3-[n-(4-сульфоамоил-или метоксикарбонилфенил)пиррол]-2-ил-1- (2,5-дигидроксифенил)-пропеноны-1, обладающие антикоагулирующей активностью

 

Использование: в качестве веществ, обладающих антикоагулирующим действием . Сущность изобретения: продукт: (4-сульфоамоилили метоксикарбонилфенил)- пиррол -2-ил-1-(2,5-дигидроксифенил) пропеноны-1.Реагент 1: 2,5-дигидроксиацетофенон. Реагент 2: N-(n- сульфоамоилили метоксикарбонилфенил) - 2-формилпиррол. Условия реакции: в среде диметилсульфоксида в присутствии гидроксида натрия. СО d 00 н 1 4 01

Ю ТГ 1

тН 00

Формула изобретения

р

со

3- N- (4-Сульфоамоил-или метоксикарбонилфенил) -пиррол -2-ил-1 - ( 2,5-дигидроксифенил) -пропеноны-1, формулы

(51) 6 С 07 D 207/335

А 61 К 31/40 (12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам к авторскому свидетельству (21) 4916005/04 (22) 04.03.91 (46) 20.06.96 Бюл. № 17 (72) Хачатрян М.М., Оганесян Э.Т., Ивашев М.Н., Лысенко Т.А. (71) Пятигорский фармацевтический институт (56) Авторское свидетельство СССР N

851934, кл. С 07D311/30, 1970. Авторское свидетельство СССР N 1279210, кл. С

07D209/12, 1984. Авторское свидетельство

СССР N Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1986, т.2, с.73. (54) 3- (N-(4-СУЛЬФОАМОИЛ- ИЛИ МЕТОКСИКАРБОНИЛФЕНИЛ) ПИРРОЛ) -2(19) SU (11) 1817451 (13) А1

ИЛ-1- (2,5-ДИГИДРОКСИФЕНИЛ) -ПРОПЕ

НОНЫ-1, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИКОАГУЛИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) Использование: в качестве веществ, обладающих антикоагулирующим действием. Сущность изобретения: продукт:

3- (N-(4-сульфоамоил- или метоксикарбонилфенил) - пиррол )-2-ил-1-(2,5-дигидроксифенил) пропеноны-1. Реагент 1:

2,5-дигидроксиацетофенон. Реагент 2: N-(псульфоамоил- или метоксикарбонилфенил)—

2-формилпиррол. Условия реакции: в среде диметилсульфоксида в присутствии гидроксида натрия.

1817451 4 произобщей где R=S02NH2 или -СООСН„которые обладают антикоагулирующей активностью.

Целью изобретения является изыскание в ряду 2,5-дигидроксифенилпропенонов соединений, обладающих антикоагулирующей активностью и имеющих более высокое действие, чем у гепарина.

Поставленная цель достигается 3-(N-(4сульфоамоил- или метоксикарбонилфенил)пиррол)-2-ил-1 -(2,5-дигидроксифенил)-про пенонами- 1, которые получают, используя способ щелочной конденсации 1 моль 2,5дигидроксиацетофенона с 1 моль N-(n-сульфоамоилфенил)-2-формилпиррола или N-(пметоксикарбонилфенил-2-формилпиррола в среде диметилсульфоксида в присутствии гидроксида натрия.

Пример 1. 3-(N-4-Сульфоамоилфенил) пиррол )-2-ил-1 -(2,5-дигидроксифенил) пропенон-1.

В 15 мл диметилсульфоксида растворяют

1,52 г (0,0 1 моль) 2,5-дигидроксиацетофенона и 2,48 r (0,01 моль) N-(и-сульфоамоилфенил) -2-формилпиррола и при нагревании и постоянном перемешивали добавляют раствор 2,0 г гидроксида натрия в 4,0 мл воды, Реакционную смесь кипятят

10 мин, затем охлаждают и подкисляют

10 / -ной серной кислотой до рН 3.

Выпавший осадок фильтруют, промывают водой до нейтральной реакции и сушат до постоянного веса. Выход 3,18 г (83/). Т.пл.

191-193 С (EtOH и ДМФА).

Найдено, /, С 58,35; Н 4,21; N 7,31;

S 8,29.

C„H„N,БО,. Вычислено. /: С 59,38: H

4,17: N7,,29: :58,33. Мол.м.384.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

3- (N-(4-Сульфоамоил-или метоксикарбонилфенил) -пиррол )-2-ил-1- (2,5-дигидроксифенил) -пропеноны-1, формулы

Изобретение относится к новым водным дигидроксифенилпропенона формулы

Пример 2. 3 (N-(4-Метоксикарбонилфенил)-пиррол)-2-ил-1-(2,5-дигидрокси фенил)пропенон-1. В 10 мл диметилсульфоксида растворяют 1,52 r ((00,,001 1 мMоoл ьb))22,5-дигидроксиацетофенона и 2,29 г (0,01 моль)

N-(n-метоксикарбонилфенил)-2-формилпир рола и при нагревании и постоянном пер емешив анин добавляют раствор 2,0 г гидроксида натрия в 4,0 мл воды. Реакционную смесь кипятят 10 мин, затем охлаждают и подкисляют 10/-ной серной кислотой до рН 3. Выпавший осадок фильтруют, промывают водой до нейтральной реакции и сушат до постоянной массы.

Выход 3,25 г (89/ ). Т.пл. 175-177 С (из

EtOH + ДМФА).

Найдено. /: С 69,45; Н 4,64; N 3,88.

C„H„NO,.

Вычислено, /: С 69,42; Н 4,68; N 3,86.

Мол.м.363.

Антикоагулирующую активность определяют на белых крысах-самцах массой 200—

220 г с использованием стандартного прибора коагулографа Н-334. Рассчитывают по записям время свертывания крови в секундах.

Проведено четыре серии опытов: контрольная, стандартная и две опытных по 6 животных в каждой. Физраствор, эталонный препарат гепарин и вещества вводили внутрибрюшинно за 24 ч и за 90 мин до начала эксперимента. Результаты опытов приведены в таблице.

Таким образом, полученные соединения обладают антикоагулирующей активностью, которая достоверно превышает показатели контрольных опытов (физраствор), а соединение N 2 превышает активность эталонного препарата (гепарин).

Определение острой токсичности и расчеты Щ осуществляют по методу Кербера.

Белым крысам массой 200-220 г внутрибрюшинно вводят 1,0 мл водной суспензии исследуемых веществ. Суспензию готовят на твине — 80. На каждую дозу в опыте брали по 6 животных. Получают следующие значения LD; для соединения Nl 740 мг/кг (вещества относятся к малотоксичным соединениям), для соединения N2 540мг/кг.

1817451 б где R = SO NH или СООСН„обладающие антикоагулирующей активностью.

Влияние новых соединений на свертываемость крови

Подписное

ВНИИПИ, Рег. ЛР ¹ 040720

113834, ГСП, Москва, Раушская наб., 4/5

121873, Москва, Бережковская наб., 24 стр. 2.

План вкыь лютaaUUflD пГъО ппФъиОтиР ((Пдтент»