз смешивают с-50 мл деионизированной воды и образовавшуюся смесь охлаждают приблизительно до О С. После перемешивания смеси в течение 30 мин при температуре около О С образовавшуюся суспензию фильтруют и выделившиеся кристаллы промывают 25 мл деионизированной воды. Этот материал, высушенный в вакуумном шкафу при 60 С, дает 12,2 г (выход 55,2 ) 1-бензотиазол-2ил-1,3-диметилмочевины с т.пл. 120-121 С, Этот продукт был идентифицирован как 1бензотиазол-2-ил-1,3-диметилмочевина посредством сравнения его ЯМР пектра со i сравнительным стандартом 1-бензотиазол2-ил-1,3-диметилмочевины, Анализы мето- дом ЯМР были проведены при частоте

60 МГц в дейтерохлороформе д=3,10 (дуб5

20 лет, ЗН) 5,60 (синглет, ЗН), 7,25-7,65 (широкий мультиплет: 4Н) 7,80 (дублет, 1Н).

Пример 12, 2,3-дигидро-2,2-диметил7-бензофуранилметилкарбамат.

В трехгорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, -обратным холодильником и системой барботажа газа через слой жидкости, вводят 44,1 r (0,25 моль) 2,3дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-ола, 35,2 r (0,40 моль) 1,3-диметилмочевины и

180 мл кумола, Раствор нагревают до кипения (приблизительно 156 С) и суммарно удаляют 30 мл кумола путем перегонки, чтобы вывести небольшое количество воды, имеющееся в реакционной колбе. В жидкость барботируют безводный газообразный хлористый водород (14,6 г; 0,40 моль) в течение 3 ч при кипячении раствора. После добавления хлористоводородной кислоты образовавшийся раствор перемешивают при температуре кипения в течение 8 ч, затем охлаждают приблизительно до 80 С.

Добавляют 50 мл деионизирбванной воды.

Образовавшуюся двухфазную смесь пере25 мешивают в течение 15 мин приблизительно при 80 С и затем органический слой отделяют от водного слоя.

Органический слой смешивают с 50 мл деионизированной воды и образовавшуюся

30 двухфазную смесь нагревают приблизи- тельно до 80 С, Эту смесь перемешивают приблизительно 15 мин при 80 С и затем органический слой снова отделяют от водного слоя.

35 Органический слой еще раз смешивают с.25 мл деионизированной воды и образовавшуюся смесь охлаждают приблизитель. но до 0 С. После перемешивания в течение

1 ч при температуре около О С образовав40 шуюся суспензию фильтруют и выделенные кристаллы промывают деионизированной: водой (25 мл), после чего промывают 10 мл охлажденного (О С) кумола. Эти кристаллы, высушенные в вакуумном шкафу при 50 С, 45 дают 15,5 r 2.3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранилметилкарбамата. Т,пл. 148—

1500С, Дополнительное количество продукта выделяют иэ фильтрата следующим обра50 зом. Органический слой фильтрата отделяют от водного слоя и органический растворитель уделяют посредством вакуумной перегонки. чтобы получить маслянистый остаток, К этому остатку добавляют

55 100 мл гексана, Медленно добавляют 75 мл кумола до тех пор; пока маслянистый остаток не растворится в смеси гексан/кумол.

Этот раствор охлаждают приблизительно до

0 C и добавляют 25 мл деионизированной воды. Образовавшуюся двухфазную смесь

1814643 перемешивают втечение 1ч приблизитель- сушат в вакуумном шкафу при 60 С, чтобы ноприО С, полученнуюсуспенэиюфильтру- получить 12,3 r (выход 55,7 ) 2,3-дигидроют: Выделенные кристаллы промывают 2,2-диметил-7-бензофуранилметилкарбама

20 мл деионизированной воды и затем гек- та. T.ïë, 151-152 С, саном {5 мл), Эти кристаллы, высушенные в 5 Пример 14. 2,3-дигидро-2,2-диметилвакуумном шкафу при 50ОС, дают 2,8 г 2,3- 7-бенэофуранилметилкарбамат. дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранилмети В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, лкарбамата. Т.пл. 146-149 С. - оборудованную мешалкой, обратным хоЭти два продукта объединяют, чтобы в лодильником и системой барботажа газа, сумме получить 18,3 r (выход 33,0ф) 2,3-ди- 10 добавляют 16,4 г(0;10 моль) 2,3-дигидро-2,2гидро-2,2-диметил-7-бенэофуранилметилк диметилбензофуран-7-ола., 20,7 г (0,13 моль) эрбамэта, Продукт был идентифицирован 1,1-дипропил-3-метилмочевины (приготовкак вещество, указанное в заголовке, путем . ленной по методике препаративного примесравненияспектровЯМРеосрэвнительным рэ 2) и 100 мл кумола. В жидкость стандартом 2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бен- 15 бэрботируют безводный газообразный эофуранилметилкарбаматэ. Анализы мето- хлористый водород (4,6 г; 0,125 моль). Обдом ЯМР были проведены при частоте .рэзовэвшийся раствор нагревают прибли60 МГцвдейтерохлороформе,b1,45(синг- зительно до 115 С и перемешивают при лет, SH) 2,85 (дублет, 3Н) 3,10 (синглет, 2H)„, этой температуре приблизительно 16 ч. Че5,25 (синглет. 1Н), 6,90 (широкий мульти- 20 рез 16ч раствор нагреваютдо кипения(приплет, ЗН).. : . блиэительно 155ОС) и перемешивают при

Пример 13. 2,3-.дигидро-2,2-диметил- этой температуре в течение 1 ч. Затем gac7-бензофуранилметилкарбэмат.. твор охлаждают приблизительно до 80 С и

8 трехгорлую колбу емкостью 250 мл, добавляют 50 мл деиониэировэнной воды. снабженную мешалкой, обратным хепо- 25 Обрэзовэвшуюсядвухфээнуюсмесьподщедильником и капельной воронкой, добавля- лэчиваютдо значения рН около 4, используя ют 100 мл кумола и 11,1 r (0,11 моль) . несколько капель 507ь-го раствора гидродипропиламина. Добавляют метилиэоциэ- ксида натрия. После подщелэчивания раснат (7,5 г, 0,13 моль) с такой скоростью,:: творэ двухфазную смесь перемешивают s чтобы температура содержимого колбы ос- 30. течение 30 мин приблизительно при 80 С и тавалась ниже 60ОС. После того кэк ээвер- . органический слой отделяют. от водного шилось добавление метилизоциэнатэ, . слоя. образовавшийся раствор нагревают до ки- Органический слой смешивают с 25 мл пения (приблизительно 150ОС) и отгоняют в деионизированной воды и охлаждают присумме 10 мл кумола,-чтобы удалить непроре- 35 близительно до О С. После перемешивания агировавшийметилизоцианэт, . двухфазной смеси в течение 30 мин при.

После удаления непрореагировавшего температуре около ООС образовавшуюся метилиэоцианатэ и 10 мл кумола оставший- суспенэию фильтруют и выделившиеся крися раствор охлаждают приблизительно до -. сталлы промывают 20 мл деионизирован80 С и добавляют 16,4 г(0,10 моль) 2,3-ди- 40 ной воды, Эти кристаллы, высушенные в гидро-2,2-диметилбензофуран-7-ола; Через: вакуумном шкафу ops 60 С, дают 13,4 r (выжидкость барботируют безводный газооб- ход 60,67) 2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бенрэзный хпор с А водород(4,0 r, 0,11 eeonb). эофуранилметилкарбамата. .. После добавления.хлористоводородной Т.пл. 151-152 С. кислоты образовавшийся раствор нагрева- 45 Пример 15. 2,3-дигидро-2,2-диметилют до кипения (приблизительно 154 С) и 7-бензофуранилметилкарбамат. перемешивают при этой температуре при- В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, близительно 4 ч. Затем раствор охлаждают снабженную мешалкой, обратным холоприблизительно до 90 С и добавляют 50 мл дильником и системой для барботажа газа, деионизированной воды, Образовавшуюся 50 добавляют 11 г (0,125 моль) 1,3-диметилмодвухфазную смесь перемешивают в течение чевины, 16,2 r (0,125 моль) дибутиламина и

30 мин приблизительно при 80 С и органи- 100 мл кумола. Раствор нагревают до тех ческийслойотделяютотводногослоя., -пор, пока рэстворитель не начнет кипеть, Органический слой смешивают с 25 мл . (около 151 С). деионизированной воды и охлаждают при- 55 Нагревание продолжаютприблизительо блиэительно до О С, затем перемешивают но 6 ч при кипячении растворителя, при при этой температуре в течение 30 мин. этом дают удалиться монометиламину, обОбраэовавшуюся суспензию фильтруют и разовавшемуся в ходе реакции, выделенные кристаллы промывают 25 мл Когда выделение монометиламина предеионизированной воды. Затем кристаллы кратится, то раствор охлаждают приблизи15

1814643 тельно до 80 С и добавляют 16,4 г(0,10 моль)

2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-ола.В жидкость барботируют безводный газообразный хлористый водород (4,6 г; 0,125 моль) с такой скоростью, чтобы температура со- 5 держимого колбы оставалась около 80 С, Образовавшийся раствор нагревают приблизительно до 115 С и перемешивают при этой температуре в течение 16 ч. Через 16 ч растворнагреваютдокипения(около154 С) 10 и перемешивают при этой температуре в течение 1 ч, Затем раствор охлаждают приблизительно до 80 С и добавляют 50 мл деионизированной воды. Образовавшуюся двухфазную смесь подщелачивают до зна- 15 чения рН около 4, используя несколько капель 50 -ro раствора гидроксида натрия, Затем эту двухфазную смесь перемешивают в течение 30 мин при 80 С и органический слой отделяют от водного слоя. 20

Органический слой смешивают с 25 мл деионизированной воды и охлаждают приблизительно до 0 С. После перемешивания двухфазной смеси в течение 30 мин при температуре около 0 С образовавшую- 25 ся суспензию фильтруют и выделившиеся кристаллы промывают 20 мл деионизированной воды; Эти кристаллы, высушенные в вакуумном шкафу при 60 С, дают 11,6 r (выход 52,5 ) 2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бен- 30 зофуранил метил ка рбамата.

Т.пл. 151 — 152 С.

Пример 16, 3,5 — ксилилметилкарбамат, В трехгорлую колбу емкостью 250 мл; 35 снабженную мешалкой, обратным холодильником и системой барботажа газа, добавляют

12,1 г (0,10 моль) 3,5-диметилфенола, 14,1 г (0,16 моль) 1,3-диметилмочевины и 75 мл орто-дихлорбензола. Раствор нагревают 40 приблизительно до 175 С, через жидкость барботируют 5,9 г (0,16 моль) безводного газообразного хлористого водорода с такой скоростью, чтобы температура содержимого колбы оставалась около 175 С. После до- 45 бавления хлористого водорода раствор перемешивают 6 ч при 175 С и затем охлаждают приблизительно до 80 С, К охлажденному раствору добавляют 25 мл деиониэированной воды и образовавшуюся 50 двухфазную смесь перемешивают в течение

15 мин приблизительно при 80 С, Затем органический слой отделяют от водного слоя.

Органический слой смешивают с 25 мл деионизированной воды и органический 55 слой снова отделяют от водного слоя, Растворитель-ортодихлорбензол удаляют при пониженном давлении; чтобы получить остаток, который растворяют в 70 мл горячей (70 С) смеси 1;1 кумол гексан. Кумол/гексановый раствор охлаждают приблизительно до 0 С и перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. Образовавшуюся суспенэию фильтруют, выделившиеся кристаллы промывают 20 мл деионизированной воды и затем 10 мл холодного (О C) ryMona. Кристаллы сушат в вакуумном шкафу при 50 С, чтобы получить 5,9 г (выход 33.1 ) 3,5-ксилилметилкарбамата с т.пл. 98,5-99,5 С, Эти кристаллы идентифицируют как 3,5-ксилилметилкарбамат, посредством сопоставления спектров ЯМР с относительным стандартом 3,5-ксил ил метил кар бамата.

Анализы методом RhilP были проведены при частоте 60 МГц в дейтерохлороформе: д=2,3 (синглет, 6H) 2.85 (дублет, ЗН) 5,15 (синглет, 1Н), 6,85 (широкий синглет, ЗН), Пример 17. 3,4-ксилилметилкарбамат.

В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником и системой для барботажа газа, вводят 12,2 г (0,10 моль) 3,4-диметилфенола, 80 мл кумола и 14,1 r (0,16 моль) 1,3-диметилмочевины, Раствор нагревают до кипения (приблизительно 150 С) и через жидкость барботируют 8 г (0,22 моль) безводного газообраэного хлористого водорода в течение

3 ч. После добавления хлористого водорода раствор перемешивают при кипении растворителя в течение 4 ч и затем охлаждаюг приблизительно до 90 С. Добавляют 50 мл деиониэированной воды, Образовавшуюся двухфазную смесь подщелачивают до значения рН 4. используя несколько капель

50 -ro раствора гидроксида натрия, Затем эту двухфазную смесь перемешивают в течение 30 мин приблизительно при 80 С и органический слой отделяют от водного слоя.

Растворитель-кумол удаляют из органического слоя при пониженном давлении, давая остаток, который растворяют в 40 мл смеси 1:1 толуол .гексан. Этот толуол/гексановый раствор охлаждают приблизительно до 0 С и перемешивают при этой температуре в течение 30 мин. Образовавшуюся суспенэию фильтруют и выделившееся твердое вещество промывают 15 мл смеси толуол:гексан (1:1). Выделившееся твердое вещество сушат в вакуумном шкафу при 60 С, чтобы получить 3,5 г 3,4-ксилилметилкарбамата с т.пл. 78 — 79 С, Этот продукт был идентифицирован как 3,4 — ксилилметилкарбамат посредством сопоставления спектров

ЯМР со сравнительным стандартом 3,4-оксилилметилкарбамата.

Спектры ЯМР записывали при частоте

60 МГц в дейтерехлороформе:: 2,25 (синг1814643 (О С) ксилола. Этот материал, высушенный в вакуумной печи при 60 С, представил

11,1 г (23,4 выход) 1-(5-(трет-бутил)-1,3,4тиадиазол-2-ил)-1,3-диметилмочевин ы, 5 96,1;ь чистоты, т.пл. 160,8 — 162,4 С.

Формула изобре ения

Усовершенствованный способ получе10 ния производных карбамата или мочевины формулы 0

ACNE

Я1

В-й ! W-О2

3 Й

X (tYl) g3

S или

Š— -О- или -CH -, R>, Rz, Вз и R4 независимо каждый — C>-С4алкил;

40 R>, Y u Z — водород;

Х вЂ” С1 — C4-ал кил, m=1 или 2, с использованием реакции нуклеофила с азотсодержащим соединением при повы45 шенной температуре, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения его безопасности, в качестве нуклеофила берут нуклеофил формулы А — Н, где А имеет указанные значения, в качестве

50 азотсодержащего соединеия: берут мочевину формулы -(:- - Й

55 1 где R и R> имеют указанные значения при условии, что один из R> — водород, а другой — водород или С>-С4-алкил, при 50 — 175 С в среде ароматического углеводородного растворителя, лет, 6Н) 2,85 (дублет, ЗН), 5,35 (широкий синглет, 1Н), 6,95 (квадруплет, ЗН).

Пример 18. м-Толилметилкарбамат.

Указанное вещество было получено тем же способом, как описано в примере 17, за исключением того, что используют 10,8 г (0,10 моль) м-метилфенола вместо 3,4-диметилфенола исходного материала примера

17. Продукт выделяют посредством удаления кумольного растворителя из органического слоя при пониженном давлении, Когда растворитель удаляется, то метанолилметилкарбамат кристаллизуется, Эти кристаллы выделяют путем фильтрации и затем очищают, суспендируя кристаллы в 15 растворе смеси 1:1 толуола и гексана, Сус- где А— пензию охлаждают приблизительно до 0 С и перемешивают при этой температуре приблизительно 30 мин. Холодную суспензию где B— фильтруют, выделенное твердое вещество 20 промывают 10 мл раствора (смесь 1:1) толуол:гексан. Этот продукт сушат в вакуумном шкафу при 50 С, чтобы получить 2,7 г мета-толилметилкарбамата с т.пл, 74 — 75 С.

Продукт был идентифицирован как м-толил- 25 W— метилкарбамат посредством анализа ЯМР (60 МГц, дейтерохлороформ), =2,45 (синглет, ЗН); 2,85 (дублет, ЗН), 5,50 (широкий синглет, 1H), 7,10(широкий квадруплет, 4Н), Пример 19. 1-(5-(трет-бутил)-1,3,4-ти- 30 или. Я Я адиаэол-2-ил)-1,3-диметилмочевина.

Названное соединение получили из

1,1-дипропил-З-метилмочевины следую- 1 щим образом, В 250 мл трехгорлую колбу, снабженную мешалкой и холодильником, 35 Ц1 1 добавили 36 г (0,21 моль) 2-(трет-бутил)-5-метиламин-1,3,4-тиадиазола, 73,9 г (0,47 моль)

1,1-дипропил-3-метилмочевины в 70 мл ксилола, Полученный раствор нагревали в течение 2 ч пока удалялся дистиллят (дистиллят начинал отгоняться при 150 С, через 2 ч температура в колбе повышалась до 160 С). После удаления дистиллята в течение 2 ч к кипящему реакционному раствору добавляли дополнительное количество растворителя-ксилола с такой скоростью, чтобы температура в зоне реакции оставалась в пределах 155-160 С, Отгонка (реакция) добавление ксилола продолжались таким образом еще 8 ч (общее количество добавленного ксилола составила 100 мл), После истечения 8 ч реакционный раствор охладили до 30 С и осадили с помощью подлинной 1-(5-(трет-бутил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1,3-диметилмочевины. После начала кристаллизации смесь медленно охлаждали до примерно 0 С. и перемешивали в течение 30 мин при этой температуре, Полученную смесь отфильтровали, выделенные кристаллы промыли 40мл холодного