Способ получения пиперазинилалкил-3(2н)-пиридазинонов или их фармацевтически приемлемых солей
Использование: в качестве препарате при высоком кровяном давлении. Сущность изобретения: продукт формулы: Ri-H где Ri - водород, фенил. (Ci-СвЬалкил. незамещенный или замещенный гидроксилом или группой . в которой R и RS могут быть одинаковыми или различными и представляют водород, метил или этил, или оксигруппой. или фенил, или водород; RZ или Ra - водород или галоген, причем по меньшей мере, один из RZ или RS - водород. Re - водород. В - ()-алкил. RT и Re могут быть одинаковыми или различными и представляют водород или ()-алкил, Z - незамещенный или замещенный однократно или многократно (Ci-CeJ-алкилом, ( кокси. бенэилоксигруппой, трифторметилом, галогеном, нитрогруппой фенил или пиридил, Реагент 1: продукт формулы о Hi Не Ј где Ri. R2 и Рз определены выше, а М обозначает отщепляемую группу. Реагент 2: R6 Х НК-В-К N-Z где Re. В. R. Re и Z определены выше. 00 ю со 00 2 со
СОЮЗ COBEÒCÕÈÕ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ГОСУДАРСТВЕ Н10Е ПАТЕНТНОЕ
ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
0 2
09
ЬЭ
Сд
OO 4
Rs R7 Еа
HM-В-К N-2
ОВ Ь Rg
31-К )н
M-В-N N-Z
Ы
Rc (21) 4742661/04 (22) 05. 12.89 (31) Н 2991/88 (32) 06.12.88 (33) AT (46) 23.06.93. Бюл, 7ч7 23 (71) Хафслунд Никомед Фарма АГ (AT) (72) Хайнц Блашке, Хаймо Штроисниг, Харольд Феллиер и Рита Энценхофер (АТ) (56) Патент ФРГ N 1942405, кл. 12р 7/О1, опублик. 1973, Вейгамд-Хильгетаг. Методы, эксперименты в органической химии, М.: Химия, 1968, с,413. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИПЕРАЗИНИЛАЛКИЛ-3(2Н)-ПИРИДАЗИНОНОВ ИЛИ
ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ
СОЛЕЙ (57) Использование: в качестве препарата при высоком кровяном давлении, Сущность изобретения: продукт формулы:
0 7 6
R)-К
Ж- — K N-2
N д 6 где Rl — водород, фенил, (Cl-Се)-алкил, мвзамещенный или замещемный гидроксилом или группой Йй4й5. в которой R4 и й5 могут
Изобретение относится к способу получения новых пипераэимилалкил-3(2Н)-пиридазинонов общей формулы t:
„„5U 1823874 А3 (зов С 07 0 403/12, А 61 K 31/60 (С 07 0 403/12, С 07 0 237 14, С 07 0 241:41) быть одинаковыми или различными и представляют водород, метил или этил, или оксигруппой, или фенил, или водород; йз или йз — водород или галоген, причем Ilo меньшей мере. один из йр или йз — водород, Re - водород,  — (С1-С4)-алкил, йт и йа могут быть одинаковыми или различными и представляют водород или (С1-Сs)-алкил, 2-. незамещенный или замещенный однократно или многократно (С 1-Св)-алкилом, (С7-Се)-алкокси, бенэилоксигруппой, трифторметилом, галогеном, нитрогругнюй фенил или пиридил.
Реагент 1: продукт формулы где Rl, Rz и йз определены выше, а М обозначает отщепляемую группу. Реагент 2: где йв, В. йт, йа и 2 определены выше.
1823874 где Ri — (C>-Cs)-алкил, незамещенный или замещенный группой NRdRg, в которой R4 и
Rs могут быть одинаковыми или различными и представляют водород, метил или атил; или окси-группой, или фенил, или водород;
Я или Яз обозначают водород или галоген, причем по меньшей мере один из R2 или Яз водород, R6 водород, В (С1 С4)-алкилен, Ят и Яв могут быть одинаковыми или различными и представляют водород или (С1 — С6)-алкил, Z — незамещенный или замещенный однократно или многократно(С1 — Св)алкилом, (C>-Ce)-алкокси, бензилокси, трифторметилом, галогеном, нитрогруппой фенил; пиридил, или их фармацевтически приемлемых солей.
Новые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли показывают в моделях в пробирке исключительное торможение периферических альфа-рецепторов (альфа1-адреноцепторов). Дополнительно многие из исследованных веществ имеют хорошее действие на центральных
5НТ-1А-рецепторах.
На основании этих фармакологических свойств новые соединения можно применять в медикаментах, одни или в смеси с другими активными веществами в форме обычных галеновых препаратов, при высоком кровяном давлении и при заболеваниях сердца, Цель изобретения — синтез новых пиперазинилалкил-З(2Н -пиридазинонов, превосходящих по своей активности структурные аналоги с использованием известного способа алкилировэния.
Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений формулы I, заключающимся во взаимодействии соединения формулы II где R>, Rz и Яз имеют вышеуказанные значения, а M обозначает отщепляемую группу, с соединением формулы II
55 где Re. В, Ят, Яв и Z определены выше, с выделением целевого продукта. где один из остатков Rz или Яз представляет галоген, или с дегалоидированием и выделением целевого продукта, где Rz и Яз — водород. или в соединении формулы I, где R> означает изопропил, втор. бутил или трет, бутил, группу R> отщепляют с помощью кислоты.
Пример 1. 2-метил-5-бром-4-((2-(4-(2метоксифенил) пиперазинил-1)атил)амино)3-(2Н)-пиридазинон и 2-метил-4-бром5-((2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)эт ил)амино) -3(2Н)-пиридаэинон — 3,0 г (0,0112 аеоп ь) 2-метил-4,5-ди бром-3(2 Н)-п и ридаэинона, 2,64 г (0,0112 моль) 1-(2-аминоэтил)-4(2-метоксифенил)-пиперазина и 1,2 г (0,0112 моль) тонко измельченного в порошок бикарбоната калия нагревают в 100 мл диметилформамида при хорошем перемешивании 20 ч до
60 С; затем отсасывают в горячем состоянии от неорганической части и сгущают на переструйном насосе. Остающееся коричневое масло растворяют в 0,5 н. ИС1, экстрагируют
3 раза простым эфиром, подщелачивают водную фазу и помещают в воду и хлороформ. После сушки с сульфатом натрия и сгущения фазы хлороформа остаются 4,74 г коричневого масла, которое разделяют на силикагеле (0,20-0,045 мм) препаративной хроматографией на колонке с хлористым метиленом-метанолом 40;1,5, В качестве первой фракции появляются 0,67 г 2-метил-5-бром-4((2-(4-(2-метокси фени л)п и пера зинил-1)этил)амино)-3(2Н)-пиридазинона, 14,2% оттеории; смешиванием с эквивалентным количеством фумаровой кислоты в абсолютном этаноле получают фумарат как бесцветное, кристаллическое вещество с точкой плавления 185-186 С; 49,5%; Н 5,3 ; Br 15,3 ; N
12,6 ; О 17,3 ; ультрафиолетовый спектр в
0,1 н. Н С1: 208 (4,63), 226 (S 4,40), 286 (S 3,95), 302 (4,07).
Дальнейшим элюированием получают в качестве 2-й фракции 2,07 г 2-метил-4-бром5-((2-(4-(2-метокси фен ил)п ипе рази нил-1)этил)амино-3(2H)-пиридазинона, который растворяют в абсолютном этаноле и смешивают с фумаровой кислотой. Получают бесцветный кристаллический фумарат (2,3 эквивалента) с точкой плавления 125-129 С, 43,8% от теории; С 46,3%. Н 5.0, В r 11,9%;
N 9 9%; О 26,9%; ультрафиолетовый спектр в
0,1 н. HCI: 212 (4,63), 226 (S 4,40), 282 (S 3,83), 302 (S 3,71).
Пример 2, 2-метил-5-хлор-4-((2-(4-(2метоксифенил)пиперазинил-1) этил)амино)З(2Н)-пиридазинон и 2-ма ил-4-хлор5-((2-(4-(2-метокси фен и/liI1иии раэинил-1)этил)амино)-З(2Н)пиридззи ои
1823874
40
55
10.0 г (0,559 моль) 2-метил-4,5-дихлор3(2Н)-пиридазинона, 13,2 r (0,0559 моль) 1(2-аминоэтил)-4 2-метоксифенил)-пипераэи на и 5.6 г (0,559 моль) бикарбоната калия нагревают в 200 мл ацетонитрила при перемешивании 20 ч при флегме, отсасывают в горячем состоянии от неорганической части и охлаждают, Осаждаются 7,7 r 2-метил-5хлор-4-1(2-(4-метоксифенил)-пиперазинил-1)атил)амина-3(2Н)-пиридазинона, 36% от теории, как бесцветный кристаллический осадок, который после перекристаллизации из этанола дает 6,8 г (32,2%) чистого основания. Обработкой эфирным раствором HCI в этаноле его превращают в дигидрохлорид, точка плавления 210-220 С; С 45,9%; Н
5,7%; CI (общий) 23,6%; CI- 16.0%; бесцветное кристаллическое вещество; ультрафиолетовый спектр в 0,1 н. HCI; 210 (4,55), 230 (4,30), 300 (4,17). Охлаждением ацетонитрила-маточного раствора получают белый кристаллический осадок 4,5 r 2-метил-4-хлор5 (2 (4-(2-метоксифенил) пиперазинил-1)этил)амино)-3(2Н)-пиридазинона, 21,3% от теории, который растворением в изопропаноле и смешиванием с эфирным раствором соляной кислоты превращают в дигидрохлорид с точкой плавления 218-225"С v. полу <ают в чистом виде перекристаллизацией из изопропанола, точка плавления 223-227" С, бесцветные кристаллы, 14,3% от теории; С
48,0%; Н 5,7%; Cl (весь) 23.5%; CI-! 5,7%; N
15,0%; О 7,8%.
Ультрафиолетовый спектр в этаноле:
210 (4.5), 230 (4,57), 286 (4,00), 304 (S 3,81), Пример 3, 2-трет.-бутил-4-хгор-5-((2(3-(3-трифторметилфенил) пиперазинил-1)этил)амино)-3(2Н)-пиридазинон и 2-трет.-бугил5-хлор-4-((2-(3-(3-трифторметилфенил)п ипе— разинил-1) этил)амино)-3(2 Н)-г1 иридази нон
15,0 г (0,055 моль) 1-аминозтил-4-(3трифторметилфенил)-пиперазина и 15,2 г (0,069 моль) 2-трет.-бутил-4,5-дихлор-З(2Н)1 иридазинона нагревают с 6,9 г (0,069 моль) тонко измельченного в порошок бикарбоната калия в 100 мл ацетонитрила, при исключении влаги. 96 ч и ри флегме и и ри хорошем перемешивании до кипения отфильтровывают твердое вещество, сгущают в вакууме, обрабатывают эфиром и 1 í. HCi, зкстрагируют кислую фазу еще 2 раза простым эфиром, затем устанавливают щелочную среду посредством натронового щелока и экстрагируют снова 3 раза хлороформом, сушат органическую фазу сульфатом натрия и выпаривают растворитель; остаток весит 30,1 г и подвергается препаративной хроматографии на колонке с силикагелем (Matrex
Silica S160, 0,020-0,045 мм) с растворителем хлористым метилено; -. « i «олом 40,1, Пол10
20 учают 18,8 г 2-1рет.-бутил-4-хлор-5((2-(3-(3трифторметилфенил) пиперазинил- 1)этил)амино) -3(2Н)-пиридазинона как первую фракцию, 74,6% от теории, Отсюда 3,80 г растворяют в
50 мл ацетона и при помощи эфирного раствора соляной кислоты переводят в 3,55 г легко водорастворимого, бесцветного кристаллического гидрохлорида (2,8 HCI-эквивалента) с точкой плавления 124-127ОС;
54,0% от теории,С 42,4%; Í 6,0%; С1(общий)
23,0%; Cl- 16,7%; F 9,2%; N 11,9%; О 7,5%; ультрафиолетовый спектр в этаноле: 206 (4,39), 210 (4,4), 216 (4,37), 258 (4,08), 304 (4,12),В качестве второй фракции элюируют
S,3 г изомерного 2-трет.-бутил-5-хлор-4-((2(3-(3-трифторметилфен ил)пиперазинил-1)этил)амино)-3(2Н)-пиридазинона; 32.9% от теории; 1.50 г этой фракции осаждают в 50 мл абсолютного этанола и с избытком эфирного раствора соляной кислоты и получают
1,20 r дигидрохлорида с точкой плавления187 190 С как легко растворимое в воде, бесцветное кристаллическое вещество:
22,6% от теории; С 47,4%; Н 5,5%; Cl (весь)
20,0 -ь, С1- 13,2%; F ",0 3%; N 13,2%; О 3,6%; ультоафиолетовый с<гектр в этаноле: 212 (S
4,39<, ..1 (4,52), 256 <4,1„,), 290 (3,97), 304 (S .8Ü).
i < р <п м е р 4. 2-метил-4 х <ор-5-((3-(4 (2-метотк:::.vi<,;.»=:<ил)пипераз нил-1) пропил)амино)3(2!"i)-г.иридазинс н и 2-ме-< ил-5-хлор4-((3-(1-()-метоксифе ъ,л) <пиперазинил-1)проплл) амнно)-3(2H)-пиридазинон
IC,0 г (0,040 моль) ?-аминапропиг-4-{2метоксифенил)-пиперазина и 7,9 г !0,044 моль) 2 -метил-4,5-днхлор-3(2H)-пиридазинона на ревают вместе с 4,4 "(0,044 моль) бикарбс ната калия в 100 мл вежеотогнанного ди<1ксана 10 ч до SC Ñ и затем псргмешиваю1 3 дня при комнатной.гемпературе.
После отфильтровывания неорганического материала сгущают в вакууме, остаток растворяю- в водном растворе соляной кислоты и экстрагируют несколько раз простым эфиром; водную фазу доводят до щелочной среды при помощи натрового щелока, экстрагиру:от 3 раза путем встряхивания с хлороформом, сушат с сульфатом натрия и полу ха<от после сгущения в вакууме 15,7 г смеси изомеров. Проводят разделение препаративной хроматографией на колонке с силикагелем (Matrex Silica Si 60 0,020-0,045 мм) с простым эфиром-метанолом 40.5 в качестве элюента. В качестве 1-й фракции элюируют 7.43 r 2-метил-4-хлор-5-((3-(4-(2метоксифенил) пиперазинил-1)пропил)амино)-3(2Н)-пиридазинона 47,5% от теории. Иэ них 5,0 r растворяют в абсолютном эганоле и смешивают с раствором соляной кислоты
1823874
10
35
55 в этаноле и получают 5,6 г дигидрохлорида с точкой плавлеиия 205-220 С; С 48,7ф», Н
6,57(„CI (весь) 22,Вишь; CI- 15,3 ; N 15,07ь; О
7,0 ), ультрафиолетовый спектр в 0,1 í. HCI:
210 (4,49), 230 (4,54), 282 (3,93), 302 (, 3,85).
При беспрерывном элюировании выделяют в качестве 2-й фракции 5,95 г 2-метил-5хлор-4-((3-(4-(2-метоксифенил)пинеразинил-1) пропил)амино)-3(2Н)-пиридаэинона, 38,1 от теории, После растворения в абсолютном этаноле и смешивания с раствором соляной кислоты в этаноле 4,0 r этого продукта давали 3,9 r дигидрохлорида с точкой плавления
226 — 228 С; 37.17ь от теории; С 49,07;; Н
6,5 ; CI (общий) 22,9 ; CI- 15,3ф,; N 14,8 ;
О 6,8 (»; ультрафиолетовый спектр в 0,1 н.
H CI: 204 (4,48), 230 (S, 454), 286 (S, 3,95), 302 (3,85), 312 (S, 4,04).
Пример 5, 2-метил-4-хлор-5g(6-(4g2метоксифенил)пиперазинил-1) гексил)амина)3(2Н)-пиридазинон и 2-метил-5-хлор-4-((6(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1) гексил)амино)-3(2Н)-пиридазинон 5,8 г (0,020 моль) 1-аминогексил-4-(2-метоксифенил)пиперазина и 4,45 г (0,025 моль) 2-метил-4,5дихлор-2-метил-3(2 Н)-пи ридази нона нагревают до кипения с 2,50 г (0,025 моль) тонко измельченного в порошок бикарбоната калия в 100 мл абсолютного этанола, при исключении влаги, 48 ч при флегме, при хорошем перемешивании: удаляют неорганический осадок фильтрованием, сгущают фильтрат в вакууме, подкисляют при помощи 1 н. HCI, экстрагируют кислую водную фазу 3 раза простым эфиром, затем устанавливают щелОчную среду при помощи натрового щелока и экстрагируют снова 3 раза хлороформом, сушат органическую фазу сульфатом натрия и сгущают растворитель в вакууме; остаток 10,0 г подвергают препаративной хроматографии на колонке с силикагелем (Waters Prep-Pak) с растворителем хлористым метиленом-метанолом-концентрированным аммиаком 40;1,5-0,1, Сначала элюируют 3,70 r 2-метил-4-хлор-5-((6-(4-(2пиперазинил-1) гексил)амино)-3(2Н)пиридазинона как 1-ю фракцию; 42,6% от теории. Из них 2,00 г растворяют в 50 мл этанола р,А. и превращают с эфирным раствором соляной кислоты в 2,20 г водорастворимого бесцветного дигидрохлорида с точкой плавления 160-175 С: 38,0 от теории; С 50,3 »: Н 6,8 ; Cl (весь) 19,4; CI13,1О ; N 13.27; О 10,3,; ультрафиолетовый спектр в зтаноле: 212 (4,46), 216(4,45), 234 (4,50), 286(3,96), 304 (3,87. S). В качестве второй фракции злюируют 4,1 г изомерного 2-метил5-хлор-4-((6-(4-(2-метоксифенил) и и и ера зинил-1)гексил)амино)-3(2H)-пиридазинона;
47,27(, от теории. Из этой фракции растворяют 2,00 г в 50 мл р.А. этанола и превращают с эфирным раствором соляной кислоты в 1,50 r водорастворимого, бесцветного кристаллического дигидрохпорида с точкой плавления 153 — 165 С; 19,77ь от теории; С
52,3 ; Н 6,8 )ь; CI (общий) 20,ба; CI-13,87ь; N
13,97ь; О 6,47(,; ультрафиолетовый спектр в этаноле: 212 (4,47), 216 (4.44). 240 (4,29). 302 (4,14), 312 (3.89, S).
Пример 6. 2-метил-4-хлор-5-((4 4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1) бутип)амино)3(2Н)-пиридазинон и 2-метил-5-хлор-4-((4(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1) бутил)амино)-3(2 H)-пиридазинон 10,0 r (0,038 моль) 4-аминобутил-2-метоксифенил-пиперазина и 8,5 г (0,048 моль) 2-метил-4,5-дихлор-3(2Н)-пиридазинона растворяют вместе с 4,75 r (0,048 моль) бикарбоната калия в 70 мл безводного диметилсульфоксида и выдерживают 15 ч при 80 С: разбавляют 200 мл воды и экстрагируют несколько раз хлороформом. Органическую фазу дополнительно промывают 3 раза водой. затем экстрагируют при помощи 1 í. HCI. Доводят водную фазу до щелочной среды, экстрагируют путем встряхивания с хлороформом, сушат сульфатом натрия и получают после сгущения в вакууме-16,9 г смеси продукта.
Дальнейшее разделение осуществляют методом препаративной хроматографии на колонке с силикагелем (Matrex 5111са Sl 60
0.020 — 0,045 мм) с простым эфиром-метанолом 40:5 в качестве подвижной фазы. Как
1-ю фракцию выделяют 5,50 г (35,7 от теории) 2-метил-5-хлор-4-((4/4-(2-метоксифенил) пиперазинил-1)бутил)амино)-3(2 Н)-пиридазинола, 30.1 от теории; растворяют в абсолютном этаноле и смешивают с раствором соляной кислоты в этаноле и получают дигидрохлорид с точкой плавления 205—
207 С; С 50,17ь: Н 6,5 (,; С1 (весь) 21,571,; Ct14,57,; N 14,4 ; О 7,0=,ь, ультрафиолетовый спектр в этаноле; 206 (4,43), 210 (4,50), 244 (4,15), 296 (4,12), 312 (4.09). После дальнейшего элюирования появляются в качестве
2-й фракции 8,40 г 2-метил-4-хлор-5-((4-(4-(2метоксифенил) пипераэинил-1)амино)3(2Н)-пиридазинона, 54,6 от теории, который после растворения в абсолютном этаноле и смешивания с раствором соляной кислоты в этаноледает бесцветный кристаллический дигидрохлорид g точкой плавления 183-192 С; С 50,10 ь: Н 6,1 ; С1 (общий)
21,8 ; Сl- 14.9 «(»; N 14,9 ; О 7,0 .
Ультрафиолетовый спектр в этаноле:
210 (4,41), 218 (4.42). 232 (4,46). 236 (4,45), 286 (3.96).
1823874
10 вычисл. 41,95
5,64
27,32
20,03
14.39
9,68
С
Н
CI
С!
0 найд. 41,8
5,2
26,6
19,9
14,2
9,0
10 найд. 50,0
6,1
22,5
14,1
17,2
4,2
50,05
5,88
22,59
13,9
17,17
4,31
С
Н
CI
С!
0 вычисл.
Н найд. 48,6
6,1
22,3
15,1
14,6
8,4
48,16
6,17
22,45
14,96
14,78
8,44
С
Н " 1
С!
0 расч
53,05
5,70
6,26, 12,37
22,61
Пример 7. 2-метил-4-хлор-5-((2-(4(2,6-диметилфенил)пипераэинил-1) этил)амино)-3(2Н)-пиридазинон и 2-метил-5-хлор-4((2-(4-(2,6-диметилфенил)пипе разинил-1) атил)амино)-3(2Н)-пиридазинон
9,2 г (0,039 моль) 1-аминоэтил-4-(2,6-диметилфенил)-пиперазина и 8,8 г (0,049 моль) 2-метил-4,5-дихлор-3(2Н)-пиридазинона нагревают до кипения вместе с 4,9 г (0,049 моль) тонко измельченного в порошок бикарбоната калия в 100 мл толуола, при исключении влаги, 20 ч при флегме и при хорошем перемешивании; отфильтровывают от неорганического материала, сгущают в вакууме, растворяют остаток в 1 н, HCI, экстрагируют 3 раза простым эфиром, затем доводят водную фазу до щелочной среды, экстрагируют снова 3 раза хлороформом, сушат органическую фазу с сульфатом натрия и выпаривают растворитель; остаток
15,7 г подвергают препаративной хроматографии на колонке с силикагелем P/Vaters
Prep-Pak) с растворителем хлористым метиленом-метанолом 40:1. Получают 5,70 г 2-метил-4-хлор-5-((2 2,6-диметилфенил)пиперазинил-1) этил)амино)-3(2Н)-пиридазинона, 32,6% от теории, как 1-ю фракцию; из них
3,80 г растворяют в 50 мл абсолютного этанола, смешивают с раствором соляной кислоты в простом эфире и переводят в 3,00 г легко водорастворимого, бесцветного кристаллического дигидрохлорида с точкой плавления 235 — 242 С; 32,6% от теории; С
50,7 ; Н 6,3%; CI (весь) 23,2%; CI- 15,4%; N
15,6%; 0 4,2%.
Ультрафиолетовый спектр в зтаноле:
220 (4,40), 232 (4,49), 290 (3,85), 311 (3,81).
В качестве второй фракции колонки получают 7,40 г 2-метил-5-хлор-4-((2-(4-(2.6диметилфенил)пипераэинил-1) атил)амино}3(2Н)-пиридазинона, 42,3% от теории; 4,0 г растворяют в 50 мл абсолютного этанола, осаждают избытком раствора соляной кислоты в гтростом эфире и получают 2.40 г легко водорастворимого бесцветного кристаллического гидрохлорида с точкой плавления 225-232" С, 24,9% от теории; С 55 5 ;
Н 6.8%; CI (общий) 17.3%; С1- 6,6%; N 17,2%;
0 3,2%.
Ультрафиолетовый спектр в этаноле: 212 (4,35), 216 (4,34). 233 (4.11), 304 (4,09), 312 (4,08).
Аналогично указанным примерам 1 — 7 получают следующие гоединения:
5-хлор-4-{(2-(4-метоксифенил)пиперазинил-1(этил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон соль: 2.75 НО; сольват 1,25 Н 0 точка плавления: 2! 256 С перекристаллизяц,ii эглнол выход: 76,2% пт «:ч;и
50 ультрафиолет; растворитель: этвнол, 214 (4,39), 302 (3,91), 312 (3,85)
2-метил-5-хлор-4-(Д-(4-фенилпиперазинил-1)этил)амина)-3-(2Н)- пиридазинон сОль: 1,6 HCI; сольват: 0,1 Н20
Т.пл.: 218-220 С, перекристаллиэация: этаноя выход: 23,5% от теории ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. HCI, 204 (4,46), 232 (4,24), 300 (4,11) 2-tлетпл-5-хлор-(."летил-(2-(2-метоксифенил) инеразинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридази; гон соль: 2,0 HCI: сольват: 0,5 Н;0
1.пл. 224-231 С. перекристаллизация: эта нол
Вь;ход: 41.1% ог теории ультрафиолет: растворитель: О,1 н. HCI
219 (4,36). 218 (4,36), 236 (4,37), 280 (S, 3,95) 300 (4,08)
2-метил-5-хлор-4 (2 (4 (2-метокси-5-метилфенил)пиперазинал-1) зтил)амино-3(2Н)пиридазинон соль; 1,5 фумарат;
Т.пл. 140 — 144 С, перекристаллизация; ацетон выход: 25,5%
С расч. найд. 53,5
H 6,0
О 6,5
N 12,6
0 22,4
1823874
12 ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. НС!
206 (4,44), 226 (4.27), 298 (4,08), 310 (S, 4,02)
2-метил-5-хлор-4-((2-(4-(2-метокси-4-метилфенил)пиперазинил-1)этил) амино)3(2Н)-пиридаэинон соль: 1,5 фумарат
Т.пл.: 151-154 С, перекристаллиэацик ацетон выход: 27,6 от теории найд. 53,0
5,9
5,8
12,2
23,1
53,05
5,70
6,26
12,37
22,61
С расч.
Н
С!
N В!
С ультрафиолет: растворитель: 0 1 í. HCI
204 (4,51), 226 (S, 4,22), 300 (4,47)
2-метил-5-хлор-4-((2-(4-(3-метоксифенил)пипераэинил-1)этил) амино)-3(2Н)-пиридазинон соль: 2,0 НО
Т.пл. 161-1.69 С, очищение хроматографией выход: 31,5ф, от теории ультрафиоле.: растворитель: этанол
214 (4,48), 248 (S. 4.06), 304 (4,18), 312 (S,4,1)
2-метил-5-хлор-4-((2-(4-(2-бен зилоксифенил)пипераэинил-этил) амино)-3(2Н)-пиридаэинон соль: 2.0 HCI; сольваст: 1.0 HzO
Т.пл.: 126-139 С выход: 51,57 . от теории (сырой), 19,0 от теории (чисгый) расч. ультрафиолет: растворитель: 1 н. НС!
210 (4.58). 234 (S, 4,18), 300 (4,08), 311 (S . 3,99)
2-метил-4-хлор-5 (2-(4 2-окс ифенил)пипераэинил-1)этил) амина-3(2Н)-пиридаэинон соль: 2,0 НВг; сольват: 1,5 Н20
Т.пл.: 208-213
С расч.
Н
С!
С!
С
Н
CI
О
С
47,96
5,80
23,59
15,73
"5,54
7,10
53,20
5,39
19,63
13,09
12,92
8,89 найд. 47 9
5,9
23,5
15,5
15,5
7,2 найд. 53,4
5,7
19,2
12,8
12,7
9.0
Выход; 17.6-,ь от теории рэсч.
° !
ВВ
° !
ВВ
10 ультрафиолет: растворитель: 1 í. HCI
206 (4,55), 230 ($, 4.17). 235 (S, 4,10). 300 (4.10), 311 ($, 4,02)
2-метил-5-хлор-4-((2-(4-(2-метил фенил)пипераэинил-1)этил)амино)- 3(2 Н)-пирида15 зинон соль: 1,0 фумарат; сольват: 0,5 Н20
Т.пл.: 185-187 С, перекристаллизация: эта нол выход: 23,57, от теории
С расч. 54,26
Н 6,00
С! -"- 7 28
N -"- 14.38
25 Q -"- 18,07
53.9
6,0
7,7
14,3
18. 1 найд.
° \
В! ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. HCI
208 (4.43), 230 (4,20), 300 (4,10), 312
30 (S 4,00)
2-метил-5-хлор-4-((2-(4-(3-трифторметилфенил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)пиридазинон соль: 1.15 HCI; сольват 0,5 Н О
35 Т.пл,: 175 — 197ОС. перекристаллиэация: эта нол выход: 26.8 от теории
46,32 н вид. 46,7
5,00 -"- 5,0
16,33 -"- 16,5
8,73 -"- 8,5
15,00 -"- 15,1
5,14 -"- 5,1
12,21 -"- 11,6
В! ультрафиолет: растворитель: этанол
208 (4,49), 219 (S, 4.47), 238 (4,06), 256
50 (4.16), 304 (4,17)
2-метил-5-хлор-4((2 (4(4-хлор-3-трифторметилфенил) пиперазинил-1)зтил)амино)3(2Н)-пиридаэинон соль: 2,0 HCI; сольват: 0,2 К20
Т.пл.: 185 — 188 С, переосаждение: этанол, простой диэтиловый эфир выход: 25,67ь от теории (сырой). 22,1 от теории (чистый) С
Н
5 С!
О
С расч.
40 Н
CI
45 р
37,06
4,94
6,44
12.71
10,16
29,01 найд. 36 9
4,5
6,0
12.6
10,6
29,4
1823874
1Л
208 (4,24), 230 (4,28) ÇÎÎ {4,08), 312 (S. 3.98)
2-метил-5-хлор-4 ((2 (4 (4-фторфенил)пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридаэи5 нон соль: 2.0 HCI; сольвэт: 0,2 Н20
Т.пл.: 189 — 195"С, перекристаллиэация: эта нол выход: 15.8Ь от теории
С рас«. 41,04
Н -"- 4,29
О -"- 26,92
О -"- 135
N -"- 13,29
О 3,64
F 10.82 найд. 41,6
4,3
26,8
13,5
13,3
3,7
10,3
2-метил-5-хлор-4-((2 (4 (3-хлорфенил)пиперазинил)зтил)амино)- 3(2 Н)-пиридаэинон соль: 2,0 HCI; сольват: 0,15 Н20
Т.пл.; 195 С (возгонка). очищение хроматографией выход: 32.97(от теории найд. 44,7
5.2
30,6
15,4
15,5
5,1 расч в ультрафиолет; растворитель: зтанол
20 206 (4,32), 240 (4,27), 304 (4,12), 312 (S, 4.08)
2-метил-5-хл о р-4-((2-(4-(4-и итрофен ил)— пиперазинил-1)этил) амино)-3(2 Н)-пиридазинон
25 соль; 0 9 HCI
T.ïë.: 237 †2 С; перекристаллизация: этанол выход: 17,9 от теории ультрафиолет: растворитель: этанол
210 (4.39). 216 (4,40), 235 (S, 4,04). 258 (4,13), 304 (4,15)
2-метил-4-хлор-5-((2(4 (3,5-дихлорфен-. ил)пиперазинил-1)этил) амина)-3(2Н)-пиридазинон соль: 1,0 HCI
Т.пл.: 191-201 С. переосаждение: этанол, простой диэтиловый эфир выход: 42,6 от теории найд.
I ультрафиолет: растворитель; этанол
204 (4,34), 232 (4,18), 304 (4,09), 312 (S, 4,06), 382 (4,20)
40 2-трет,-бутил-5-хлор-4((2 (4(2-метоксифенил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)пиридазинон соль: 1,5 фумарат;
Т.пл.: 162-165 C, переосаждение
45 МеОН, ацетон выход: 14 от теории
2-метил-5-хлор-4 ((2 (4 2-фторфенил)пипераэинил-1)этил) амино-3(2Н)-пиридазинон соль1НВг; сольват:
Т.пл.: 210-214 С, перекристаллизация: эта нол выход: 34,1 от теории соль: 1HBr; сольват: найд, 54,5
6.3
6,1
11,7
21,3
54,59
6,11
5,97
11,79
21.55
С расч.
Н
О
45,70 найд.
4,96
7,94
15.68
3.58
4,25
17,89 расч.!
Э ультрафиолет: растворитель: 0,1 í. HCI
55 208 (4,65), 282 (S, 3,94), 300 (4,01) 2-12-диметиламиноэтил)-5-хлор-4-(2-(4(2-метоксифенил) пипераэинил-1)этил)амино)-3(2 Н)-пиридаэинон ультрафиолет: растворитель: 0.1 н. НС!
С
Н
CI
С!
О
С расч.
Н
CI
О
О
С
Н
С!
О
Br
44.59
5,13
30,97
15,48
15.29
5,15
45,05
4,67
31,29
7,82
15,45
3.53
45,3
4,7
31,0
7,8
15,3
3,2
45,9
4,8
8,1
15,5
3,6
3;9
18.2
С расч. 46,16
Н 5.33
С! -"- 24,04
CI= -"- 16 08
15 N -"- 15,83
О 4,34
F 4,29
С расч. 47,97
Н -"- 5,19
CI -"- 15,82
С! -"- 7,50
N -"- 19,74
35 О -"- 11,28 найд, 46,6
5.3
24,0
16.2
15,8
4,6
4,6 найд. 48,2
5,2
16,0
7,6
19,8
10,8
1823874
16 соль: 2,95 HBr; сольват: 3,0 Н?0
T.пл,; 168 -178" С; перекристаллизация зтанол выход: 26.1 от теории найд. расч
Н найд. 34 8
5,3
11,5
10,9
32,5
34,65
5,53
11,55
10.99
32,39
С
Н
0
Br расч, N
2-метил-5-хлор-4-(метил-((3-(4-(2-метоксифенил)пипервэинил-1) пропил)амино)10 3(2Н)пиридаэинон соль: 1,0 фумарат; сольват: 1,0 Н20
Т.пл.: 159-165 С, перекристаллизация: эта нол выход: 40,87, от теории
Н ультрафиолет: растворитель: 0 1 н. НС!
206 (4,42), 230 (4,12), 285 (3,79), 302 (4,04), 312 (3,86)
2-оксиэтил-5-хлор-4-((2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)-пиридаэинон соль: 2,0 HCI: сольват: 0 45 Нз0
Т.пл. 171-181 С, перекристаллизация: ацетон выход: 25,6ф, от теории
С расч. 52,98
Н 7,04
CI -"- 6,52
N -"- 12,87
20 0 -" 20 58 найд. 52,8
6.4
21,5
2-метил-5-хлор-4-((3(4(2-окс и-4-метил— фенил)пиперазинил-1) пропил)амина)-3(2Н)пиридазинон
25 соль: 1,0 фумарат
Т.пл.: 193 — 197оС, перекристаллизация; этанол выход: 34,3 от теории расч.
Н
С расч. 54,38
Н 5.95
CI 7
N -"- 13,79
0 -" 18,9
35 найд. 54,5
6,1
7,2
13,7
18.5 ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. НО
208 (4,52), 232 (, 4,14), 304 (4,10)
2-(2-о ксиэтил)-5-хлор-4-((2-(4(3-трифторметил)пиперазинил-11 зтил)амино-3(2Н)пиридазинон соль: 2,0 НО; сольват: 0,85 Н20
Т.пл.; 113 — 120 С; перекристаллизация. ацетон выход: 6,9 от теории
2-метил-5-хлор-4-((3-(4-(2-это кси-4-метилфенил)пиперазинил-1) пропил)амино)3(2Н)-пиридазинон соль 2 0 НС!
Т.пл.: 220-223 С, выход: 39$ от теории
40 найд
I ° расч.
6,54
21,58
14,39
14,21
6.49
Н
CI
45, N
0 найд. 6 5
21,4
14,4
14,4
6,9
Н расч, Н
° I
50 ультрафиолет: растворитель; 0,1 н, HCI
206 (4,45}, 226 (, 4.16), 302 (4,10). 312 (S, 4,02)
2-метил-5-хлор-4 (3 4(2-метилфенил)пипераэинил-1)пропил) амино-3(2Н)-пири55 даэинон соль: 1,0 фумврат
Т.пл. 184 — 186 С, выход: 30 от теории. ультрафиолет: растворитель: этанол
206 (4,41), 240 (4.09), 258 (4,17), 304 (4,18), 312 (S. 4,11)
2-метил-5-хлор-4-((2(4-(пиридил-2}пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон соль: 2,0 HCI; сольват; 0,45 Н20
Т,пл.: 200-210 С, перекристаллизация: эта нол выход: 19,5 от теории
С
Н
С!
С!
С
Н
О
С!
0
46,68
5,96
21,75
14,50
14,32
11,29
42,73
5,04
19.91
13,28
13.11
8.39
10,67 найд, 46,4
5,8
21,7
14,5
14,1
11.0
43,3, 5 .0
19,4
12,9
13.1
Ц,5
10,7
С
Н
С!
CI
44,71
5.60
24,74
16,49
19.5
5.40
44,6
5,5
24,9
16,7
19,6
5.4
1823&74
4-хлор-5-((2 (4-(3-трифторметил)пипераэинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридаэинон соль: 2,0 HCI; сольват: 2.0 Н>О
T.ïë. 173-176 С; перекристаллизация: эта нол выход: 60,37(от теории
С расч.
Н
CI
О
56,15
6,15
7,2 1
14,24
16,26
55.6
6,2
7,3
14,4
16,5 найд. ультрафиолет: растворитель: 0,1 í. HCI
206 (4.42), 230 (4.14). 302 (4,08), 312 (S, 3,99)
2-метил-5-хлор-4((3(4(2-фторфенил} пипераэинил-1)пропил) амино-3(2Н)-пиридазинон соль: 1,0 фумарат
Т.пл.: 161 — 163 С, перекристаллиэация: этанол выход: 28,37 от теории расч.
2-метил-4-хлор-5-((2-(4-фенилпипераэинил-1)этил)амино)-3(2Н)- пирадизинон соль: 1,85 HCI: сольват: 0.7 Н20
Т.пл. 171-180 С, перекристаллиэация: эта нол выход: 39ь от теории найд.
20 найд. ультрафиолет; растворитель: 0,1 н. HCI
204 (4,4), 230 (4,4). 302 (4,11), 313 (S, 4,17)
2-метил-5-хлор-4-((3-(4-(4-фто рфе нил))пиперазинил-1)пропил) амино-3(2Н)-пиридазинон соль: 2,0 HCI; сольват; 3,0 HzO
Т,пл.: 216 С (возгонка), перекристаллизация: этанол выход; 22.5 от теории ультрафиолет; растворитель: 0,1 í. HCI
206 (4,41), 230 (4,57), 288 (3,92)
2-метил-4-хлор-5-((2(4-(2-метокси-4-ме— тилфенил)пиперазинил-1)этил) амино)3(2 Н)-пиридаэинон соль; 1.75 фумарат
Т.пл, 103 — 105 С, перекристаллиэация; ацетон выход: 37.6 от теории
С расч. 42,66
Н 6,17
CI -"- 20,98
CI -"- 13 99
N -"- 13,82
О 12,63
F 3,75 найд.
52,3
8.1
5,9
12
23,7
52,48
5.59
5,96
11,77
24,20
С
Н
CI
О найд ю расч!
2-метил-5-хлор-4-((2-(4-(и и ридил-2)-пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон соль: 2.0 HCI; сольват: 0,15 НрО
Т.пл.: 219-226 С, перекристаллизация: этанол выход: 14,4 7 от теории
N ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. НС!
210 (4,49), 228 (4,57), 282 (3,99), 304 (S, 3,81)
2-метил-4-хлор-5-((2 (4 (2-метокси-5-ме— тилфенил)пиперазинил-1) этил)амино)3(2Н)-пиридазинон соль; 1,25 фумарат
Т.пл.: 80-83 С, перекристаллизация: ацетон выход: 27,3 от теории найд.
N расч
С расч, найд. 53,6
H 6,3
С! 6,6
N 13,4
О 20,1
53,68
5.82
6,60
13,04
20,85 ультрафиолет: растворитель: этанол
206 (4,24). 250 (4,26). 304 (4,24) С расч.
Н
С!
О
С
Н
CI
CI
О
53.28
5.49
7.15
14,12
16,13
3,83
46,57
5,87
24,26
16,17
19.17
4,20
53,3
5,5
7,1
13,8
16,6
3,7
42,2
6,0
21.3
14,0
14,2
12,8
3,5
46,5
5,8
24,3
16,2
19,2
4,2
С
Н
С!
О
О
FС расч.
Н
CI
CI
О
39,98
4,93
20.82
13,88
13,71
9.40
11,16
47,72
6,00
23,61
15,33
16,37
6,36 найд. 40,3
4.2
21
14,1
13,9
9.5
11.1
48,2
6,3
23,2
16,1
6,2
1823874
20 ультрафиолет: раство!1итель: 0,1 í. НС!
212 (4,52), 228 (4,58). 286 (4,03). 304 (S, 3, &О)
2-метил-4-хлор-5-(этил-(2 4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)зтил) амино)-3(2Н)пиридазинон соль; 2,0 НС!
T.пл,; 178-183 С, перекристаллизация: этанол выход; 31,9ф, от теории (сырой), 22,57ь от теории (чистый) найд. расч. н и и
° Ф
2-метил-4-хлор-5 (2 4-(3-метоксифенил)— пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)-пиридазинон соль: 2.0 HCI; сольват: 0,2 Н20
T.пл,: 170-174 С, переосаждение; этанол, простой диэтиловый эфир выход: 47;ь от теории расч, Ф ультрафиолет: растворитель: этанол
214 (4,6), 232 (4,56), 250 (S, 4,09), 290 (3,97). 304 (S, 3,89)
2-метил-4-хлор-5-((2-(4-(2-это к си фен ил)пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2H)-пиридазинон соль: 1,0 фумарат;
T.пл. 197--199 С, перекристаллизация; ацетон выход: 35,2 от теории найд. 54,2
6,9
13,6
19,3
54.38
5,95
6,98
13,79
18.90
С
CI
0 расч, 2-метил-4-хлор-5-((2-(4-(2-оксифенил)пиперазинил-1)этил)амина)- 3(2Н)-пиридаэинон соль: 2,25 HBr: сольват: 1,33 Н20
Т,пл,: 191-195 С выход: 22,6 (, от теории
С
Н
С!
CI
О
С
Н
CI
С!
50,17
6,32
22,21
14,81
14,63
6,68
47,58
5,86
23,41
15,6
15,41
7,75
50,4
6,3
22
14,8
14,7
6,5 найд, 47,6
6,1
22,9
15,1
15,2
7,6
С расч. 35,82
Н 4,76
С! -"- 6 22
N 12.29
О -"- 9,36
B r -"- 31,54
Ультрафиолет: растворитель: 1 í. HCI
208 (4,54), 230 (4,53), 282 (3,96), 302 (S „3,8)
10 2-метил-4-хлор-5-((4-(2-окси-4-метилфенил)пипераэинил-1)атил)амино)- 3(2 Н)-пиридаэинон соль: 2,75 HCI: сольват: 3,25 Н10
Т.пл.: 157 — 167 С, перекристаллизация;
15 этанол. выход: 78.9!ь от теории
С расч. 40,28
Н 6,24
CI -"- 24;77
CI -"- 18,17
N -"- 13,05
О -"- 1565
25 ультрафиолет: растворитель: этанол
214 (4,80), 230 (4.88), 286 (4,30), 305 (S, 4.09)
2-метил-4-хлор-5-((2-(4 2-бе н зилоксифенил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)-пи30 ридазинон соль: 1,8 HCI; сольват: 1,5 Н20
T.пл. 154-159 С, перекристаллизация: эта нол выход: 49,1 оoт T тTеeоoр и и ((с ы р оoй )), 25,2ь
35 от теории (чистый) найд. расч.
40
° I и ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. НС!
45 208 (4,7). 230 (4.54), 284 (3,96), 304 (S .
3,82)
2-метил-4-хлор-5-((2-(4 2-метил фе нил)пипераэинил-1)атил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон
50 соль: 2,0 фумарат; сольват: 2,75 НрО
T.ïë. 149-155 С, перекристаллиэация: этднол выход: 46,37 от теории
55 С расч. 48,52 найд. 48,7
H -"- 5,87 -"- 5.6
С! -"- 5,5 1 -"- 5,6
N -"- 10,88 -"- 10,7
О -"- 29.2 1 -"- 29,4
С
Н
CI
О
Br-1,8
46,22
4,82
5,68
11,23
8.98
23,06 найд. 35.9
4.6
6.1
11,8
1 1,6
30,0 найд, 40,8
5,9
24,5
17,9
12,8
16,0
46,2
5,3
5,1
10,6
8,9
23,9
1823874
22 ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. HCI
200 (4,29), 210 (4,45), 230 (4,53), 286 (3,89), 302 (S, 3,59)
2-метил-4-хлор-5((2 4 (3-трифторметилфенил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)- 5 пиридазинон соль: 3.0 HCI. сольват: 2,25 (Н20)
Т.пл. 120 — 126 С, переосаждение; этанол, простой диэтиловый эфир выход: 38.4ь от теории 10 ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. HCI
212 (S, 4.30), 230 (4,56), 288 (3,89), 304 (S, 3,78)
2-метил-4-хлор-5 (2(4 4-фторфен ил)п— иперазинил-1)этил)амино» 3(2Н»пиридаэинон соль: 2,0 HCI; сольват: 2.25 Н20
Т.пл. 156-161ОС, перекристаллизация. этанол выход: 18,7 от теории найд.
Н расч. н
° Ф
° Ф
ФФ
Н
Н найд.
Н расч.
I ультрафиолет: растворитель: этанол 20
208 (4,44), 232 (4,51), 256 (4,20), 294 (3,95), 304 ($ . 3,91)
2-метил-5-хлор-4-((2 (4(3,5-дихлорфен— ил)пипераэинил-1)этил) амина)-3(2Н)-пиридазинон 25 соль: 0,75 HCI; сольват: 0,35 Н20
Т.пл.: 208 — 221 "С, переосаждение; этанол, простой диэтиловый эфир выход: 50,37 от теории
Н
Н н
Ф
N ультрафиолет: растворитель; этанол
204 (4,32), 208 (4,34), 232 (4,54), 292 (3.93), 304 (S. 3,89)
2-метил-4-хло р-5-((2-(4-(4-нитрофенил)— пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон соль: 0.7 HCI; сольват: 0,1 Н20
Т,пл.: 242 — 251 "С, перекристаллизация: этанол выход: 10,7ф> от теории найд. расч, н и расч. найд.
2-метил-4-хлор-5-(2(4(3-хлорфенил)пипераэинил)этил)амино-3(2Н» пиридазинон соль: 1,25 HCI; сольват: 0,4 Н20 40
Т,пл. 211 — 219 С, очистка хроматографией выход: 32,9 от теории
N и
° Ф и н ультрафиолет: растворитель: этанол
208 (4,28), 232 (4,47), 296 (3.81), 312 (3,83).
382 (4,13)
2-метил-4-хлор-5((2(4(пи ридил-2)пи перазинил-1)атил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон соль: 2,0 HCI: сольват: 0,35 НрО
Т,пл.: 222-229 С, перекристаллиэация: этан ол выход: 36,6 от теории найд. расч.
ФФ
Ф н и
2-метил-4-хлор-5-((2-(4-(2-фто рфенил1пиперазинил-1)зтил)амино-2(2Н)- пиридази- нон 55 соль; 1,0 НВг, сольват: 0,65 Н20
Т,пл, 240-243 С, перекристаллизация: этанол выход: 42,4 от теории расч.
° Ф
° Ф
° Ф
Н
С
Н
CI
С!
О
С
Н
С!
CI
О
С
Н
С!
С!
О
38,33
5,05
23,15
18,89
12,42
8,93
10,07
45,34
4.80
29,52
5.90
15,55
4,80
46,93
5,23
26,48
10. 19
16.10
10,19
38,7
4,6
25,4
19,1 15
12,4
9.3
9,6
45,2
4,7
30,0
6,3
15,3 35
4,7
472 45
5,3
26,0
10,1
16,3
101 50
С расч.
Н
CI
О
В—
С
Н
CI
С!
О
С
Н
С!
С!
О
С
Н
CI
CI
О
44,54
5,12
7,73
15,28
5.76
4,14
17,43
42,60
5,78
22,19
14,79
14,61
10,85
3.96
48,60
5.25
14,34
5,91
20.00
11,80
44,89
5.58
24.85, 16.56
19,63
5.05 найд 44,6
5,2
7,5
15,0
5,6
3,6
17,5
42,9
5,3
22,4
14,7
14;8
11,0
3,6
48,8
5.4
14,3
5,5
19,8
11,7 найд. 45, t
5,5
24.8
16,7
19,6
5,0
1823874
2-трет.-бутил-4-хлор-5-((2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1) этил)амина)-3(2Н)пиридазинон соль; 1,5 фумарат, сольват: 1,2 Н20
Т.пл. 220-224 С. выход: 66,5% от теории расч
N найд.
52,5
6,3
5,9
1 1,4
23,9
52,67
6,29
5,76
11,38
23,91
С
Н
CI
О расч ультрафиолет: растворитель: этацол, 10 206 (4,1), 234 (4.48), 256 (4,19), 294 (3,99), 304 (S, 3,95)
2-фенил-4-хлор-5-((2-(4-2-метоксифенил)пипераэинил-1)атил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон
15 соль: 1,0 HBr; сольват: 0.5 этанол, 1 Н О
Т.пл,: 140 †1 С, перекристаллизация: этанол выход: 33,5% от теории
° Ф и
N ультрафиолет; растворитель: 0,1 í, HCI, 212 (4,68), 230 (4,64), 282 (4,02), 312 ($, 3,68)
2.(диметиламиноэтил)-4-хлор-5-((2 (4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1) этил)амино)-3(2Н)-пиридазинон соль; 2,0 фумарат; сольват; 2,5 НгО
Т.пл, 110 †1 С выход: 52,2% от теории
20 С расч. 51,30
Н 5,74
CI -"- 6 31
N 12,46
О 9,97
25 B г -"- 14,22
49,1
5,9
5,0
1 1,8
28,2
48,91
6,23
4,88
11,80
28,08
С расч:
Н
С!
О найд.
2-метил-4-хлор-5-(метил-((3-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил- !) пропил)амино)3(2Н)-пиридазинон
30 соль: 1,0 фумарат; сольват. 0,5 НгО
Т.пл.: 169-173 С; перекристаллиэация; этанол выход: 6,1 от теории ультрафиолет: растворитель; 0,1 н. НС!
210 (4.49), 232 (4,57), 282 (3,95), 309 (S, 3,81) 2-оксиэтил-4-хлор-5-((2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)-пиридазинон соль: 2,9 HCI; сольват: 2,7 Н О
Т.пл. 130-141 С, перекристаллиэация: ацетон выход: 47,3% от теории
С расч. 54,28
Н 6,26
О -"- 6 68
N -"- 13,19
О -"- 19,58
54,0
6,2
6,6
13,5
19,3 найд.
It н
2-метил-4-хлор-5-((3-(4-(2-окси-4-метил фенил)пиперазинил-1) пропил)амино)-3(2Н)пиридаэинон соль: 1,0 фумарат; сольват: 0,5 HzO
45 Т.пл. 175-181 С, перекристаллизация; эта нол выход; 67,1% от теории ультрафиолет: растворитель: этанол, 212 (4,58), 232 (4,54), 286 (4,00), 304 (S . 3,85)
2-оксиэтил-4-хлор-5-((2-(4-(3-трифторметилфенил)пиперазинил-1) этил)амино)3(2Н)-пиридазинон соль; 2,75 НС!; сольват: 2.0 Н20
Т.пл. 117-121 С, перекристаллизация: этанол выход: 29,1% от теории
С
Cl
53,44
6,04
6,86
13,55
20,12
52,7
6,3
6,9
13,7
20,4 найд. н расч.
55 2-метил-4-хлор-5-((3-(4(2-это кси-4-мет— илфенил)пиперазинил-1) пропил)амино)3(2Н)-пиридазинон соль: 2,4 HCI; сольват: 2,2 Нг0
Т.пл. 196 — 203 С.
С расч
Н
Cl
CI
40,17
6,09
24,34
18,10
12,33
16,05 найд. 40,6
5,6
24,4
18,3
12,6
164
С
Н
Cl
CI
5 !4
О
39,20
5,15
22,84
16,75
12.08
10,99
9,79 найд. 39,2
4,5
23,2
16.6
12,0
11,3
9,8 найд. 51,7
5,8
6,2
12.1
10,1
14,0
1823874 выход: 48,1 от теории
С расч. 46,1
Н 6,78
О 22.08
О -"- 15.55
N -"- 12,80
0 -"- 12,28 найд, 45,8
6,5
22,5
15,3
12,9
12,3 найд, 45.9
5,7
24,4
16,3
19,1
4,9
С
Н
О
55,14
6,24
7,08
13.98
17,56 найд. 54,7
7,3
14,1
17,7 расч, 50,3
6,8
Ю,4
13.1
13,2
10,3 найд, \
С расч.
Н
О
0
51,41
5.69
6,90
13,63
18,68
3,70
51,2
5,4
7,1
13,7
18,8
3,8 найд. расч, 42,2
5,6
27,2
20,8
13,7
7,9
3,4
С
Н
С!
CI
0
41,88
5,47
27.47
20,6
13,57
7,75
3,68 найд.
N н
2-метил-4-хлор-5 ((3 (4-(2-метилфенил)— пипераэинил-1) пропиламино)-3(2Н)-пиридаэинон соль: 1,0 фумарат; сольват: 0,5 НгО
Т.пл.: 176 — 184 С выход: 40 от теории ультрафиолет: растворитель: 0.1 н. НО
208 (4,47), 232 (4,56), 290 (3.88), 302 (S, 3,84)
2-метил-4-хлор-5-((3-(4-(2-фторфенил)п —, иперазинил-1)пропил) амино)-2(2Н)-пиридаэинон соль: 1.0 фумарат; сольват: 1,0 HzO
Т.пл.: 176-179 С, переосаждение: этанол, ацетон выход: 42,1 от теории ультрафиолет; растворитель: 0,1 н HCI, 204 (4,39). 232 (4.59), 290 (3.89), 305 (S, 3.86)
2-метил-4-хлор-5 (3-(4-(4-фторфенил)пиперазинил-1)пропил) амино-3(2Н)-пиридазинон соль: 3,0 HCI; сольват: 1,5 HzO
Т. пл.: 132-139 С, и е рек ристаллизация; ацетонвыход: 34,77ь от теории
2-метил-4-хлор-5((3-(4 о и о иди л-2) и и и е разинил-1)пропил) амино)-3(2 Н)-пиридазинон соль: 2.0 HCI; сольват: 0,35 HzO
5 Т,пл.: 200 — 214 С. перекристаллизация: эта нол выход: 42.1 J(, от теории
С расч. 46,19
10 Н -"- 5,86
CI -"- 2406
CI -"- 16,04
N -"- 19,01
0" -"- 4 89
2-метил-4-хлор-5-((б-(4-(2-метоксифенил)пипераэинил-1)гексил) амино)-3(2Н)-пиридазинон соль: 2,0 HCI; сольват; 1,5 HzO
20 Т.пл. 160-175 С; перекристаллизация: зтанол выход: 38,0 от теории
С расч. 49,4
25 Н -"- 7 16
CI -"- 19,88
О -"- 13,25
N 13,09
0 10,47
30 ультрафиолет: растворитель: этанол
212 (4,46), 216 (S, 4,45), 234 (4,501, 266 (3,96), 304 (S, 3.87)
Пример Ч, 2-метил-5-((2-(4-(2-меток35 сифенил)пиперазинил-1)этил)амино- З(2Н)пиридазинон
3,0 г (0.00794 мол) 4-хлор-2-метил-5-((2- (4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)зтил) амино)-3(2Н)-пиридазинона растворяют в
40 10 мл абсолютного этанола, добавляют
1,38 г (0,01 мол) карбоната калия и 0,3 г
Pd/С (10 -ного) и гидрируют при комнатной температуре до прекращения поглощения водорода. После отфильтровывания
45 катализатора и неорганического материала сгущают в вакууме и получают 2.5 г 2-метил5-((2 4-(2-метоксифенил)пипе разин ил-1)этил)амино)-3(2Н)- пиридазинона (91.77 от теории) как бесцветный кристаллический оста50 ток, который растворяют в горячем состоянии в изопропаноле и смешивают с эфирным раствором соляной кислоты. Получают 2,0 г (66,37, от теории) гидрохлорида с точкой плавления 237-245 С;
55 С 55,6 (; Н 7,0ф; CI (общий) 9,3; CI93 ; N 183 ; 0 98, Пример,9. 4-((2 4-(2-метоксифенил)пипераэинил-1)атил)амино)-3(2Н)- пиридазинон
1823874
27
С расч. 52,58
Н -"- 6,83
CI -"- 16,34
N -"- 16,14
О 8,11
48,5
5,8
17,5
8,4
20,1
48,49
5,60
17,67
8,07
20,16
С
Н
О
Br найд. 52,2
16,6
16,0
8.0 найд. м расч.
43,1
5,7
24,0
24,09
12,8
42,81
6,64
23,79
14,68
12,08
С расч.
Н
CI
О найд, ° !
С
Н
С!
О
47,75 наид. 47,8
6,23 -"- 6,2
23,49 -"- 23, 1
14,47 -"- 15,5
7,07 -"- 7,4 расч.
1,66 r (0,00312 мол) 6-хлор-4-((2(4/2-ме оксифенил)пиперазинил-1)атил)амино)- пиридазинона гидрируют в 100 мл этанола с
0,0046 мол NaOH и 100 мг 10%-ного палладиевого угля при 60 С 1 час до прекращения поглощения водорода; отфильтровывают катализатор. сгущают и экстрагируют горячим абсолютным спиртом, который затем подкисляют спиртовым раствором соляной кислоты, Получают 2.28 г 2-метил-4-((2-(4-(2метоксифен ил) и иперазинил-1)атил)амино)-3(2Н)- пиридазин она (81,5% от теории) как бесцветный кристаллический гидрохлорид с точкой плавления 235 — 244 С (с разложением).
С 40,3% Н 6,4% CI 24,3% N 13,9 О
15,0%.
Аналогичным образом получают:
4-((2-(4-(2-оксифенил)п и пера зинил- 1)атил)амино)-3(2Н)- пиридазинон соль: 1,0 HBr;
T.пл.: 253-260 С, перекристаллизация: этан ол выход: 73,3 от теории
2-метил-4-((2 (4-фенилпиперазинил-1)этил)амин)-3(2Н)- пиридазинон соль: 3,2 HCI, сольват: 2.6 Н20
T.në.: 225-230 С, перекристаллизация этанол выход; 59.7% от теории ультрафиолет: растворитель; этанол, 206 (4,33), 252 (4,08), 298 (4.16), 310 (S, 3.97)
2-метил-4((2 (4-(2-метоксифенил)пиперазинил- 1)зтил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон соль; 2,0 HCI, Т.пл.: 130-139 С, перекристаллиэация: этанол выход: 66% от теории
С расч, 51,93 найд, 51,7
Н -"- 654 -"- 66
CI -"- 1708 -"- 171
N 16,82 -"- 16,7
О 7.69 -"- 7 9 ультрафиолет; растворитель: 1 н. HD
200 (3,81), 204 (3,88), 220 (4,14). 282 (S, 4,05), 296 (4,12)
2-метил-4-(этил-(2-(4-(2-метоксифенил)5 пиперазинил-1)атил)амино)- З(2Н)-пиридазинон соль: 1 фумарат; сольват; 0,33 Н О
Т.пл. 140-144 С, переосаждение: этанол, простой диэтиловый эфир
10 выход: 46,3% от теории
С расч. найд, 58,3
Н 7,0
N 14,1
15 Q 20,5
2-метил-4-((2-(4-(2-метокси-5-метил фен†ил)пипераэинил-1)этил) амино)-3(2 Н)-пиридазинон
20 соль: 2,0 HCI;
Т.пл. 235 С (возгонка), перекристаллизация: этанол выход: 49,4 от теории ультрафиолет; растворитель: 0,1 н. HCI
214 (4,57), 224 (S, 4,55). 282 (4,08)
2-метил-4-((2-(4-(2-метокси-4-метилфенил)пиперазинил-1)атил) амино)-3(2Н)-пири35 дазинон соль: 1.25 фумарат: сольват: 2 Н20
Т.пл.; 161-164 С, перекристаллизация; ацетон выход: 70,1 от теории
С . расч, 53,52 найд, 53,7
Н 6.74 -"- 6,5
N -"- 13,00 13,0
О -"- 26 73 -"- 26 8 ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. HCI, 206 (4,35), 210 (4.34). 290 (4,15) 2-метил-4-((6-(4-(2-метоксифенил)пипе50 разинил)гексил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон соль: 3 0 HCI, Т.пл. 225-228 С, переосаждение: этанол, простой диэтиловый эфир выход: 32,37. от теории
1823874
2-метил-4((2-(4-(2-этоксифенил)пипераэинил-1)этил)амино)-3(2H)- пиридаэинон соль: 2,0 HCI;
Т,пл.: 196-204ОС выход: 66,4ф, от теории расч.
° Ф
ФФ ультрафиолет: растврритель: 0,1 н.HCI, 208 (4,28), 227 ($, 4,02), 288 (4,05)
2-метил-4g(2/4 (2-оксифенил)пиперазинил-1)этил)амино)-3(2H)- пиридазинон соль: 2,25 Нвг; сольват: 3,2 Н20
Т.пл.: 188-196 С, выход: 32,3 (, от теории найд. расч.
° Ф
ФФ
ФФ
N ультрафиолет; растворитель: 1 н. HCI, 206 (4,46), 225 (S, 4,11), 288 (4,15), 304 (S, 4.01)
2-метил-4-((2-(4 2,6-диметилфенил)пилеразинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон
Соль: 2,0 — HCI: сольват: 0,6 Н20
Т.пл. 235-240 С. перекристаллизация: этанол выход: 47,7Я от теории
С расч. найд. 53.7
Н 7,3
С! 16,4
N 16,5
0 6.01
° 2-метил-4-((2(4-(3-трифторметилфениа)пиперазинил-1)атил)амино) 3(2Н)-пирида зиной соль: 2,2 HCI;; 3,4 HzO
Т.пл. 124 — 133ОС, перекристаллизация: этанол выход: 59.8 от теории
41,35 найд. 41.8
597 -"- 59
14,92 -"- 15.5
13,40 -"- 1-3,4
1 3,46 -"- 14.0
10,90 -"- 10,4 расч.
° Ф
С
Н
С!
О
С
Н
О
BrС
Н
С!
О
53,03
6,79
16,48
16,27
7;45
35,88
5,61
12,31
14.62
31.59
53.67
7.16
16.69
16.47
6.02 найд, 52,5
6.9
16,3
16,2
8,0
36.1
5,1
12,3
14,6
31,9 ультрафиолет: растворитель: этанол, 204 (4.4), 258 (4.20), 300 (4.20). 312 (S, 4,05)
2-метил-4-((2 4-(2-фторфенил)пиперазинил-1)этил)амино)-3(2Н)- пиридаэинон
5 соль: 1,2 HCI;
Т.пл. 240 — 248 С, выход: 95,5 от теории найд. расч.
° Ф
° Ф
ФФ
ФФ
ФФ
2-метил-4-((2-(4(4-фтoрфeнил)пипepаэинил-1)атил)амино)-3(2Н)- пиридазинон
Соль: 2,6 HCI: сольват: 2,6 HzO
Т.пл. 236-240 С, перекристаллиэация:
20 этанол выход: 81,7 (, от теории
С расч. 43,17
Н -"- 635
25 С! -"- 19,49
N -"- 14 81
О -"- 12,18
F . -"- 4.02 найд.
° Ф
30 ультрафиолет: растаоритель: этанол
206 (4,28), 234 (4,08), 244 (4,08), 300 (4,18).
312 (S, 4.06)
° 2-трет,-бутил-4-(2-(4-(2-метоксифенил)
35. пипераэинил-1)атил) амино)-3(2Н)-пирмдаэинон соль: 2,0 HBr; сольват: 0,1 НрО
Т.лл. 238 — 242 С, перекристаллиэация: эта нол
40 выход: 86.5ф от теории
С расч. наяд. 46,1
Н 6,2
N 12,5
45 О 6,4
Вг л 28.8
° I
ФФ ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. НО, 50 206 (4,51). 225 (S . 4,24), 290 (4,20). 312 (S.
3.76)
2-трет.-бутил-4-((2-(4-(З-трифторметил)пиперазинил-1)атил)амино)- 3(2H)-пиридазинон
55соль: :2,,0 HCI;
Т.пл. 184-198 С: перекристаллизация: этанол выход: 48,87(от теории
С
Н
О
0
F"", 15
54,43
6,23
11,34
18,67
4,27
5,06
54,4
6.4
11,0
18,5
4,4
5,1
43.6
5,7
19,9
15,1
12,3
3,4
1823874 найд.
° 1
Н ультрафиолет: растворитель: этанол, 206 (3,79), 260 (4,13), 298 (4.10)
2-(2-диметил аминоэтил)-4-((2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1) этил)амино)3(2Н)-пиридазинон соль; 3,0 HBr; сольват: 1,5 НрО
Т.пл,: 231-237 С, переосаждение: этанол — простой диэтиловый эфир выход; 41,7% от теории (сырой), 34,8% от теории (чистый) 46,7
6,2
20,6
20,1
6,4 найд.
1 найд
С расч. 37,8
Н 5,6
N 12,4
0 8,4
Br— 35,8 ультрафиолет: растворитель; 0,1 н HCI, 208 (4,43), 229 (S, 4,17), 285 (S, 4,26). 296 (4,28), 312 (S, 4,12)
2-оксиэтил-4-((2-(4-(2-метоксифенил)пипераэинил-1)зтил)амино)- Зт2Н)-пиридази нон соль: 3,15 НС!; сольчат: 3,4 Н20
Т.пл.: 181-190 С,. перекр1:сталлизэция: зтанол выход: 34,1 от теории
С расч. 51,61
Н -"- 6 55
С! 17,10
N -"- 16 72
0 8,02 найд. 51,4
17,1
16,7
8,0
35 найд. 41,6
6,5
20,4
1 2,8
18,7
4",,53
6,73
20,32
12,74
18,63
С
Н
О
0 расч, Н
50,99
6,89
16,64
15,65
9,83
С
Н
40 С!
50,9
6,7
17,0
15,7
9,9 найд.
It расч, Н
Н
Н ультрафиолет: растворитель: этанол
210 (4,44), 300 (4,15), 312 ($, 3,95)
2-(2-оксизтил)-4-((2-(4-(3-три фто рметилфенил)пиперазинил-1) этил)амина)-3(2Н)пиридазинон соль: 2,4 HCI; сольват: 1,35 Н20
Т.пл, 121-129 С; перекристаллизация; ацетон выход: 84,1% от теории
С расч. 4361
Н -"- 5,41
CI -"- 1626
М -"- 13,38
0 -"- 10,24
F -"- 10.90
С
Н
55 С!
О
47,87
6,67
21,20
14,69
9,57
47,5
6.8
21,1
14,7
9,8 найд.
Н расч.
° I
° 1
С раич.
Н
CI
0
50.81
6,9
14,28
14,11
3,22
11.48
50,9
6,2
14,1
14,2
3.2
11,4 найд. 44
5,3
16,3
13.6
10,4
10,4 ультрафиолет; растворитель: этанол, 206 (4,34), 211 {S, 4,27), 260 (4,21), 300 (4,21), 312 (S, 4,06)
2-метил-4 (2 (4(пиридил-2)пиперазин5 ил-1)атил)амино)-3(2Н)- пиридазинон соль: 2,4 НО; сольват: 0,65 Н20
Т.пл, 235-237 С. перекристаллизация: этднол выход: 89 от теории
С расч. 46,67
Н -"- 62,9
С! -"- 20,66
N -"- 20 41
О -.— 6 41 ультрафиолет: растворитель; этанол, 204 (4,10), 252 (4,26), 300 (4,26)
4 (3-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)20 пропил)амина)-3(2Н)- пиридазинон соль: 2,0 HCI, сольват: 0,1 Н20
Т,пл, 245-256 С выход: 81,9% от теории
4 (3-(4-(2-этоксифенил)пиперазинил-1)пропил)амино)-3(2Н)- пиридазинон соль: 2,1 HCI; .Т. пл. 258-269 С выход: 20,3% от теории
45 2-метил-4-((3-(4(2-метоксифенол)пиперазинил-1)пропил)амино)-3(2Н)- пиридаэинон соль: 2,85 НС!;
Т,пл.: 238 — 246 С, перекристаллизация:
50 этанол выход; 86,2% от теории
1823874
2-метил-4((3 (2-окси-4-метилфенил)пиперазинил-1)пропил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон соль: 1,0 фумарат;
Т.пл.: 176 — 180 С, перекристаллизация: 5 эта нол выход: 21,9% от теории
С расч. найд. 57,7
Н 6,8
N 14,2
О 21,0
2-метил-4-((3-(4-(2-этокси-4-метилфенил)пипераэинил-1)пропил) амино)3(2Н)пири- 15 дазинон соль: 2,8 HCI: сольвэт: 1,75 Н20
Т.пл. 202-205 С выход: 97.3% от теории найд.
« и ультрафиолет: растворитель: 0,1 í.HCI, 206 (4,35), 296 (4,15), 312 (S, 3,82)
2-метил-4 (3-(4-(2-фторфенил)пипераэ инил-1)пропил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон соль: 1,1 HCI, Т.пл„ 232-238 С. выход: 97,2% от теории
30 найд.
2-метил-4-((3-(4-(4-фторфенил)пипераэинил-1)пропил)амино)-3(2Н)- пиридазинон соль: 2,0 HCI; сольват: 0,45 Н20
Т.пл.. 210-212 С, перекристаллизация: 45 этанол выход: 84,4% от теории
С расч. 50,70
Н -"- 6.36
CI -"- 1663
О -"- 16,63
N -"- 16,42
О 5,44
F -"- 4,46 найд. и и
Н
2-м ет ил-4((3 (4-(и и ридил)2)пи перазинил-1)пропил)амина)3(2Н) пиридаэинон соль: 2,0 HCI; сольват: 0,6 HzO
С расч.
Н
CI
С расч.
Н
CI
О
57.25
6,48
14,51
21,55
48,59
7,24
19,12
13,49
56,08
6,56
10,12 !
8,17 4,15
4,93
48,5
7,1
19,4
13,5
56,1 35
6,7
10,2
18,1
4,2
47 40
50,9
64 50
16,9
16,9
16,9
5,6
43 55
Т.пл.: 214-219 С. перекристаллиэация: этанол выход: 97,1% от теории расч.
Н и
4((4(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)бутил)амино)-3(2Н)- пиридазинон саль: 3.0 HCI: сольват: 0,38 Н20
Т.пл. 170-182 С выход: 79,6% от теории найд.
° I
Н
2-метил-4-((4-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)бутил)амино) 3(2Н)пиридазйнон соль: 2,0 HCI; сольват: 0,25 Н20
Т.пл. 193-202 С, перекристаллизация: эта нол выход: 76,7% от теории расч.
«
5 (2-(4.(3-трифторфенил)п ипе разин ил1) этил)амина)-3(2H)- пиридазинон соль: 3,0 HCI; сольват: 0,3 НгО
Т.пл, 197-205 С; перекристаллиэация: ацетон выход: 66.9% от теории найд. расч. н
Н н
Н н
Н н и
2-метил э-((2-(4-фенилпиперазинил-1)этил)амино)3(2Н) пиридазинон соль: 3,25 HCI; сольват: 1,15 Н20
Т.пл. 251 — 256 С, перекристаллиэация: этанол выход: 76,2% от теории
С
Н
CI
CI
О
С расч.
Н
С1
CI
О
С
Н
CI
О
С
Н
CI
CI
О
49,54
6,65
17,2
17,2
20.39
6,21
48,21
6,54
22.39
22,39
14,79
8,04
53,51
7,07
15,80
15,60
8,02
42,35
4,93
22,06
22,06
14,53
4,31
11,82 найд. 50,1
7,0
16,6
16.6
19,9
6,4
48,2
6,4
22,3
22,3
14,7
8,0 найд, 53,2
7,3
15,8
15,3
7,8
42,7
4,9
21,5
21,5
14,8
4,5
1 1,6
1823874 выход: 62.3% от теории ультрафиолет: растворитель.. этанол, 204 (S, 4.59), 208 (4,62), 230 (4,66), 252 (S, 4,23), 284 (4,23)
2-метил-5-((2-(4-(2-метоксифен ил)пи пе— раэинил-1)атил)амино)-3(2 Н)- пиридазинон соль: 1,0 HCI; сольват: 0,4 HzO
Т.пл, 237-245 С, Выход: 91.7% от теории
2-метил-5((2(4(2-этоксифенил)пиперазинил-1)атил)амино)3(2Н) пиридазинон соль: 1.0 фумарат; сольват; 0,6 Н20
Т.пл.: 175-178 С.
15 выход; 64,8% от теории
Н
20 О
57,04
6,70
14,46
21,80
56,8
6,70
14,5
22,0 найд. найд. расч.
1В н ультрафиолет: растворитель: 1 н. HCI
208 (4,51), 224 (4,51), 276 (4,02)
2-метил-5-((2-(4-(2-оксифенил)пиперази25 нил-1)этил)амино)3(2Н) пиридаэинон соль: 3,15 HBr; сольаат; 1,3 НгО
T.пл,; 190-198 С, перекристаллиэация:
Эта нол выход: 44,2% от теории
2-метил-5-((2-(4-(2-метокси-4-метилфенил)пиперазинил-1)этил)амино}- 3(2Н)-пиридазинон соль: 1.5 фумарат; сольват: 0.5 Н20
Т.пл,: 176 †1 С, перекристаллизацик ацетон выход: 84,1% от теории
С расч. 3360
Н 4,77
N 11,52
О 8,69
35 Br- -"- 41 42
С расч. 55 55 вайд. 55 6
Н 6,34 6.5
N 12,96 -"- 12 8
О -"- 2516 -"- 251 ультрафиолет: растворитель: 0,1 н. НС1, 198 (4,34), 212 (4,53), 224 (4,55), 280 (4,01)
2-метил-5-((2-(4-(2-метокси-5-метилфенил)пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридаэинон соль: 1,0 фумарат;
T.ïë. 183-185 С. перекристаллизация; ацетон выход: 76,8% от теории ультрафиолет; растворитель: 1 н. НС!
210 (4,63). 224 (4,53), 280 (4,03)
40 2-метил-4-((2-(4-(2-метилфенил)пиперазинил-1)атил)амино)-3(2Н)- пиридазинон соль: 1,5 фумарат;
Т.пл., 178-182 С. перекристаллизация: этанол
45 выход: 93 от теории
С расч. 57 48 найд. 57 8
Н 6,23 6.2
N 13,96 -"- 13,9
О -"- 22,33 -"- 22.4
С расч. 58 34 найд. 58 0
Н 6,60 6,8
N 14,79 -"- 14,7
О -"- 20,27 -"- 20,5 ультрафиолет: растворитель; 0,1 н. HCI, 210 (4,5). 288 (4.02), 304 (S, 3,83)
2-метил-5-(этил-(2(4-(2-метоксифенил)— пиперазинил-1)этил)амино) 3(2Н)пиридаЗинон соль: 3.0 HCI; сольвэт: 3,0 Н20
T.пл, 125-130 С, перессаждение: изопропанол, простой диэтиловый эфир
2-метил-5-((2-(4-(2,6-диметилфенил)пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридази55 нон соль: 2,0 HCI; сольват: 2,1 Н О
T.пл.: 260 С (возгонка). перекристаллизация: этанол выход; 73,7% от теории
С расч.
Н
О
О
О
С расч.
Н
CI
Cl
О
45,11
6,36
25,46
25.46
15,47
7,60
55.85
6.98
9,16
9,16
18,09
9,92 найд, 44,9
5,8
25,9
25.9
15,7
7,7
55,6
9.3
9,3
18.3
9,8
С расч.
Н
Cl
Cl
О
44,91
7,16
19,88
19,88
13,09
14,96 найд. 44.8
6.8
19,6
19,7
13.1
15,7 найд, 33,7
4.8
11,5
8,7
41.3
1823874
50,46
7,40
15,68
15,49
10,97
С расч.
CI
О
57,95
6,66
12,51
22,87
С расч. найд. 57,6
Н 6,7
N 12,4
О 23,3
51
7,4
15,2
15,1
11,3 5 найд. н
ФФ ультрафиолет: растворитель: 0,1 í.HCI, 210 (4,48), 226 (4,50), 276 (4,05)
2-трет,-бутил-5-((2-(4-(3-трифторметил)пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон соль: 3,0 HCI; сольват: 0,25 Н20
Т.пл.: 228-230 С; перекристаллиэация; ацетон выход: 77,2 от теории ультрафиолет: растворитель: этанол, 206 (4,26), 214 (4,35), 224 (4,38). 232 (4,38), 280 (3.88)
2-метил-4{(2-(4(2-фторфенил)пипе раз- 10 инил-1)атил)амино)-3(2Н)- пиридаэинон соль: 1,5 фумарат;
Т.пл.: 167-169 С, перекристаллизация: эта нол выход: 92 !(, От теории 15 расч. найд, 47,0
5.9
19,7
13,2
3,8
10,4! ультрафиолет; растворитель: этанол, 210 (S 4,43), 222 (S 4.50), 230 (4,53). 258 (4,23), 278 (S 4,05) С расч.
Н
О
54.65
5958
13,85
22,16
3,76
54,5
5,8
13,9
22,4 20
3.3 найд. и н
Ф и и и
2-метил-5-((2-(4-(4-фторфенил) пиперазинил-1)этил)амино)-3(2 Н)- пиридазинон сОль: 3,0 HCI; сольват: 0,7 Н20 25
Т.пл,: 162-168 С, перекристаллизация: эта нол выход: 73,5 от теории
2-(2-ди метил ам и ноэтил)-5-((2 4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1) атил)амино)3(2Н)-пиридазинон соль: 2,1 HBr, сольват: 0,1 Н20
Т.пл.: 236-246 С, перекристаллизация: иэопропанол выход: 42,4;(, от теории
30 найд. и расч, и
35
44,08
6,04
14,69
5,87
29,32
44,1
6,4
14,5
5,9
29,1
С
Н
О
Br — 2,1
9 найд. расч, и и ультрафиолет: растворитель: этанол, 208 (4,40), 218 (4,39), 230 (4,50), 286 (3.94)
2-метил-5-((2-(4-пиридил-2)пиперазини- 40 л-1)этил)амино)-3(2Н)- пиридазинон соль: 3,0 HCI, сольват: 0,5 HzO
Т,пл.: 260 С (возгонка); перекристалли° зация: этанол выход: 80,9 от теории 45 и н
2-оксиэтил-5-((2-(4(2-метоксифен ил)пиперазинил-1)атил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон соль: 3,0 HCI; сольват: 0,6 Н20
Т.пл,; 190 — 200 С, перекристаллизация: этан ол выход: 70.2ф» от теории
44,4
6,1
24,4
195 50
5,6
С расч.
Н
С!
44,40
6,06
24,58
19,42
5,55 найд. и расч. 46,23
6,37
21,55
14,19
11,67
46,4
6,2
21,2
14,0
1 1,5
С
Н
CI
О найд.
ФФ
w н
2-трет,-бутил-5-((2-(4(2-метоксифенил)пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пирида- 55 зинон соль: 1.5 фумарат;
Т.пл.: 173-177 С; выход; 79.2 от теории
2-(2-оксиэтил)-5-((2-(4(3-трифторметил)пипераэинил-1)атил) амино)-3(2 Н)-пиридаЗинон соль: 2,15 HCI; сольват: 1,05 Н20
Т.пл.: 190 — 194 С, перекристаллизация: ацетон
С
Н
С!
О
45,05
5,87
23.46
15,45
6,00
4,19
45,5
5,7
22,9
15,6
6.3
4,0
С
Н
С!
0
46,94
5,91
19,79
13,08
3,72
10,61
1823874
Т,пл.: 194-197 С, перекристаллизация: эта нол выход: 94,6% от теории выход: 88,2% от теории найд, н
С расч. 6038 наид, 604
Н 6.83 -"- 7,0
N -"- 15,31 15,1
0 -"- 17 49 -"- 17 2 н ультрафиолет; растворитель: этанол
212 (4,33), 218 (4,31), 232 (4,35), 258 (4, 14), 294 (3,91)
2-фенил-5-((2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)этил)амино-3(2Н)- пиридазинон соль: 1,0 HBr; сольват: 0,1 Н20
Т.пл.: 272 — 276 С. выход: 85,4% от теории
10 2-метил-5((3-(4(4-фторфенил)пиперазинил-1)пропил)амино)-3(2Н)- пиридазинон соль: 3,0 HCI; сольват: 0,9 Н20
Т.пл.: 176 — 181 С. перекристаллиэация: этан ол
15 выход: 76,8% от теории расч
\Ф найд. расч.
Н
2-метил-5-((3-(4{2-метоксифенил)пиперазинил-1)пропил)амино)-3(2Н)- пиридазинон соль: 3,0 HCI: сольват: 1,45 Н20
Т пл.: 241-248 С, переосаждение. этанол, ацетон выход: 61,77 от т,"ории
25 2-метил-5{{3-{4{пиридил-2)пиперазинил-1)пропил)амино)-3(2Н)- пиридазинон соль: 3,0 HCI;
Т.пл.: 232-?39 С; перекристаллиэация; этанол
30 выход: 70,6 от теории
С расч. 46,64
Н -"- 622
С! -"- 24,29
35 С! -"- 24 29
N 19,20
0 3,65 расч. ультрафиолет; растворитель: этанол, 212 (4,56), 218 (S 4.51), 230 (4,51), 284 (4,01)
1-метил*-((3-(4-(2-этокси-4-метилфенил)— пиперазинил-1)пропил) амино)-3{2Н}пиридазинон соль: 3,25 HCI; сольват 3,1 Н20
Т.nn.: 218 — 227 С, выход; 65,4% от теории
40 2-метил-5-((4{4{2-метоксифенил)пиперазинил-1)бутил)амино)- 3(2 H)-пиридазинон соль: 3,0 НС!; сольват: 1,0 Н20
Т,пл.; 168-176 С, перекристаллизация; этан ол
45 выход: 66,8% от теории
С расч, 48 15 найд, 47 6
Н 687 -"- 68
С! -"- 21,32 -"- 21,3
50 N -"- 14 04 -"- 14 0
0 9,62 9.4
С расч. 45,05 найд. 44,9
Н 7,28 7,1
CI -"- 20,58 -"- 20,6
N -"- 12,5 1 12,6
0 -"- 14 57 -"- 14 8
2-метил-5{{6-{4-(2-метоксифенил)пипер55 азинил)гексил)амино)-3(2Н)- пиридазинон соль: 3,0 HCI; сольвдт: 0,15 HzO
Т,пл.: 174-185 С, переосаждение: этанол, простой диэтиловый эфир выход: 79.2% от теории ультрафиолет: растворитель: 0,1 í. HCI, 212 (4,49). 228 (4,46), 280 (3,98)
2-метил-4-((3-(4-(2-метилфенил)пиперазинил-1)пропил)амино)-3{2H)- пиридазинон соль: 1;0 фумарат;
С расч, Н
С!
О
С
Н
О
Br—
С
Н
С!
О
44,86
5.60
14,98
13,77
9,59
11,20
56.58
5,82
14,34
6,88
16,37
46,29
6,52
21,58
14,21
11,20
44,9
5,3
15,3
14,0
9,8
10,7
56,8
5,9
14,3
7,3
16,4 найд, 46,1
6,8
21,6
14,3
11,2
С
Н
С!
О
45,90
5,97
22..58
14,87
6,03
4,03 найд. 46,1
6,3
22,4
15,1
6.6
3.5 найд. 46,8
6,3
23.29
23.9
19,4
3,6
182387
51,65
7,15
20,79
13,69
6,72 расч
1 ъ.Р
25
40
С расч. найд. 51,7 н 7,2
С! 20,4
N 13,6
О 6,7
Пример 10. 5-Метокси-2-метил-4-((2(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1) этил)амино)-3(2 Н)-пиридаэинон
4,1 г (0,011 мол) 5-хлор-2-метил-4-((2-(4(2-метоксифенил)-пиперазинил-1) этил)амино)-3(2Н)-пиридазинона нагревают в метаноле, в котором растворены 0,010 мол метилата натрия, 50 часов г.ри флегме, затем сгущают в вакууме. Остаток поглощают водой, причем осаждаются 1,6 r 5-метокси2-метил-4 ((2(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)атил} амино-3(2H)-пиридазинона (38,9% от теории). О,"..эсывают, сушат, растворяют в ацетоне и переводят добавкой фумаровой кислоты при температуре флегмы в 1,50 r (24,5% от геории) соли фумаровой кислоты, точка плавления 144-148 С;
С 54,0% К 6,1%. N 12,5% О 27,4 ультрафиолет в 0,1 н, HCI. 208 (4,42), 226
{S. 4 22) 300 (4,47).
Пример 11. 5-Х,.iop-4-((2 (4-(3-трифторме" илфенил}пи: ерази,ил-1}-.тип :::,и: o),!(2Н)-".иридазичон
4 25 1 (0,0093 м л .. -тр .-б иг . хлор4-((2-!4-, 3-т >Isqri ор -1етил ен "" ипег лзинил-1) эгил)амино)-3(2Н, -пирид, зинона перемешиваю- с 50 < r. концентрирован ohio; o iного ра:; вора соляной кис ioi üi при комнатной температуре в течение 7.". - а„в, устанавливают основную среду и эксграгируют 3 раза хлороформом, сгущают органическую фазу, сушат с сульфатом натрия и растирают ocTdToh с ацетоном, Кристаллический осадок 5-хлор-4-((2-!4-(3-; рифтарметилфенил)пиперазинил-1)этил}аминоЗ(2Н}-пиридазинона весит 2,40 r (47,7% от теории) Переводят расгворением в 100 мл горячего абсолютного спирта и добавкол эфирного раствора соляной кислоты в 2,20 г (46, (% or теории) дигидрохлорида с точкой плавления 220-223 С, С 40,6% Н 4,2% CI общий) 2! I%, CI14,2%, F11,,5 %, М 13,9%, i 6,7%; ультрафиь пт в 0.1 v. НСI: 208, 4,42), 226 (S, 4,22), 300 (4,47).
Аналогичным образом получают следующее вещество: 4-хлор-5-((2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил}этил)амино)-3(2Н)пиридазлнон соль: 1,5 фумарат, сольват: 2,0 Н2О
Т,пл.: 211-213"С, перекристаллизация: этанол выход. 58 5, 0Т теории
С 48.13; айд, 48,3
Н 552 - - 54
CI 6,18 — - 5,6
N -"- 12,20 -"- 12,4
О 27,87 -"- 28,3 ультрафиолет: растворитель: 0,1 н.HCI, 210 (4,38), 228 (4,42), 280 (3,81), 304 (3,72)
Пример 12. 2-Метил-6-хлор-4-((3/4-(2метоксифенил)пиреразинил-1)пропил) амино)-3(2Н)-пиридаэинон
6,0 г (0,0159 мол) тонко растертого 6 хлор-4-((3-(4-(2-метоксиф е н ил) п и и е раз ин ил-1)пропил)амино)- 3(2Н)-пиридазинона суспендируют в 100 мл 2 í.NaOH и перемешивают при 60 С с 1,51 мл диметилсульфата (0,0159 мол) 2 часа, а затем охлаждают; зкстрагируют несколько раэ хлороформом, сушат органическую ьо-:çó и сгущают.
Из маслянистого остатка кристаллизуются в течение ночи 3,50 г (56,2% от теории) нечистого 2-мет ;л-6 хлор-4-((3-(4-(2-метоксифенил)пипераэини" 1)ïðooèë) амино)3(2Н)-пиридазинона, который очищают
Ilðeo ð Tèвнои хроматографией на силикагеле (бlмегв-Ргер-!:." .} Чистая фракция рас-i1.;ри. в изог,;опзнс:, смешъ вается с эц ир I и растворс л сс;;яной клслоты и дает
0,85 г (1 !% от те< рии) бе с, о, кристалличе..к;.:го ди .илрохлнрида:.;чк-"- г лавления
218-2290C
C 40 6% H,2 Ci (пг.;,г и ".:1 1"! !. л- .: F 115;. л 1- 9 "18-, П р л м е р 13, 0 x : I-2-атил-4-;(3-(4 (2 мerоксиi он" n}пи;; раз нил ")плопиn) ам! но)-3(2 Н)- гги рида зи н
1,80 г !0 004 ? мол) тонко растертого
6-хлор-4-((3 (4-(2-метсксифенил)гиперазин ил-1)пропил)амино)-3(2H)- пиридаэинона суспендируют в 80 м, 2 н.1!аО," добавляют
1,8 мл (0,014 мол) этилйода и перемешивают при комнатной температуре 90 минут; после этого снова добавляют 1,Ь:ач этилйода и перемешивают е дг 2 часа. Выпаривают растворитель, поглощают а воде и экстрагируют хлороформом. Из высушенной органической фазы ос аыся при с ущении коричневое масло, которое при растворении в э-,аноле и смешивании с, зганоловым раствором соляной ":ислоты дает 0,70 г (30,6,, от теории) чистого дигидрохлорида
6-, : !ор-2-этил-4-((3-(4-(2-метоксифенил)пиперазйнил- .)пропил) амино)-3(2Н)-пи ридазинона
202 -207 С; как белое кристаллическое вещество;
С 49,4% Н 6.4%. С! (общий) 21.8% CI14,6 "4, N 14,3%, О 7. "
1823874
ПримерА:
Определение сродства соединений формулы I к альфа -адреноцепторам.
Сродство соединений общей формулы I альфа -адреноцепторам определяли по из- 5 вестному методу. По этому методу измеряют конкурентное вытеснение насыщенного тритием працоэина (2/4-(2-фуроил)-1-пиперазинил)-4-амино-6,7-диметокси-хиназолина) на сердечных мембранах тест-вещества- 10 ми и определяют как Iso (торможение концентрации 50 ) ту концентрацию, которая вызывает 50 -ное торможение специфической связи насыщенного тритием працозина на альфа -адреноцепторах в сердечных 15 мембранах крыс.
Иэ ICso-величин определяли независимые от концентрации константы ингибиторОв Kl-альфа.
Результаты этих исследований обобще- 20 ны в следующей таблице:
Константы торможения на альфа-1-адреноцепторе:
2-метил-5-бром-4 (2-(4 2-метоксифенил)пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пирида- 25
Эинон
К1- 1,33
2-метил-4-бром-5-((2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон 30
Ki - 5,88
2-метил-5-хлор-4 (2-(4 2-метоксифенил)пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон
Kl 1,51 35
2-метил-4-хлор-5-((2(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон
Ki - 7,57
2-метил-4-хлор-5-((3-(4-(2-метоксифенил)- 40 пиперазинил-1)пропил) амина)-3(2Н)пиридазинон
Ki - 32,2
2-метил-5-хлор-4 (3 4-(2-метокси фен ил)— пиперазинил-1)пропил) амино)-3(2Н)-пири- 45 дазинон
Ki- 3,48
2-метил-4-хлор-5-((4 4 2-метоксифенил)пиперазинил-1)бутил) амино»З(2Н)пирида- 50 зинон
Ki = 6.05
2-метил-5-хлор-4-((4-(4-(2-метокс ифенил)пиперазинил-1)бутил) амино)-З(2Н)-пиридаЭинон 55
Ki 2,15
5-хлор-4-((2 (4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)этил)амино-3(2H)- пиридазинон
К =- 2,95
2-метил-5-хлор-4((2 (4-фенилпиперазинил-1)этил)амино»3(2 Н» пиридазинон
Ki = 86.7
2-метил-5-хлор-4-((2(4(2-метокси-5-ме— тилфенил)пиперазинил-1) этил)амино-3(2H)пиридазинон
К - 6,01
2-метил-5-хлор-4-((2-(4-(2-метокси-4-ме— тилфенил)пиперазинил-1) этил)амино-З(2Н)пиридаэинон
Kl 22,4
2-метил-5-хлор-4-((2 (4(2-бензилоксифенил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2 Н)-пиридазинон
Kl = 2,54
2-метил-5-хлор-4-((2-(4-(2-оксифенил)пиперазинил-1)этил)амино) 3(2 Н)-пиридазинон
Ki = 2,55
2-метил-5-хлор-4-((2-(4(2-метилфен ил)пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон
Ki 1,21
2-метил-,5-хлор-((2-(4-(3-трифторметил— фенил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2Н)пиридазинон
К = 47,3
2-метил-5-хлор-4-((2 (4(2-фторфенил)пиперазинил-1)этил)амино) 3(2Н)пиридаэинон
KI = 2,51
2-трет.-бутил-5-хлор-4-((2 (4-(2-метоксифенил)пи перазинил-1)этил) амино)-3(2Н)пиридазинон
KI = 42.2
2-(2-ди метил ам и ноэтил)5-хлор-4((2-(4(2-метоксифенил)пиперазинил-1) этил)амино)-3(2Н)-пиридазинон
Ki = 15,8
2-оксиэтил-5-хлор-4((2 (4 2-метоксифенил)пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)пиридазинон
Ki - 2,42
2-метил-5-хлор-4-(метил-N-(3-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1) пропил)амино)3(2Н)- иридазинон
Ki = 12,9
2-метил-5-хлор-4-((3-(4(2-окси-4-метилфенил)пипераэинил-1)пропил) амина)-3(2Н)пиридазинон
Ki =5,34
2-метил-5-хлор-4-((3(4(2-этокси-4-метилфенил)пиперазинил-1)пропил) амино)3(2Н)-пиридаэинон
К = 499
2-метил-5-хлор-4-((3-(4-(2-метилфенил)— пипераэинил-1)пропил)амино» 3(2Н»пиридазинон
К = 4,45
1823874
2-метил-5-хлор-4-((3-(4(2-фторфенил)пиперазинил-1)пропил)амино» 3(2Н»пиридазинон
Ki - 4.89
4-хлор-5{(2{4{2-метоксифенил)пипера- 5 зинил-1)этил)амино)-3(2Н)- пиридазинон
KI - 5.43
2-метил-4-хлор-5-{(2-(4-фенилпиперазинил-1)атил)амино)-3(2 Н)- пиридазинон
К = 4.05 10
2-метил-4-хлор-5{(2-(4-(2-метокси-4-метилфенил)пипераэинил-1) этил)амина-3(2H)пиридазинон
Ki - 31,4
2-метил-4-хлор-5-((2-(4-(2-метокси-5-мет- 15 илфенил)пиперазинил-1)этил) амино»З(2Н)пиридазинон
Ki - 6,98
2-метил-4-хлор-5-(этил-(2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)этил) эмино)-3(2H)- 20 пиридазинон
Ki = 37,1
2-метил-4-хлор-5{(2 (4{2-этоксифенил)пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридазинон 25
Ki = 7,59
2-метил-4-хлор-5{(2-(4-(2-оксифенил)пиперазинил-1)этил)эмина)- З(2Н)-пиридазинон
К(= 15,4 30
2-метил-4-хлор-5-((4-(2-(2-окси-4-метилфенил)пиперазинил-1)зтил) эмино)-3(2H)пиридазинон
К - 20,8
2-метил-4-хлор-5-((2-(4-(2-бензилоксиф- 35 енил)пиперазинил-1)зтил) амино)-3(2 Н)пиридаэинон
К =2.0
2-метил-4-хлор-5-((2-(4-(2-метил фен ил)пипераэинил-1)этил)амино)- 3(2H)-пиридэ- 40 зинон
К = 6,27
2-метил-4-хлор-5-((2-(4-(3-трифторметилфенил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2H)пиридаэинон 45
Ki =94,2
2-метил-4-хлор-5-((2{4-(2-фторфенил)пиперэзинил-1)этил)эмина)- (2Н»пиридаэинон 50
К - 28,2
2-трет.-бутил-4-хлор-5{(2 (4{2-метоксифенил)пиперазинил-1)этил) эмино)-3(2H)пиридазинон
Ki = 12.8 55
2-(диметиламиноэтил»4-хлор-5{(2{4{2-метокси фен ил) пи пера зин ил-1) этил)амино)-3(2Н)-пиридазинон
К = 17.3
2-оксиэтил-4-хлор-5-((2-j4-(2-метоксифе нил)пиперазинил-1)этил)ам :чо)- 3(2 t I) пи ридаэинон
К) - 10,8
2-фен ил-4-хлор-5{(2{4{2-метоксифенил)пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2 Н)-пиридазинон
Ki - 4,48
2-метил-4-хлор-5{метил-N-((3 (4 (2-метоксифенил)пиперазинил-1) пропил)амино3(2H)-пиридаэинон
Ki - 3,55
2-метил-4-хлор-5-((3{4{2-окси-метилфенил)пиперазинил-1) пропиламино)-3(2Н)-пиридазинон
К = 4,33
2-метил-4-хлор-5-((3-(4-(2-этокси-4-метилфенил)пипераэинил-1) п ропил)амино)3(2Н)-пиридаэинон
Ki = 3,78
2-метил-4-хл о р -5-{(3-(4-(2-метил фе н ил)— пиперазинил-1)пропил) амино)-3(2H)-пири дазинон
Ki =- 31,4
2-метил-4-хлор-5-((3-(4-(2-фторфенил)пиперэзинил-1)пропил)эмино»- 3(2H}-nvpupaзлнон
К .>2,8
2-ма пю-5-((2-(4- 2-метоксифенил)пипе— разини -1;:этил)эмине»3(2М пиридэзинон
1, = 190,0
4-((?-(4-(2-меток сифенил)пиперэзинил-1)этил)эмине)-3(2 Н)-пирлдэзинпн.
Ki =- 42,2
4-((2{4-(-оксифенил)пипера зинил-1)зтил)амина)-3(2Н}. пирид;.зинон
Е = 84,0
2-метил-4-((2-(4-фенилпиперазинил-1)этил)амино-3(2 Н)-пиридэзинoн
)
2-метил-4-((2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)этил)эминола 3(2 H)- пиридазинон
Ki -= 15,7
2-метил-4-(этил-(2-(4-(2-к,етоксифенил)— пиперазинил-1)этил)ами«o)- 3(2Н)-пиридазинон
К =- 680
2-метил-4-((2-(4-(2 -метокси-5-метилфенил)пиперазинил-1)зтил)эмино)- 3(2H)-пиридэзинон
Ki = 73,6
2-метил-4-((2-(4-(2-этоксифенил) пиперазинил-1)этил)амино)-3(2H)- пиридазинон
Ki = 13,6
2-метил-4-((2-{4-(2-оксифенил)пи перазинил-1)этил)амино)-3(2Н) пиридэзинон
KI = 65,5
2-метил-4-{(2-(4-(2-фторфе н ил) пи пера з†инил-1)этил)амино»3(2Н» пиридэзинон
1823874
Kl - 21,4 2-трет,-бутил-5-((2-(4-(2-метоксифенил)2-трет.-бутил-4-((2-(4-(2-метоксифенил)- пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пиридапиперазинил-1)этил)амино)- 3(2H)-пирида- зинон зинон Ki = 6 08
К - 60,8 5 2-оксиэтил-5((2 (4(2-метоксифенил)пи—
2-оксиэтил-4(Щ4-(2-метоксифенил)пи- пе разин ил-1)этил)а мино)-3(2 H)- пиридаэипераэинил-1)атил)амино) 3(2Н)пиридази- нон нон К 1280
Ц» 17,7 2-фенил-5-((2-(4 (2-метоксифенил)пипе—
4-(Р-(4-(2-метоксифенил)пипервзинил-1)- 10 раэинил-1)атил)амино)-3(2Н)- пиридазинон пропил)амино)-3(2Н)- пиридаэинон l4 61,6
l4- Z6,1 2-метил-4-((3-(4-(2-метокси фен ил)пи пе4-{(3-(4-(2-этоксифенил)пипервзинил-1)- рвзинил-1)пропил)амина)-3(2H)- пиридазипропил)амино-3(2Н)- пиридаэинон нон
К 130 15 l4 40,5
2-метил-4-((3-(4-(2-метоксифе мил)пипе— 2-метил-5-((3-(4-(2-этокси-4-метилфени— раэинил-1)пропил)амино)3(2Н)- пиридази- л)пиперазинил-1)пропил) амино)-3(2H)-пинон ридазинон .K< 24,7 К1 - 23,3
2-,метил-4((3-(4(2-окси-4-метилфенил)- 20 2-метил-4((3(4(2-метилфенил)пиперапиперазинил-1)пропил)амино)- 3(2H)-пири- зинил-1)пропил)амино)-3(2H)- пиридазинон дазинон К = 49,3
Ki - 20,9 2-метил-5-((4-(2-метокси фен ил)пип ера2-метил-4-((3-(4-(2-этанол-4-метилфенил)- зинил-1)бутил)амино)-3(2H)- пиридазинон пиперазинил-1)пропил)амино)- 3(2Н)-пири- 25 К = 5,38 дазинон 2-метил-5-метокси-4-((2 (4-(2-метоксифК 136 енил)пипераэинил-1)этил) амина)-3(2H)-пи2-метил-4-((3-(4-(2-.фторфенил)пипераз- ридазинон инил-1)пропил)амино)-3(2Н)- пиридазинон Ki - 7.83
К -30,2 30 4-хлор-5 (2(4(2- метоксифенил)пипера4-((4-(4(2-метоксифенил)пи-1)- зинил-1)этил)амина)-З(2Н)- пиридазинон бутил)амино)-3(2Н)- пиридазинон Ki - 543
К 464 6-хлор-2-метил-4-((3-(4 2-метоксифенил)2-метил-4-((4-(4-(2-метоксифенил)пипе - пипера зи нил-1) и роп ил) амин о) 3(2 Н)- пириразинил-1)бутил)амино)3(2Н) пиридазинон 35 дазинон
К 11,8. К = 1 1,0
2-метил-5-((2-(4-фенил пиперазинил-1)- 6-хлор-2-этил-4-((3-(4-(2-метоксифенил)этил)амино)-3(2Н)-пи рида зинон пиперазинил-1)пропил) амино)-З(2Н)-пириК 157,0 дазинон
2-метил-5((2(4-(2-метокси-5-метил фен - 40 Ki - 18,0 ил)пиперазинил-1)атил)амино)- 3(2Н)-пири- 6-хлор-4((4(4-(2-метоксифенил)пиперадазинон зинил-1)бутил)амино)-3(2 H)- пиридазинон
Ki 82,6 К - 3,34
2-метил-5-(этил-(2(4(2-метоксифенил)- 6-хлор-4-((2 (4(2-метоксифенил)пиперапиперазинил-1)этил)амино) З(2Н)-пирида- 45 зинил-1)этил)амина)З(2Н)- пиридазинон зинон K< = 12,8
K< - 20.6 2-метил-6-хлор-4 (2-(4-(2-метоксифенил) пи2-метил-5-((2-(4-(2-этоксифенил)пипера- перазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)пиридазинон эинил-1)этил)амино)-З(2Н)- пиридазинон Ki - 5.63
Ki 103.0 50 6-хлор-4 (2 4-(2-изо-пропоксифенил)пипе2-метил-5-((2-(4-(2-оксифенил)пиперази- разинил-1)этил)амино)-3(2H) пиридазинон нил-1)этил)амино)-З(2Н)- пиридаэинон К - 10,0
Ki 658 6-хлор-4-((3-(4-(2-метокс ифе н ил) п и п е ра2-метил-5((2 (4-(2-метилфенил)пипера- зинил-1)пропил)амино)-3(2H)- пиридазинон зинил-1)этил)амино)-3(2Н)- пиридазинон 55 К - 11,0
Ki 48,4 6-хлор-4((3{4 (2-метокси-4-метилфени2-метил-4-((2-(4-(2-фторфенил)пипераз- л)пиперазинил-1)пропил)амино)- З(2Н)-пиинил-1)этил)амино)-3(2H)- пиридазинон ридазинон
К = 89,4 Ki = 7,49
1823874
2-метил-6-хлор-3((3-(4-(2-этоксифенил)пиперазинил-1)пропил) амино)-3(2H)-пиридаэинон
К = 6.5
6-хлор-2-оксиэтил-4-((3-(4(2-метоксифе - 5 нил)пипераэинил-1)пропил) амино)-3(2H)пиридазинон
Ki-9,6
Сравнительное вещество:
6-(3-(4-(2-метоксифенил)пипераэинил-1)-10 пропил)амино)-1,3-ди- метилурвцил (Урапидил)
Ki - 110,0
Приме р В.
Определение сродства соединений 15 формулы I к 5-НТ-IA-рецепторам
Сродство соединений общей формулы I к 5-НТ-IA-рецепторам определяли по известному методу. По этому методу измеряют конкурентное вытеснение насыщенного 20 тритием 8-ОН-DPAT (8-окси-(ди-и-пропиламино)тетралино) на сердечных мембранах крысы тест-веществами и определяют как
IC5o (торможение концентрации 50$) ту концентрацию, которая вызывает 50ф -ное 25 торможение специфической связи насыщенного тритием 8-ОН-DPAT на 5-НТ-IA-рецепторах в сердечных мембранах крысы, Из 1С5о-величин определяли независимые от концентрации константы ингибито- 30 ров К -альфа, и Kl-5 HT-1А в соответствии с данными.
Результаты этих исследований обобщены в следующей таблице:
Т а б л и ц а 11. Константы торможения 35 на 5-НТ IA-рецепторе:
2-метил-5-бром-4-((2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)этил)амина) 3(2Н)-пиридазинон
Ki = 16,2 40
2-метил-4-бром-5-((2-(4-(2-метоксифе нил)пиперазинил-1)атил)амино)- 3(2Н)-пиридаэинон
К = 33,6
2-метил-5-хлор-4-((2(4(2-метоксифенил)- 45 пиперазинил-1)этил)амино)- З(2Н)-пиридазинон
Ki = 16,6
2-метил-4-хлорЯ(2-(4(2-метоксифенил) пью перазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)пиридаэинон 50
К - 63,2
2-метил-4-хлор-5-((3(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)пропил) амино)-3(2Н)-пиридазонон
К = 50,7 55
2-метил-5-хлор-4((3(4(2-метоксифенил)пипераэинил-1)пропил) амино)-3(2Н)-пиридазинон
Ki = 1,40
2-метил-5-хлор-4-((2 (4 (2-метокси-5 метилфенил)пиперазинил-1) этил)амино)3(2 Н)-п иридази но н
К - 85,1
2-метил-5-хлор-4-((2-(4-(2-м еток си-4-ме тилфенил)пипераэинил-1) этил)амино)3(2Н)-пиридазинон
К - 126,0
2-метил-5-хлор-4((2-(4-(3-фторметилфе— нил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2 Н)-пиридазинон
К1 = 8.31
2-метил-5-хлор-4-((2(4-(2-фторфе нил)п— иперазинил-1)атил)амино)- 3(2Н)-пиридаэинон
Ki-808
2-трет.-бутил-5-хлор-4-((2(4-(2-метокси— фенил)пиперазинил-1)атил) амино)-3(2Н)пиридазинон
К! = 9,45
2-оксиэтил-5-хлор-4-((2-(4-(2-метоксифе— нил)пипераэинил-1)этил) амино)-З(2Н)-пиридазинон
К =- 25,6
4-хлор-5-((2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)этил)амине)-3(2Н)- пиридазинон
Ki = 27,0
2-ме ил-4-хлор-5-((2(4-фенилпиперази— нил-1)этил)амино)-Э(2Н)- пиридазинон
К = 106,0
2-мети л-4-хл ор-5-((2-(4-(2-фе н ил}п и и е разинил-1)этил)а мино)- 3(2 Н)- пи рида зи ион,.
К = 36,8
2-метил-4-хлор-5-((2-(4 (3-трифтормети— лфенил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2H)пиридазинон
К =28,5
2-трет,-бутил-4-хлор-5((2 (4(2-метокси— фенил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2H)nwpvpaz os
- Ki-З9,4
2-(диметиламиноэтил)-4-хлор-5((2 (4-(2-метоксифенил)пиперазинил- 1)этил)амико)-3(2Н)-пиридазинон
К - 118
2-оксиэтил-4-хлор-5((2 (4(2-метоксифенил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2H)-пиридазинон
К = 86,3
2-фен ил-4-хлор-5-((2-(4(2-мето к си фе н ил)пиперазинил-1)атил) амино)-3(2 Н)-пиридазиноч
Ki - 75,8
2-метил-5-((2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)этил)амино)-3(2Н)- пиридазинон
Ki 43,6
2-метил-4-(атил-(2-(4(2-меток с ифенил)— пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2M)-пиридаэинон
1;423874
Ki = 40,7
2-метил-4-(((4-,2-метокси-5-метилфееил)пиперазинил-1)этиламино)- 3(2Н)-пиридаэинон
Ке = 186.0 5
2-метил-4-((2-(4-(2-оксифенил) п и перазинил-1)этил)амино)-3(2H)- пиридазинон
Ке -36,5
2-метил-4-((2-(4-(3-трифторметилфенил)пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пирида- 10 зинон
Ке =4,56
2-оксиэтил-4-((2-(4-(2-мето кси фен ил) и ив перазинил-1)этил)амино)- 3(211)-пиридазинон 15
Ке -- 18.2
2-метил-4-((3-(4-(2-метоксифенил)пипе— раэинил-1)пропил)амино)- 3(2H)-пиридазинон
Ке = 15,9 0
2-метил-5-(атил-(2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)этил)амина)- 3(2H)-пиридазинон
Ке -24,2
2-трет.-бутил-5-((2-(4-(2-елетоксифе н ил) — 25 пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2H)-пиридазинон
КО = 658
2-оксиэтил-5-((2-(4-(2-мет.-екси фен ил) п. . перазинил-1)эгил)амин ., -,",, 2. ", r.è(!èäà: .. 30 нон
Ке = 55,8
2-метил-4-((3-(4-(2-метоксифенил)пие ес разинил-1)пропил)амино)-3(2Н)- еиридази нон
Ке = 55,3
2-метил-5-метокси-4-((2-(4-, ?-мет екси, енил)пиперазинил-1)этил)амино)- 3(2Н)-пн ридазинон
Ке =- 90,8
4-хлор-5-((2-(4-(2-ме гоксифенил)пиперазинил-1)этил)амино)-3(2Н)- пиридазинон
Ке - 27,0 б-хлор-2-ме-ил-4 ((3-(4-(2-метоксифени,е)-пиперазинил-1)пропил)амине) 3(2Н)-пири 45
« Цдзинон
Ке = 46,6
2-метил-б-хлор-4-((2-(4-(2-метоксифенилjпиперазинил-1)этил)амина)- 3(2H)-пирид;-. зинон
Ке = 28,4
Сравнительное вещество: б-Л (4-(2- е" етоксифенил)пиперазинил-1)пропил)амино,-1,3-ди- метилурацил (Урапидил)
Ке = 93,1 фо .ел:.1- (0
N И
4ее
55 где Рв,.t.-.,!-,;,г<а и 7 ил еют указанные значения, Формула изобретения
Способ получения пиперазинилалкил3(2Н)-пиридазино нов формулы I где К1 — водород, фенил. (Се-Св)-алкил, незамещенный или замещенный гидроксилом или группой NR4R5. В KQTopUA R4 и R5 могут быть одинаковыми или различными и представляеот водород, метил или атил, или оксигрупппй, или фенил, или водород;
Rg или! lg — водород или галоген, причем, по меньшей мере, один из Rg или Яз водород;
R!-, водород;
В С) С4-алкилен;
R7 u Re могут бьеть одинаковыми или р,.-езличными и представляют водород или
Се- Св-алкил;
Z — езамещеееный или замещенный однократно или многократно С>-Св-алкилом, С С.е ал,окси, бензилоксигруппой, триф1,; ехс.:Г,ЕЛОМ. ГаЛОГЕНОМ. НИтРОГРУППОй фЕн.:1 и",!-. пиридил, или их фармацевтически пр. «мл,.;;. Ix .олей. о т л и ч а ю ц и и U я тем, что соединение где Е1,В и R:, ;мают указанные значения, а
У с Гоз .:,я, 3f„! отщог ляемую группу, .«.дв :рга "l взлимоде .ствию с соединениеее1 формулы с выделением целевого продукта, где один и оста-. кое R, или R3 представляют галоген, или с две:е,опдирс взнием и выделенивм це53
1823874
Составитель Г. Жукова
Техред M.Ìîðãåíòàë . Корректор В, Петраш
Редактор
Заказ 2192 Тираж Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Москва, Ж-35, Раушскэя наб.. 4/5
Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул,Гагарина, 10! левого продукта, где йг и йз — водород, или в соединении формулы 1, где R> означает изопропил, втор.бутил или трет.бутил, группу Ri отщепляют с помощью кислоты.
