2-окси-4(5)-этоксикарбонил-5(4)- гидразидокарбонилметилимидазол, обладающий противовирусным действием в отношении вируса гриппа а @ viстоriа при профилактическом введении

 

Использование: в качестве препарата, обладающего противовирусным действием в отношении вируса гриппа А2 Victoria при профилактическом -введении. Сущность изобретения: 2-окси-4(5)-этоксикарбонил- 5(4)-гид рази докарбонил метил имида зол. Т.пл. 245°С. ИК (вазелиновое масло): 3250, 3170, 1700, 1650, 1600, 1520. 1360, 1350, 680 ПМР(ДМСО),6(ЗН,1. СНэ);с54,87.12Н,5, CH2-CO-NH-NH2); (55,51 (2Н, dd СН2-СНз); д 10,45 (2Н, S. 5NH-NH2), 6 11, 71 (1Н, S, имидазольного кольца); д 12,01 (1Н, S имидазольного кольца). Реагент : соответствующий имидазол: Реагент 2: гидразин-гидрат. Среда-спирт , тем-pa комнатная. Выход 92 %. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4946111/04 (22) 17,06,91 (46) 30.06.93, Бюл. М 24 (71) Физико-химический институт им. А.В.

Богатского (72) Э,И. Иванов, О.Г. Минская, Г.В, Федорова, Н.Я, Головенко и В,В. Иванова (56) J. Amer, Chem. Soc., ч.78, р. 159, 1956.

J. Org. Chem., ч. 28, 1963 r.,р, 3041.

Европейский патент М 0059156, кл. С 07 0 233/70, опублик, 1982.

Машковский М.Д. Лекарственные средства, ч, II, М.: Медицина, 1984. с. 380. (54) 2-ОКСИ-4(5)-ЭТОКСИКАРБОНИЛ-5(4)ГИДРАЗИДОКАРБОНИЛМЕТИЛИМИДА

30Л, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ В ОТНОШЕНИИ ВИРУИзобретение относится к химии биологически активных веществ, а именно к 2-окси4(5)-этоксикарбонил- 5(4)-гидраэидокарбонилметилимидазолу, обладающему противовирусной активностью в отношении вируса гриппа А2 VIctorIa при профилактическом введении. Препарат может найти применение в медицине, фармакологии, а также в качестве модельного ингибитора вирусных инфекций в научно-исследовательской работе.

Формула предлагаемого соединения I:

HN COOCtH rq C00CtHg

„.,5LI 1824399 А1 (51)з С 07 0 233/70, А 61 К 31/415

СА ГРИППА Ар VICTORIA ПРИ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОМ ВВЕДЕНИИ (57) Использование: в качестве препарата, обладающего противовирусным действием в отношении вируса гриппа Az VIctorIa npu профилактическом введении. Сущность изобретения: 2-окси-4(5)-этоксикарбонил5(4)-гидразидокарбонилметилимидазол.

Т.пл. = 245 С, ИК (вазелиновое масло): 3250, 3170, 1700, 1650, 1600, 1520, 1360, 1350, 680

ПМР(ДМСО): д 2,6(ЗН, t. СНЗ); д 4,87,12Н, S, СН2 — СΠ— NH — ИНр); д5,51(2Н, dd CHz — СНз); д 10,45 (2Н, S. д NH — МНУ), д 11, 71 (1Н, S, имидаэольного кольца); д 12,01(1Н, S имидаэольного кольца). Реагент 1: соответствующий имидаэол: Реагент 2: гидразин-гидрат. Среда — спирт, тем-ра комнатная. Выход 92 ф,.

2 табл.

Целью изобретения является создание нового активного и малотоксичного вещества ряда имидаэола. обладающего антивирусной активностью.

Поставленная цель достигается эа счет взаимодействия 2-окси-4(5) -этоксикарбонил-5(4)-этоксикарбонилметилимидаэола с гидраэингидратом, Реакция получения проста, не требует сложной аппаратуры, проходит при комнатной температуре. Синтез целевого продукта идет по схеме:

H-N СН1СООС Н

+и н н ЫЪ Н И-уСООС1Н5 о q соос,н, I о -1 си соин-ин

N 1 1 н и н

1824399

Компоненты брали в отношении 1;1, реакционной средой служил спирт, Трехчасовое выдерживание при комнатной температуре приводит к количественному выходу целевого продукта, ход реакции контролировался методом ТСХ в системе ацетон:ГBKCBH - 2, 1.

Пример 1. К раствору 0,6 г (0,0025 моль) IV в спирте (50 мл) добавили 0,125 г (0,0025 моль) гидразин-гидрата в 20 мл этанола. Реакционная смесь находилась при комнатной температуре 3 часа, Выпавший осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из спиРта, выход 0,53 г(927(,), Ьп-245, ИК (ваэелиновое маию): 3250, 3170, 1700, 1650, 1600,1520, 1360, 1350, 680.

ПМР(ДМСО); д 2,6 (ЗН, t, СНз); д4,87 (2Н, S, CHz-СΠ— NH — NH2); д 5,51 (2Н, dd, СН2-СНз): д 10,45 (2Н, S, NH — МН2); д 11,71 (1Н, S, имидаэольного кольца); д 12,01 (1Н, S, имидаэольного кольца), Пример 2. Острую токсичность нового соединения определяли по методике Бернса на неинбредных белых мышах массой

14-20 г. Значение LDso при внутрибрюшинном введении для соединения (составило

885.72 мг/ кг. Результаты исследований острой токсичности соединения в сравнении с базовым соединением И) (ремантадином) приведены в табл,1, Пример 3, Противовирусную активность соединения относительно вируса гриппа А2 Victoria определяли в сравнении с соединением Vll на развивающихся 10дневных куриных эмбрионах (КЭ), зараженных вирусом гриппа в разведении 10

Соединения растворяли в ДМСО и вводили в хорионаллантоисную полость куриных эмбрионов однократно в обьеме 0,1 мл.

Концентрация соединения составила 0,7 мг/мл, а соединения Vll — 2,1 мг/мл. Вещества I, Vll вводили за 1 час до введения вируса (профилактическое введение). Контролем служили эмбрионы в которые вводили вирус в разведении 10 в ДМСО в обьеме

0,1 мл, что соответствовало таковому при опытном заражении.

Куриные эмбрионы инкубировали в термостате при 34 С 48 ч. Наличие вируса в эмбрионах проверяли по реакции гемагглютинации (РГА) с 1 куриными эритроцитами. Оценку эффективности соединений проводили по индексу защиты и среднему геометрическому титру вируса (СГТ) по РГА в аллантоисной жидкости контрольных и опытных эмбрионов. Индекс защиты (Иэ) вычисляли по формуле:

Из = 100, Кз где Кз — коэффициент защиты нов с ви сом в конт оле

Кз процент эмбрионов с вирусом в опыте

4Д Формула изобретения

2-Окси-4(5)-этоксика рбонил-5(4)-гидразидокарбонилметилимидаэол формулы

N СН2С01ЧН-NH

НО ц СООС2Н5

5р обладающий противовирусным действием в отношении вируса гриппа Аг Victoria npu профилактическом введении.

Соединение оценивали как активное. если индекс защиты превышал 507;.

Результаты исследования биологического действия нового соединения I в сравнении с соединением Vli приведены в

20 табл,2.

Из данных табл,1 следует, что LDso npu в/б введении у соединения l oêaýaëocü в 5,9 раэ меньше, чем у соединения Vll соответственно.

Иэ данных табл.2, следует, что новое соединение не только обладает высокой противовирусной активностью относительно вируса гриппа Az Victoria при профилактическом введении (Из - 100), но и проявляет укаэанную активность в концентрации в 3 раза меньшей, чем соединение Vll, т.е, активнее его в 4,2 раза, соответственно.

Таким образом, 2-окси-4(5)-этоксикарбон ил -5(4)-гидразидокарбонилметилимидазол обладает в отношении вируса гриппа Аг

Victoria противовирусной активностью в сочетании со значительно меньшей, чем у известных соединений токсичностью, 1824399

Таблица 1

Сравнительное изучение острой токсичности и ри внутрибрюшинном введении

Таблица 2

Влияние соединений I u Vll на вирус гриппа А Vlctorls в развивающихся куриных эмбрионах при профилактическом введении

П р и м е ч а н и е: разведение вируса 10, количество КЭ 12.

Составитель Г. Федорова

Техред М.Моргентал Корректор М,Самборская

Редактор

Заказ 2214 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по иэобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101