Способ получения 2,4-диамино-5-(замещенных) пиримидинов

 

Изобретение касается замещенных имидаэолов, в частности получения соединений общей ф-лы N СН2-СН -СЦ5-ХNу R 24bR . Ч Изобретение относится к способу получения новых замещенных имидазолов или их нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей, которые подавляют выработку ароматазы и поэтому являются ценными при лечении эстрогензависимых где RI, R2 и R t,R 2 (равны или различны) Н, СНз, C2Hs, ОСНз, или галоген; R Н, СН2 CeH4-3-R3 при R3 Н. СНз, галоген; R Rs Н, или Rs ОН, или (R4+Rs) образуют связь, Х-иУ (равны или различны)-связь или Ci-Ca- алкилен. или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей, подавляющих выработку ароматазы, что может быть использовано для лечения эстрогензависимых заболеваний, например рака молочной железы . Цель - создание новых веществ с активностью , не характерной для данного класса. Синтез включает: а) реакцию алкилового эфира 4(5)имидазолпропионовой кислоты или соответствующего амида этой кислоты с реактивом Гриньяра ф-лы RiRa- СбНз-X-Mg-HAI, где X,Ri,R2 указаны выше, HAI-галоген; б) обработку другим реактивом Гриньяра ф-лы: R lR aCeHs-Y-MgHAI, где R i,Ra, Yуказаны выше; в) дегидратацию; г) гидрирование, причем необязательно . Этот продукт обрабатывают сначала сильным основанием, а затем бензилгалоидом ф-лы РзСеН4-СН2-НА1. Новые вещества ингибируютароматазу при концентрации ИКво 300 мкмолей/л, что более селективно, чем у аминоглютетимида. 1 табл. заболеваний, например рака молочной железы . Цель изобретения - синтез новых замещенных имидазола, обладающих ценными свойствами, не характерными для данного ряда соединений и по своей активности преЁ 00 Ю го сь 00 со

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕН.ЮЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР

{ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К flATEHTY

R (21) 3552053/04 (62) 3358051/04 от 10.11.81 (22) 02.02.83 (31) 8036135 (32) 11 11.80 (33) GB (46) 30.05.93. Бюл. М 20

P1) Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (GB)

{72) Сюзан Мэри Далюг и Пал Марсель Сконезни (US)

: (56) Патент Великобритании N. 1388213, кл. С 07 0 239-48, 1975. (54){57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,4-ДИАМИНО-Ь-(ЗАМЕЩЕ ННЫХ)-ПИРИ МИДИНОВ обЩей формулы

МН

BgK- Н

Ъ

Изобретение относится к способу получения 2,4-диамино-5-(замещенных)-пиримидинов — новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине и ветеринарии.

Цель изобретения — получение новых производных в ряду пиримидина, малотоксичных и обладающих более высокой антимикробной активностью и большим периодом полуразложения.

Пример 1. 5-(7-Аллил-8-окси-5-хинолилметил)-2,4 -диаминопиримидин (IА).

7-Аллил-8-хинолин (33,0 r, 0,227 моль), 2,4-диамино-5-оксиметилпиримидин (32,7 г, 0,227 моль), ледяную уксусную кислоту (300 мл) и концентрированную соляную кислоту (31,5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Осадок отфильтровывают, „„533 ÄÄ 1819264 АЗ (st)s С 07 О 239/48, 239/46, 403/06 или их солей, где R1 — водород, С1-С4-алкил или С1 С4 алкоксигруппа 112 С1 С4 алкил, С1-С1- алкоксигруппа, или аллил: йэ — NH2, ОН, C1 — С4 — алкоксигруппа, Х вЂ” У вЂ” СН

=СН или N =СН2, отл и ч а ю щи и с я тем, что приводят реакцию между соединением общей формулы где R1-йэ, Х и У имеют укаэанные значения, и 2,4-диамино-5-оксиметилпиримидином в присутствии кислоты при 50 — 110 С, взбалтывают с водой (250. мл) и с таким же . количеством гидроокиси аммония (до рН ф)

8,0), нерастворившуюся часть отфильтровы- ° вают, промывают водой и высушивают. Пол- 0 учают желтый порошок (19,7 г, 28 ), т;пл.

229-231 С (раэл,). Структура подтверждена р .

ЯМР-спектром.

Вычислено, $: С 66,43; Н 5,58; N 22,79. 4 ь

C17H17N5O.

Найдено, : С 66,41; Н 5,59; N 22,78.

Дополнительное количество (5,0 г, 7 ) (Д продукта получают после выпаривания фильтратов и хроматографического отделения непрореагировавших исходных веществ.

5-(7-Аллил-8-метоски-5-хинолилметил)

-2,4-диаминопиримидин (1Б).

1819264

Раствор 1д (5,00 г, 16,3 ммоль), трет-бутилата натрия (1,83 г) и метилиодида (2,31 г) в диметилсульфоксиде (25 мл) перемешивают 0,5 ч и разбавляют водой (100 мл). Желтовато-коричневый остаток (4,1 r) хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью 10 — 15 метанола-метиленхлорид, и получают белый порошок (3,25 r, 62 ) т.пл.

227-228ОС, Вычислено, : С 67,27; Н 5,96; N 21,79, C1BH1gN5O

Найдено, : С 67,21; Н 6,00; N 21,75.

2,4-Диами но-5-(8-метокси-7-(1-и ропен ил)-5-хинолилметил)-пиримидин (Ig).

Раствор I5 (1,85 r, 5,76 ммоль) и трет-бутилата калия (65 r) в диметилсульфоксиде (10 мл) нагревают при 80-90 С в течение 0,5 ч, Полученный раствор разбавляют водой (25 мл), охлаждают, осадок отфильтровывают и промывают водой. После перекристаллизации из 95 -ного зтанола получают не чисто белые иглы (1,40 r, 76 ), т.пл. 260 — 262 C (разл,). Структура подтверждена ЯМР-спектром, Вычислено, : С 66,24; Н 6,03; N 21,49, С18Н1gN510 1/4 Н20.

Найдено, : С 66,26; Н 6,06; N 21,42, Пример 2.5-(7-Аллил-8-окси-2-метил5-хинолилметил) -2,4-диаминопиримидин (ПД)

Используя 7-аллил-8-окси-2-метилхинолин, получают целевой продукт с выходом

617,. Из 95%-ного этанола выделяют белый порошок, т.пл, 236 — 237 С, Вычислено, %: С 67,27; Н 5,96; И 21,79.

C18H1gN50

Найдено, : С 67,39; Н 5,97; N 21,80.

5(7-Anw-8-метокси-2-метил-5-хинол илметил)-2,4-диаминопиримидин (ПБ).

Пд метилируют до получения целевого соединения с выходом 80 . Из этанола получают белый порошок, т.пл. 219 — 222ОC.

Вычислено, 7: С 68,04; Н 6,31; и 20,88.

C1gH21N50,.

Найдено, . С 67,97; H 6,34; N 20,83.

Пример 3. 8-Окси-7-метоксихинолин (и! д).

Тонко измельченную 7,8-диметоксихинолин-2-карбоновую кислоту (1,00 г, 4,3 ммоль) нагревают в атмосфере азота на масляной бане при 185 С до прекращения выделения газов из расплава, охлаждают и осторожно добавляют 75%-ную серную кислоту (8,1 мл). Полученный раствор нагревают при 105-125 С в течение 2 ч, охлаждают, выливают на лед и доводят рН до 5 с помощью 5 н. гидроокиси натрия. Фильтруют, фильтрат экстрагируют метиленхлоридом (4x50 мл), объединенные экстракты сушат нэд сульфатом магния и концентрируют в вакууме, Получают IIIA (0,40 г, 53%), т.пл.

113 — 115 С (95 -ный этанол).

Вычислено. Я,: С 68,56; Н 5,18; N 8,00.

С1ОН9Й02, Найдено, : С 68,33; Н 5,17; N 7,97.

2,4-Диамино-5-1,8-окси-7-метокси-5-хи нолилметил)-пиримидин (Ills).

Из I IIA (1,00 г, 5,7 ммоль), как в примере

1, получают целевой продукт (0,18 г, 11 ), 10 т.пл, 243 — 245 С (рэзл„95 -ный этанол).

Вычислено, : С 58,82; Н 5,26; N 22,86.

С15Н15Й502 0,5Н20.

Найдено, : С 58,73; Н 5,30; N 22,79.

Структуру подтверждают ЯМР- и масс15 спектры.

2,4-Диамино-5-(7,8-диметокси-5-хинол ил метил)-и иримидин (1 I I В).

Из ills аналогично примеру 1 получают целевое соединение (557;), т.пл. 257 — 259ОC

20 (разл., 95о -ный этанол). Структуру подтверждают ЯМР- и масс-спектры.

Вычислено, : С 60,84; Н 5,58; N 22,17. C16H17N5OZ 0-25 Н20.

Найдено, : C60,92; Н 5,50; N 22,13.

П р и M е р 4, 2,4-Диамино-5-(8-амино-7хлор-5-хинолилметил)-пиримидин дигидрохлорид (И).

Раствор 7-хлор-8-аминохинолина (3,17 r, 17,7 ммоль), 2,4-диамино-5-оксиме30 тилпиримидина (2,50 г, 17,7 ммоль) и концентрированной соляной кислоты (2,50 мл) в ледяной уксусной кислоте (32 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч.

Охлаждают, осадок отфильтровывают, 35 промывают холодной уксусной кислотой и эфиром до получения желтовато-коричневого твердого вещества (5,19 г, 797;), т.пл. > 290 С.

Вычислено. : C 45,00; Н 4,05; N 22,49; G 28 46.

40 С14Н13CIN6 2НС!

Найдено, :, С 44,89; Н 4,08; N 22,44; О 28,38.

Пример 5. 2,4-Диамино-5-(5-амине-6метил-8-хинолилметил)-пиримидин дигидрахлорид, Смесь 5-амино-6-метилхинолинэ (2,16 г, 13,7 ммоль), полученного восстановлением

6-метил-5-нитрохинолина, 2,4-диамино-5оксиметилпиримидина (1,91 r, 13,6 ммоль), концентрированной соляной кислоты (1,2

50 мл) и ледяной уксусной кислоты (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение

2 ч. Охлажденную смесь фильтруют, осадок промывают эфиром и сушат (4,17 r). После перекристаллизации из водного этанола с

55 соляной кислотой получают красно-оранжевый твердый продукт (2,08 г, 40 ) ), т.пл. >

290 С (разл.), Вычислено, : С 46,28; Н 5,70; N 21,59:

С! 18,21.

С15Н1686 2HCI 2Н20, 1819264

Найдено, : С 46,13; Н 5,61; N 21,66; CI

18,25.

Пример 6. 2,4-Диамино-5(5-амино6-метокси-8-хинолилметил)-пиримидин дигидрохлорид..

Исходя из 5-аминометоксихинолина (2,50 r, 14,3 ммоль), полученного восстановлением 6-метокси-5-нитрохинолина, как в примере 5, после перекристаллизации из водного раствора зтанола с соляной кислотой получают темно-красное твердое вещество (3,34 г, 56 ), т.пл. 235ОС (разл.).

Вычислено, $: С 43,49; Н 5,60; N 20,29; С! 17,12.

С15Н16йеО 2НС! 2,5Н20, Найдено; $: C 43,55: Н 5,60; N 20,26; CI 17,08.

fl р и м е р 7. 2,4-Диамино-5-(8-амино7-метокси-5-изохинолилметил)-пири миди н дигидрохлорид Щ

Иа 8-амийо-7-метоксииэохинолина (1,53 г, 8;80 ммоль) аналогично примеру 5 после перекристаллизации из водного раствора зтанола с соляной кислотой получают темно-красное твердое вещество (0,71 r, 21Я т.пл, >300 С(разл.).

Вы ислвно, ф С47,63; Н5,06; И 22,22; CI 18,75.

Сай 1ей6О 2НС! 0,5 Н20.

Найдено, : С 47,68; Н 506; N 22,18; О 18,74, Пример 8. 5-j7-Аллил-8-метокси-5 (1,2,34-тетрагидрохинолил)-метил) -2,4-диаминопиримидин.

В токе азота в раствор IA (1,00 г, 3,11 ммоль} в ледяной уксусной кислоте (20 мл) добавляют цианборгидрид натрия (0,79 г, 12,6. ммоль), перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, разбавляют водой(50 мл) и доводят рН до 13 добавлением

5 и. раствора гидроокиси натрия. Затем смесь вкстрвгируют дихлорметаном (2x100 мл), промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая белый твердый продукт (0,80 г, 79 ), т,пл, 163—

167 С (957ь-ный этанол), Вычислено, ф,: С 66,44; Н 7,12: N 21,52;

С18Н23Й50.

Найдено, 7ь: С 66,23; Н 7,20; N 21,47, Пример 9. 2,4-Диамино-5-(4-окси-3метокси-1-нафтилметил)-пиримидин (VIA).

Формиат 2-метокси.1-нафтола (7,23 r.

30,3 ммоль), 2,4-диамино-5-оксиметилпиримидин (4,35 r, 30,3 ммоль), концентрированную соляную кислоту (4,2 мл) и ледяную уксусную кислоту (60 мл) кипятят 2 ч с обратным, холодильником, полученный темный раствор упаривают досуха, остаток растворяют в воде и нейтрализуют аммиаком, Полученный желтовато-коричневый остаток (5,2 г) первкриствллизовывают из водного этамола, содержащего небольшой избыток соляной кислоты, и получают желтовато-коричневый порошок (2,83 r, 28;(,), т,пл, 290—

300 С (разл.).

Вычислено, : С 57,75; Н 5,15; Т 16,84; CI 10.65.

С1вН1вй 02 H CI, 5 Найдено, : С 57,62: Н 5,21; N 16,79; CI 10,61;

2,4-Диамино-5-(3,4-диметокси-1-нафти л метил)-пи римиди н (VI Б).

К раствору VIA (1,37 г, 4,12 ммоль) в диметилсульфоксиде (15 мл) добавляют

10 трет-бутилат калия (0,973 г, 8,24 ммоль). а затем метилиодид (620 мг, 4,12 ммоль).

Спустя 30 мин добавляют воду (25 мл), полученный осадок хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью метанол-мети15 ленхлорид (1:20). После перекристаллизации из этанола получают белые гранулы (0,60 г, 47 ), т.пл. 228 — 230 С.

Вычислено, : С 65,69; Н 5.85; N 18,05, С17Н1вМОг, 20 Найдено, : С 65,70; Н 5,90; N 18,04, Пример 10. 2,4-Диамино-5(4-амино3,6-диметокси-1-нафтилметил)-пиримидин дигидрохлорид, Смесь 1-амино-2,7-диметоксинафтали25 на (2,03 г, 10,00 ммоль), 2,4-диамино-5-оксиметилпиримидина (1.40 г, 10,0 ммоль), ледяной уксусной кислоты (20 мл) и концентрированной соляной кислоты (1,4 мл) кипятят 2 ч с обратным холодильником.

30 Охлажденную смесь разбавляют ацетоном, осадок собирают и сушат, получая серый твердый продукт (3,40 г, 78 ). После перекристаллизации из водного этанола с кон центрированной соляной кислотой т,пл. > 210 С (разл.).

35 Вычислено, : С47,01; Н5,80; М16,12; 0 16,32, С1тН1эйв02 2HCI 2Н20.

Найдено, : С 47,19; Н 5,90; N 16,05; Cl 16,37.

Пример 11. 2,7-Диметокси-1-нафтилформиат (УПА).

40 К раствору 3,56 r (16,5 моль) 2,7-диметокси-1-нафталин-карбальдегида в дихлорметане (45 мл) одной порцией прибавляют

85%-ную м-хлорпербензойную кислоту (3,35 г, 16,5 ммоль) в дихлорметане (60 мл).

45 Перемешивают 1,5ч, охлаждают, фильтруют и хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном. Получают

Ч!!А (0,94 г, 25 ), а также исходное соединение (1,34 г, 38 ). Перекристаллизацией

50 из 95 (-ного этанола получают аналитически чистый образец VIIA, т,пл. 78 — 78,5 С.

Вычислено. : С 67,23; Н 5,21.

С1зН 1204.

Найдено, : С 67,27; Н 5,21.

55 2,4-Диамино-5-(4-окси-3,6-диметокси-1

-нафтилметил)-пиримидин (УП Б).

Раствор УПА (1,74 г, 7,5 ммоль) и 2,4-диамино-5-оксиметилпиримидина (1,08 г, 7,5 ммоль) в ледяной уксусной (15 мл) и концентрированной соляной (0,75 мл) кислоте ки1819264

10

45 пятят с обратным холодильником в течение

1,5 ч, Раствор выпаривают досуха, остаток растворяют в.этаноле, нейтрализуют аммиаком, хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан — метанол (7:1). Выделяют УПБ (0,88 r, 36 ). Растиранием с кипящим 957-ным зтанолом получают аналитически чистый образец, т.пл.

262 С (разл.), Вычислено, : С 60,08; Н 5,78; N 16,48, С17Н 18N403 3t4 НгО, Найдено,g: С 60,03; Н 5,71; и 16,71.

2,4-Диамино-5 3,4,6-триметокси-1-на фтилметил)-пиримидин (Ч!! В), К раствору Vil Б (0,25 г, 0,76 ммоль) s диметилсульфоксиде (3 мл) прибавляют трет-бутилат (0,09 r, 0,80 ммоль) калия, а затем метилиодид (0,05 мл, 0,08 ммоль). Через 1,5 ч растворитель удаляют, остаток растирают сначала с дихлорметаном, а затем с водой и получают И! В (0,177 г, 68;ь), т.пл.

230-232 С.

Вычислено, : С 61,56; Н 6,08; N 15,95.

C18k2ON403 0,6 Н20.

Найдено, Д: С 61,36; Н 5,89; N 16,02.

Пример 12, 5-(8-Амино-7-метокси-5хинолилметил)-2,4-диаминопиримидин (ИН).

Смесь 2,4-диамино-5-оксиметилпиримидина (0,83 г, 5,8 ммоль) и 8-амино-7-метоксихинолина (1,00 г, 5,7 ммоль) в ледяной уксусной кислоте {11,5 мл) с концентрированной соляной кислотой (0,58 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч.

После охлаждения растворитель удаляют под вакуумом, остаток растворяют в воде, подщелачивают до рН 8 концентрированной гидроокисью аммония, получаемое смо, листое твердое соединение пропускают через колонку с силикагелем, элюируя смесью дихлорметанметанол (4:1) и получают ИИ (47 г, 32 ), который обычным методом переводят в дигидрохлорид, т.пл, 287 — 289 С (разл.).

Вьи4слено, $: С 48,79; Н 491; N 22,76; О 19,20.

С15Н 16Й60 2 Н О.

Найдено, $: С 48.65; Н 4,95; N 22,72; O 19,13.

Пример f 3. 2,4-Диамино-5-(4-амико3-метил-1-нафтил метил)-1-пиримидин дигидрохлорид (tX).

1-Амино-2-метилнафталин (2,81 г, 17.,9 ммоль) и 2,4-диамино-5-оксиметилпиримидин (2,54 г, 17,9 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (36 мл) кипятят с обратным холодильником вместе с концентрированной соляной кислотой (1,8 мл) в течение 1,5 ч.

Охлаждают, твердое соединейие собирают, перекристаллизовывают из 70 -ного этанола с избытком соляной кислоты и получают IX (2,68 г, 41$), т.пл, 271 — 275 С (разл.).

Вычислено,ф: С 53,19; Н 5,56; N 19,88; О 19 60.

С16Н17Й5 2НО 5Н20.

Найдено, ; С 53,10; P 5,61, "N 19,41; О

19,56.

Пример 14. 5-(8-Амино-7-метил-5-хинолилметил) -2,4-диаминопиримидин (Х).

2,4-Диамино-5-оксиметил пиримидин (20,0 г, 0,14 моль) и 8-амино-7-метилхинолин (20,0 г, 0,13 моль) в ортофосфорной кислоте (260 мл) чагревают при 110 С и перемешивании в течение 7 ч. После охлаждения выливают че ь в во.чу (700 мл) и этот раствор по каплим пр бавляют в перемешиваемый и охлаждаем;..й льдом ра. твор аммиака (d - 0,88, 336 и., в воде (800 мл) Образующийся рыжевато-коричневый ос.док отфильтровывают, промы.:-зют водой и сушат под вакуумом над пятиокисью фосфора, получая рыжевато-коричневое твердое соединение (36,5 r, 1007) Твердое соединение растворяют в растворе концентрированной соляной кислоты

{39 мл) в воде (900 мл) и прибавляют по каплям в перемешиваемый и охлаждаемый льдом раствор аммиака (d = 0.88, 75 мл).

Получают очень мелкодисперсный тускложелтый осадок, который очень медленно отфильтровывают, промывают водой, сушат под вакуумом над пятиокисью фосфора и получают тускло-желтое твердое соединение (29,8 r, выход 82 ), Часть соединения перекристаллизовывают из 60 -ного водного этанола с концентрированной соляной кислотой, т.пл. > 310 С (разл.).

Вычислено, ; С 48,52; Н 5,48; N 22,64; С1 19,10.

С15Н16й6 2НО НгО.

Найдено. ф,: С 48,52; Н5 45, N 22,62; O 1906 .П р и м е. р 15.5-(8-Амино-7-метил-5-хинолилметил) -2,4-диаминопиримидин (10,0 r, 0,036 моль) динатрийгидроортофосфат (25;6 г, 0,18 моль) суспендируют в SVM (250 мл), s течение 5 мин по каплям прибавляют диметилсульфат (25,5 мл. 34,1 г, 0,27 моль), не наблюдая разогрева, перемешивают при 29ОС s течение 18 ч. Смесь выливают в раствор аммиака (д = 0,88, 50 мл) в воде(1 л) и зкстрагируют зтилацетатом (Зх500 мл).

Объединенные органические экстракты промывают водой(2х1 л) и насыщенным раствором соли (1 л), сушат над безводным сульфатом магния, выпаривают под вакуумом и получают желтое твердое соединение (ХО (10,0 г, 90%).

Это соединение перекристаллизовывают из изопропилацетата (140 мл), полученные бледно-желтые кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством охлажденного льдом изопро10

1819264

Таблица 1 пилвцетата, сушат над пятиокисью фосфора под вакуумом и получают продукт (7,7 r, 69 ).

Дальнейшей перекристаллизацией из

95 -ного этанола, содержащего соляную кислоту, получают целевое соединение в виде дигидрохлорида, т.пл. 250 — 252 С., Вычислено, 7: С 52,92; Н 5.88; N 21,78; CI 18,38, CnH2oNs 2HCI 0,25 Н О.

Найдено, : С 52,77; Н 5,90; N 21,74; О 18,22.

Пример 16. 2,4-Диамино-5-(7-метил8-метиламино-5-хинолилметил)-пиримидин (ХИ).

5-(8-Амино-7-метил-5-хинолилметил)-2,4диаминопиримидин (0,56 r, 0,002 моль) и безводный гидрокарбонат натрия (0,86 г, 0,012 моль) суспендируют в изопропиловом спирте (20 мл) и при перемешивании прибавляют по каплям диметилсульфат (1,12 мл, 1,50 г, 0,012 моль). Кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч. После охлаждения выливают смесь в.раствор аммиака (d = 0,88, 1,0 мл) в воде (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (Зх60 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, выпаривают под вакуумом и получают желтое твердое соединение (0.48 r), состоящее из равных количеств 8-метиламинового и

8-диметиламинового соединения, а также из небольшого количества исходного соединения(т.е, 8-аминосоединения). Целевое соединение отделяют с помощью ЖХВД на колонке DOS, элюируя смесью метанола (700), воды (300) и хлорной кислоты (10).

Перекристаллизацией из 95 -ного этанола с концентрированной соляной кислотой получают дигидрохлорид XII, т,пл. >

260 С (разл.).

Вычислено,7,: С 52,32. Н 5,49; N 22,88; Ci 19,81, СыН 1вйв 2HCI.

Найдено, : С 52,34: Н 5,54; N22.87; Cl 19,26.

Для полученных соединений определе5 на минимальная ингибирующая концентрация (МИ К), подавляющая развитие бактериальных микроорганизмов in vitro.

В табл.1 приведена антибактериальная активность in vitro как величина отношения

10 МИКиспытуемогосоединения к МИКтриметоприма ().

МИК триметоприма по отношению к

Staphylococcus aureus (St. aureus) ИЬго

cholerae (V, cholerae) равна 0,3 мгк/мл.

15 Для определения антибактериальной активности in vivo испытуемое соединение в виде водного раствора с помощью канюли вводят мышам через 1 и 6 ч после внутрибрюшинного заражения St. aureus в дозе

20 100 х LDsî, ED триметоприма, YIII u XI составляют 27,7 2,1, 5,0 0,5 и 4,7 0,8 мг/кг {основной эквивалент) соответственно.

Время полуразложения испытуемых со25 единений при лечении некоторых животных представлена в табл,2.

LDwдля XI >500 мг/кг, LDsoдля Ylll npu внутрибрюшинном введении равна

500 мг/кг, т.е. предлагаемые соединения

30 могут быть отнесены к категории малотоксичных.

Таким образом, предлагаемые соединения малотоксичны и более активны, чем три35 метропим, обладают большим периодом полуразложения, что позволяет вводить их реже в меньших дозах.

1819264

Продолжение табл.1

Таблица 2

Составитель

Техред M,Ìîðãåíòàë

Корректор С. Патрушева

Редактор

Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул,Гагарина. 101

Заказ 1949 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Способ получения 2,4-диамино-5-(замещенных) пиримидинов Способ получения 2,4-диамино-5-(замещенных) пиримидинов Способ получения 2,4-диамино-5-(замещенных) пиримидинов Способ получения 2,4-диамино-5-(замещенных) пиримидинов Способ получения 2,4-диамино-5-(замещенных) пиримидинов Способ получения 2,4-диамино-5-(замещенных) пиримидинов 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению α, ω-бис-N-азиридиноалканов ф-лы @ N-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>-N @ где N = 3 - 8, 12, которые являются биологически активными соединениями

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных (1H-имидазол-1-илметил)-замещенного бензимидазола ф-лы @ , где R<SB POS="POST">2</SB> - H, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкил, фенил, необязательно замещенный двумя заместителями, тиенил, фуранил, галофуранил, имидазолил или пиридинил R<SB POS="POST">1</SB> - H, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкил, фенил, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, необязательно замещенный фенилом, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкилом или пиридинилом гидрокси C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкилокси, необязательно замещенный фенилом, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкилом, пиридинилом или тиенилом C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкенилокси A - двухвалентный радикал ф-лы - CR<SB POS="POST">3</SB> = N - (A) или - C(X) - NR<SB POS="POST">4</SB>(B), где C в двухвалентном радикале (A) или (B) присоединен к - NR<SB POS="POST">1</SB> R<SB POS="POST">3</SB> - H, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, замещенный тремя атомами галоида, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкил, фенил, необязательно замещенный галоидом, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкилоксикарбонилом, карбоксилом, трифторметилом, или тиазолил, тиенил, фуранил, пиридинил, аминопиридинил, хинолил, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">10</SB>-алкил, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, замещенный фенилом, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкилом, пиридинилом, индолинилом, тиенилом, имидазолилом или гидроксилом, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкилокси, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкенил или α-фенилметанол X - O или S R<SB POS="POST">4</SB> - H, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкил или бензил, или их фармацевтически приемлемых солей кислоты, или солей металлов, или стереоизомеров, которые могут быть использованы в лечении андрогеннозависимых расстройств

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиримидина ф-лы CH=C (NHR<SB POS="POST">2</SB>)-X-Y-N = CZ, где X - Y - группа - N(O) = CNHR<SB POS="POST">1</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB> - H (ID), или группа -COR, где R - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил (IB), а R<SB POS="POST">2</SB> - H, или X - Y - группа N(OCOR) C (=NH)-, где R - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, а R<SB POS="POST">2</SB> - H (IA), или группа RCO-, где R - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил (Ic) Z - CL, BR или замещенная однократно или многократно C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">3</SB>-алкилом, в случае необходимости арилсульфонилоксигруппа, которые являются исходными продуктами в синтезе гипотензивного средства
Наверх