Способ получения производных дихлоранилина или их физиологически приемлемых солей, или их сольватов

 

Использование: в качестве стимуляторов Д-адренорецепторов в медицине Сущность изобретения: Продукт: производные дихлоранилина общей формулы: H2N-CHH-CH2-NH-CHrX-CH2-0- ОН СНгу-Нс1 где X - Сз-С -алкилен, У - Ci-Cs-алкилен, причем X и У вместе Cs-Cg, Het-пиримидинил, хинолил, 2-метилтиазолил, бензимидазолил, пиразинил или тиазолил, или их физиологически-приемлемых, солей или сольватов Реагент 1:(4-амино-3,3-дихлорфенил}-( а -аминоменил)метанол Реагент 2: соединение общей формулы L-CH2-X-CH2- O-CH2 Y-Het II, где X,Y - имеют вышеуказанные значения; L - отщепленная группа. Условия реакции: нагревание смеси до 90- 120°С в среде диметилформамида в присутствии диизопропилэтиламина 1 табл

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

»»»

6 (21) 4613510/04

{22) 09,02.89 (46) 30.05,93. Бюл. М 20 (71) Глэксо Груп Лимитед (GB) (72) Лоренс Генри Чарльз Лантс (GB) (5о) The Мегс1 index. Eleventh ed„N.-I., 1989, р. 821 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХДИХЛОРАНИЛИНА, ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ, ИЛИ

ИХ СОЛЬВАТОВ (57) Использование: в качестве стимуляторов Р-адренорецепторов в медицине. Сущность изобретения: Продукт: производные дихлоранилина общей формулы:

Изобретение относится к способу получения новых соединений гетероциклического ряда, а именно, производных дихлоранилина общей формулы

С1 г12 СН СН йН СН2 Х СН2 О

-СН2 Y-Неt. где Х вЂ” Сз-С4 алкилен.

У вЂ” С1 — С алкилен, при условии, что общая сумма атомов углерода в группах Х и Y составляет от 5 до 9, „„Я „„1819262 А3 (я)з С 07 О 215/14, 235/14, 239/26, 241/12, 277/22; А 61 К 31/395

С1

H N CH-СН вЂ” NH-Сн -X-СН 0

0Н вЂ” СН вЂ” 1 - Н ЕЛ.

2 где Х вЂ” Сз-С -алкилен; У вЂ” C>-С5-алкилен, причем Х и У вместе СБ-Cg, Нес-пиримидинил, хинолил, 2-метилтиазолил, бензимидазолил, пиразинил или тиазолил, или их физиологически-приемлемых, солей или сольватов, Реагент 1:(4-амина-3,3-дихлорфенил}-(а -аминоменил)метанол, Реагент 2: соединение общей формулы L — CHz — Х вЂ” СНр—

Π— СН2 — Y — Het ll, где ХУ вЂ” имеют вышеуказанные значения; L — отщепленная группа, Условия реакции: нагревание смеси до 90120" С в среде диметилформамида в присутствии диизопропилэтиламина. 1 табл.

» ° вам

Het — пиримидинил, хинолинил, 2-метилтиа- р золил, бензимидазолил, пиразинил или тиазолил, или их физиологически-приемлемых солей, или их сольватов, которые стимулиру- © ют Р2 — адренорецепторы и могут найти применение в медицине. 0с

Целью изобретения является разработ- 1Э ка, на основе известного метода, способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. 4-амйно-3,5-дихлор-a///6-/4/2-пиримидинил/бутокси/гексил/ амино/метил/фенилметанол

Смесь (4-амино-3,3-дихлорфенил)-(ааминометил)-метанола (ll) (0,84 г), 2-/4/(6-бром гексиол)окси/бутил /и и римиди1819262 на (0,80 r), N,N-дииэопропилзтиламина (ДЭА) (0,53 мл} и ДМФА (10 мл} нагревали при 100 под атмосферой азота в течение 1 часа. Раствор охлаждали, выпарили под вакуумом и остаток очистили методом ЖХ, элюируя системой А (88:10:1), Полученный продукт растворили в горячем изопропаноле (15 мл), содержащем фумаровую кислоту (90,5 мг), охладили и держали при 0 в течение 1 часа, Кристаллическую, гигроскопическую соль фумаровой кислоты (90,5 мг), охладили идержали приО втечение1часа.

Кристаллическую, гигроскопическую соль фумаровой кислоты отфильтровали. Иэ маточных растворов получили дополнительное количество продукта, который объединили с первичным, обработали 3 раствором бикарбоната натрия (60 мл) и этилзцетатом (2х60 мл}. Объединенные органические экстракты осушили и выпарили под вакуумом, в результате чего получили смолу, Рзстирая ее с гексаном (20 мл) в течение 20 часов, получили укаэанное соединение в виде бесцветного порошка (440 мг), Т.пл. 7779 С, тех. (система толуол: этанол:аммиак

39:10:1) Rf 0,46.

Анализ: С22Н32С)2Й402 айдено, о,: C 57,5; H 7,2; N 12,0; Q 15,6, Вычислено, ф»: С58,0; Н7,1;N12,3; Î15,6.

Пример ы 2-4 осуществлены аналогично из промежуточного соединения II u соответствующего бромсодержзщаго соединения.

П р и и е р 2. 4-амино-3,5-дихлор-а -///5/2-хин олин илэто «си/пентил/амино/метил/ фенилметанол, (Е} — бутандионовая соль (2: 1).

Получили иэ промежуточного соединения И (1,00 r) и 2-/2-/-3-бромпентил/окси/атил/хинолин (0,97 Г). Продукт !5ocrIe ЖХ (элюирование системой толуол:этанол:аммиак(44:5:1) и(39:10:1), растворили в этилацетате (60 мл); промыли 8® раствором бикарбонзта натрия (30 мл), крепким солевым раствором (30 мл), осушили и выпарили под вакуумом. Оставшуюся смолу (»1 г) растворили s горячем изопропзноле (12 мл) и обработали фумаровой кислотой (125 w}.

Горячий раствор отфильтровывали и выпавшие при охлаждении кристаллы отфильтров зли. После последующей перекристаллизации из изопропанола (20 мл) получили указанное соединение (0,71 г;).

Т.пл. 140-143 (после высуаивэния при 50О (1 мм рт.ст. в течение 6 часов), ТСХ (система толуол:метанол:аммиак 39:10: 1) Rf 0,52.

Анализ O,50I OЗБСэйа00,4Н20

Найдено, $: С 58,9; Н 5,9; М 7,65; С! 14,2

Вычислено, }I: С 59,2; Н 6,1; N 7,9; С1 13,4.

Пример 3. 4-амино-3,5-дихлор- а///6-/2-/2-метил-4-тиазолил/ этокси/гексил/амино/метил/венилметанол

Получен из 4-/2-//6-бромгексил/окси/атил/-2-метилтиазола (1,2 r} и промежуточного соединения tl (1,30 r) при нагревании реакционной смеси в течение

1,5 часов, После ЖХ и злюирования системой толуол-этанол:тризтиламин (97;3:1) получили масло, которое при растирании с гексаном дает указанное соединение в виде белого кристаллического вещества (0,78 r).

T.пл. 67-69 С;

Анализ: СюН29Огйз02

Найдено, $: С53,9; Н 6;6; N 9,3; О 15,7; 3 7,2.

Выислено, $; С53,8; Н6,6;N94;О 15,9;572

Пример. 4. 4-амино-3,5-дихлор- а///5-/3-/1Н-бензимидазол-2 -ил/пропок20 си/пентил-амино/метил/фенилметанол. (Е) — бутендионовая соль (2:1).

Получена из промежуточного соединения П (0.87 г} и 2-/3-//5-бромпентил/окси/пропил/-1Н-бензимизимидазола (0.85 r)

25 путем нагревания реакционной смеси в течение 3 часов. После ЖХ и элюирования . системой толуол:этзнол:триэтиламин (95:5:1} получили коричневое масло, которое растворили в метаноле (15 ил) и обработали

30 фумаровой кислотой (0,08 r). Раствор выпарили и остаток растерли с диэтиловым эфиром, в результате чего получили вещество оранжевого цвета. ГЬсле обработки горячей смесью изопропаноя:эфир (1:4) с последуюЩИМ ВЫПЗРИЗВНИЕМ ЙОД ScIK I40NI ALII@ желтое пенистое вещество, которое высушили под вакуумом при 40О в течение 10 часов и полуяви указанное соединение в виде желтого вещества(335мг), Т;пл. 55-60

"Е (разя.), ТСХ (система толуол:метанол:аммиак(40:10:1) Rr05;

Пример 5. 4-амина-3,5-дихлор- а///6-//6-/2-пиримидимил/ге«сил /окси/ге ксив/амино/-метил/бен зол мета мол

Смесь промежуточного соединения И (0,66 г), 2-/6-//5-бромгексил/окси/гексил/пиримидин (0,66 г), ДЭФ (0,64 мл) и

ДМФ (14 мл) нагревали при 90 в течение 4 ч, охладили и выпаривали под вакуумом. Мас50 яянистый остаток очистили методом ЖХ с . помощью системы толуол:этанол:триэтиламин (94:5:1), в результате чего получили продукт (705 мг), которнй растворили в метаноле (7. мл) и добавили фума ровую кис-55 лоту(85 мг}. Раствор выварили под вакуумом и остаток растерли с сухим эфиром, что вызвало кристаллизацию, затем продукт первкристаллизовали из изопропанола (7 мл).

Гигроскопические кристаллы быстро от1819262 (50 мл). Органическую фазу осушили и вы па- 40

50 фильтровывали и обработали этилацетатом (75 мл) и 8 ф, раствором бикарбоната натрия (25 мл). Органическую фазу осушили и выпаривали под вакуумом, в результате чего получили смолу, которую далее очистили методом ЖХ, элюируя системой толуол:этанол:триэтиламин (95:3:1 — 94:5:1), и получили смолу. При растирании ее с гексаном образуется указанное соединение в виде бесцветного порошка (320 мг). Т,пл.

55-57, Анализ С24НзаС!2й402

Найдено, : С 59,5; Н 7,6; N 11,4; CI

14,8.

Вычислено, % С 59,6; Н 7,5; N 11,6; CI

14,7

Пример 6, 4-амина-3,5-дихлора -///6-//6- /5-пиримидинил/гексил/окси/гексил/амина/-метил/фенилметанол

Промежуточное соединение И (1,33 r) и

5-/6-//6-бром гексил /гексил/пиримидин (1,32 г) растворили в ДМ Ф (22 мл), содержащем ДЭА (1.02 мл), и нагревали при 100—

110о в течение 2 часов, охладили и выпаривали под вакуумом. Остаток очистили методом ЖХ. В результате элюирования толуолом и системой толуол:этанол.триэтиламин (97:2:1 — 94:5:1), а затем (89:10:1) получили требуемый продукт (380 мг) и полученные фракции смешали. Смешанные фракции растворили в метаноле (6 мл) и добавили фумаровую кислоту (80 мг), затем раствор выпарили под вакуумом. Маслянистый остаток медленно перекристаллизовали иэ изопропанола (.-10 мл) и получили гигроскопическую фумаровую соль, которую обработали метанолом (-3 мл) и перераспределили между 8",ь раствора бикарбоната натрия (1.5 мл) этилацетатом рили под вакуумом, в результате чего получили продукт в виде смолы, который обьединили с целевым продуктом, полученным выше. После растирания с гексаном получили указанное в заголовке соединение в вире бледно желтого порошка (620 мг).

T.пл. 59-610, ТСХ (система толуол:метанол:аммиак (80:20;1) Rg 0,47.

Пример 7. 4-амино-3,5-дихлор-а

-///6-//6-/пиразинил/гексил/окси/гекси л/амино/метил/фенилметанол

Раствор 4-амино-а -аминометил/-3,5дихлорфенилметанола (1,2 г) ДЗА (0,72 мл) и

/6-//6-бромгексил/окси/гексил/пиразина (1,16 r) в ДМФ (10 мл) нагревали при 100—

110 в течение 3 ч, Образовавшийся темный раствор выпарили под вакуумом и остаток очистили методом ЖХ, злюируя системой толуол:этанол:триэтиламин (96:2,2 — 93:5:2), 5

35 в результате чего получили указанное в заготовке соединение в виде бледно-желтых кристаллов (0,92 г).

T.пл, 60 — 630.

Анализ С24НзеСЬй402-0.05 Н20

Найдено, : С 59,0; Н 7,2; N 11,5; С! 15,15.

Вычислено, og . С 59,5; Н 7,5; N 11.6; С! 14,65.

Пример 8, 4-амино-3,5-дихлор- а///6- //3-/2-тиазолил/пропокси/(гексил) амино/метил/фенилметанол, (Е) бутендионовая соль (2;1)

Смесь соединения II (800 мг), 2-///6бромгексил/окси/пропил/тиазола (739 мг) и ДЭА (390 мг) в сухом ДМФ (10 мл) нагревали при 80 в течение 2 часов под атмосферой азота. Раствор выпарили и остаток очистили методом ЖХ, злюируя системой толуол:этанол:триэтиламин (95:5:1), в результате чего получили основание в виде бледно желтого масла (615 мг), Раствор масла в метаноле (5 мл) обработали раствором фумаровой кислоты (80 мг) в метаноле (5 мл).

Растворитель выпарили и остаток растерли с простым эфиром (10 мл), в результате чего получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка.(560 мг). Т.пл. 113—

Анализ С оН2эС!2Мз023-0,5 C",HnOa-0,5 Н20

Найдено, ф: С 51.9: Н 5,9; N 8,0:: 6,0; С 113.2.

Вьюклено, % С 51,5; Н 63; N 8,2; .o 6,2; С 113,8, Пример 9, 4-Амино-3.5-дихлор -а///6//6-/2-хинолинил) гексил/окси/гексил/амино/метил/фенилметанол

Раствор 2-/6-//6-бромгексил/окси/-1гексинил/хинолина (1,96 r) в этаноле (100 мл) гидрировали над предварительно восстановленным 10Я, оксидом палладия на активированноь угле (750 мг), Катализатор отфильтровывали и фильтрат выпарили под вакуумом, в результате чего получили коричневое масло (1,32 г), Раствор соединения II (1;05 г) и ДЭА (0,42 г) в ДМФ (30 мл) обработали при 90 раствором вышеописанного коричневого масла (1,06 г) в ДМФ (20 мл).

Раствор нагревали при 90 — 100 под атмосферой азота в течение 3 часов, охладили и выпаривали под вакуумом, в результате чего получили смолу. Остаток очистили методом ЖХ, элюируя системой толуол:этанол:триэтиламйн (98:2:1), в результате чего получили бледно желтое масло, которое растерли с гексаном и получили укаэанное в заголовке соединение в виде порошка кремового цвета (1,94 г).

T.пл. 62,3 — 64,7 .

Анализ С29Н39С!2Й302

Найдено, %: С 65.45; Н 7.7: N 7,8; С! 13,9, 1819262

Биологическая активность соединений 1

Сила действия (изопреналин — 1) 0,34

0,09

0,9

0,9

Вычислено, . С 65,40; Н 7,4; N 8,0; С!

13,3.

Пример 10. 4-амино-3,5-дихлор- а///6-/3- /2-хинолинил/пропокси/гексил/амино/метил/фенилметанол, (Е)— бутендионовая кислота(2:1}

Раствор соединения I! (0,76 r), ДЭА (0,65 мл) в ДМФ (12 мл) обработали 2-/3-//6бромгексил/окси/пропил/хинолина (0,886 r), нагревали при 115 — 120 в течение

2 часов, охладили и выпаривали под вакуумом. Остаток очистили методом ЖХ, элюируя системой толуол:этанол:триэтиламин (96:2:2 94;5;1), в результате чего получили свободное основание указанного в заголовке соединения (542 мг), T.ïë. 44-490, его растворили в метаноле (6 мл) и добавили фумаровую кислоту (64 мг), Метанол отогнали под вакуумом и остаток перекристаллизовали из изопропанола (15 мл), в результате чего получили указанное в заголовке соединение в виде бесцветных игольчатых кристаллов (517 мг).

T.пл. 121 — 122,50.

Анализ Сг6НззС!гйзОз 0,5 СлН404 0,5 НгО

Найдено, %: С 60,6; Н 6,2; М 7,5 Ci 12,8.

Вычислено, О/: С 60,3; H6,,5: :N 7,5; С! 12.7.

Биологические данные

Стимулирующее действие соединений на Д-адренорецепторы определяли на основе их способности вызывать релаксацию сокращений, индуцированных электростимуляцией препарата трахеальной полоски морской свинки. Испытуемые вещества были сопоставлены с изопреналином. В этом испытании сила действия была такой как показано в таблице.

В общем, являются нетоксичными при терапевтически эффективных дозах. Так, например, вещество примера 1 не оказывает заметного болезненного действия при введении распылением неанестизированным крысам в дозах до 5 мг/мл, Таким образом, соединения стимулируют Pz — адренорецепторы и могут найти

5 применение в медицине.

Формула изобретения

Способ получения производных дихлоранилина общей формулы

10 U н м сн-сн;ин-сн -x-сн -o2 2

ОН вЂ” СН -Y-Het.

15 где Х вЂ” Сз — С4-алкилен;

Y — С1— - Сs-алкилен, при условии. что общая сумма атомов угле20 рода в группах Х и Y составляет 5-9;

Het — пиримидинил, хинолил, 2-метилтиазолил, бензимидазолил, пиразинил или тиазолил. или их физиологически приемлемых солей, 25 или их сольватов, отличающийся тем.. что амин формулы

35 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ! — СНг — Х вЂ” СНг — Π— СНг — Y — Het где Х, У, Het имеют указанные значения:

L — отщепляемая группа, например, 40 хлор, бром, иод, метансульфонилокси- или паратолилсульфонилоксигруппа,