Изобретение относится к усовершенствованному способу получения диметилового эфира 1,4-дигидро-2,б-диметил-4-(2 -нитрофенил)-пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты (нифедипин) формулы: являющегося эффективным антагонистом кальция.

Целью изобретения является упрощение процесса получения нифедипина за счет исключения одного иэ дорогостоящих

„„5U„„1828464 АЗ (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИМЕТИЛОВОГО ЭФИРА 1,4-ДИГИДРО-2,6-ДИМЕТИЛ-4(2 -НИТРОФ ЕНИЛ)-ПИ РИДИН-3,5-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения диметипового эфира 1,4-дигидро-2,6-диметил-4(2 -нитрофенил)пиридин-3.5-дикарбоновой кислоты вЂ” антагониста кальция, используемого в медицине, Цель вЂ” упрощение процесса. Его ведут реакцией 2-нитробензольдегида с метилацетоном и 25 -ным водным раствором гидроксида аммония (молярное соотношение = 1:(2,2-3,5):(1,042)1 при 101-120 С и давлении 2 вЂ” 6 бар (2 вЂ” 5 ч). Эти условия сокращают время процесса с 52 до 2-8 ч и предусматривают использоeawe более доступных исходных веществ.

2 з.п.ф-лы. продуктов вЂ” метилового эфира 3-аминокро- а тонового эфира и заменой его на более доступный продукт, а также за счет более короткого времени проведения процесса . О (2 вЂ” 5ч при 52 ч), Пример 1. В стеклянный реактор @ загружают 60,4 г (0,4 моль) 2-нитробензаль- G дегида, 102,1 г(0,88 моль) метилацетоацета- Фь та, 28,25 г (0,415 моль) 25;4-ного воднбго раствора гидроксида аммония и 150 мл метанола. Реактор герметизируют и реакционную смесь нагревают в течение 5 ч при перемешивании при 101-103 С и давлении

2,0-2,2 бар. После охлаждения до 0-5 С выпавший в осадок продукт отфильтровывают и-промывает метанолом. В результате получают 110,5 г нифедипина. Выход 79,87ь.

Т.пл. 171,5 1750С.

1828464

Составитель И.Бочаров

Редактор В.Трубченко Техред M,Mîðãåíòàë Корректор M.Ïåòðoâà

Заказ 2365 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

По данным тонкослойной хроматографии полученный продукт не содержит примесей. На тонкослойной хроматограмме не было обнаружено пятен побочных продуктов. По данным современного анализа, проведенного с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии содержание нифедипина в полученном продукте составляет 98,39, Полученный таким образом продукт отвечает требованиям фармакопеи и не. нуждается в дополнительной очистке.

Пример 2. Процесс проводят таким же образом, как и в примере 1, с той разницей, что реакцию проводят в течение 3 ч при

120 С и давлении 6,0 бар. В результате получают 110,7 r нифедипина. Выход 80,0;4.

Т.пл. 172 вЂ” 175 С.

Пример 3. Процесс проводят таким же образом, как и в примере 1, с той разницей, что в качестве исходных материалов используют 0,4 моль 2-нитробенэальдегида, 0,8 моль 25 /,-ного водного раствора гидроксида аммония и 0,88 моль метилацетоацетата. В результате получают 111,4 г нифедипина. Выход 80,5ф,. Т.пл. 172 вЂ” 175 С.

П р и и е р 4. Процесс проводят таким же образом, как и в примере 1, с той разницей, что в качестве исходных материалов используют 0,4 моль 2-нитробенэальдегида, 0,415 моль 25 -ного водного раствора гидроксида аммония и 1,40 моль метилацетоацетата. В результате получают 112,1 г нифедипина, Выход 81, Т,пл. 172 вЂ” 175 С.

Пример 5. В эмалированный автоклав емкостью 250 л загружают 25 кг (0,165 кмоль) 2-нитробензальдегида, 53 кг (0,456 кмоль) метилацетоацетата, 16 кг (0,235 кмоль) 25;4-ного раствора гидроксида аммония и 80 л метанола. Аппарат герметизируют и перемешивают смесь в течение.5 ч при 101 вЂ” 103 С и давлении 2,0-2.2 бар. После этого реакционную смесь охлаждают до

0 вЂ” 5 С, выпадающий в осадок нифедипин отфильтровывают и промывают метанолом, В результате получают 44,4 кг нифедипина, Выход 77,5О . flo данным тонкослойной хроматографии полученный ародукт не содержит примесей, По данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии

10 содержание нифедипина в полученном продукте составляет 98,24 g„T.пл, 171,5-175ОС.

Формула изобретения

1.Способ получения диметилового эфира 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2 -нитрофенил)-пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты формулы на основе 2-нитробензальдегида и метилацетоацетата формулы

СНз-С0-СНз-СООСНз при нагревании, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, 2-нитробензальдегид подвергают взаимодействию непосредственно с метилацетоацетатом и

25,(,-ным водным раствором гидроксида аммония при 101 вЂ” 120 С и давлении 2,0 вЂ” 2,6 бар.

35 2.способ по и.1, отличающийся тем, что на 1 моль 2-нитробензальдегида берут 2,2 вЂ”,3.5 моль метилацетоацетата и

1,04-2 моль 257-ного водного раствора гидроксида аммония.

40 З,Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят в течение 2 вЂ” 5 ч.

Способ получения диметилового эфира 1,4-дигидро-2,6-диметил- 4-/2 @ -нитрофенил/-пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности-к получению производных 2-аминоалкилтиометил-1,4-дигидропиридина формулы 1 Изобретение относится к области химии производных азотсодержащих гетероциклических соединений, конкретно, к способу получения новых производных 2аминоалкилтиометил-1 ,4-дигидропиридина общей формулы 1 R,y«yCOOCHjCH3 CH3 CH2S-CH2-CH(R3)-NCCH° н R 0lh .сно RI 1 соосн2сн3 СН1 AcH2S-CHfCH(R3VNC4 ы Кц (0)п где RI - метоксикарбонильный трет-бутоксикарбонильный , карбоксильный радикал, нитрогруппа, цианогруппа, ацетильная группа; R2 - 3-нитро, 2-нитро-5-метилтио- 2,3-дихлор-, 3-метилтио-

Способ получения производных дигидропиридина // 1779250

Способ получения диметилового эфира 1,4-дигидро-2,6-диметил- 4-/2-нитрофенил/-пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты // 1766254

Способ получения диэтилового эфира (е)-4-[2-/3-(1,1- диметилэтокси)-3-оксо-1-пропенил/фенил]-1,4-дигидро-2,6- диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты // 1750424

Натриевая соль 2-(2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4- дигидропиридин-4-карбоксамидо)этансульфокислоты, обладающая антиагрегационной активностью // 1685934

Адамантиловые эфиры 2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5- дикарбоновой кислоты, обладающие радиозащитной активностью // 1680696

Способ получения производных 1,4-дигидропиридина // 1650011

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 1,4-дигидропиридина ф-лы I где R - С1 или CFj; R2 - группа ф-лы а) С02-(СНг)п -N-CH -CH -NUr bCH,-СН2 , где , Аг -фенил, замещенный группой -ОСН, или б) С02-(СН2)2 -Ш-(СН2)2-0-Аг, где Аг - фенил, замещенный двумя группами - ОСНд, проявляющим положительный инотропный эфс , СО фект и активность в качестве альфа - антагонистов

Способ получения производных 1,4-дигидропиридина // 1609452

Способ получения производных 1,4-дигидропиридина // 1607687

Способ получения производных 1,4-дигидропиридина // 1598870

Способ выделения r - /+/ - и s - /-/ - изомеров амлодипина из их смесей, сольваты и моногидраты r - /+/ - и s - /-/ - амлодипин - геми-l- или d -тартрата // 2132845

Изобретение относится к способу выделения R-(+)- и S-(-) -изомеров амлодипина из их смесей, заключающемуся во взаимодействии смеси изомеров с L- или D-винной кислотой в органическом растворителе, содержащем количество диметилсульфоксида (ДМСО), достаточное для осаждения соответственно ДМСО-сольвата соли L-винной кислоты и R-(+)-амлодипина или ДМСО-сольвата соли D-винной кислоты и S-(-)-амлодипина

Дигидропиридины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ снижения кровяного давления // 2139278

Фармацевтический эмульсионный состав, способ его получения и способ понижения кровяного давления // 2144358

Производные 1,4-дигидропиридина, смесь их изомеров или отдельные изомеры, фармацевтическая композиция на их основе и 2-хлор-3-цианобензальдегид // 2155751

Изобретение относится к новым производным 1,4-дигидропиридина ф-лы (I), где R1 и R3 обозначают C1-C8-алкил, незамещенный или замещенный C1-C6-алкоксилом или гидроксилом, или C3-C7-циклоалкил, R2 обозначает замещенный фенил, причем заместитель выбирают из группы, включающей галоген, циано, этинил, трифторметокси, метил, метилтио, трифторметил или C1-C4-алкоксил

Способы получения производных 1,4-дигидропиридин-3,5- дикарбоновой кислоты в виде r-изомеров и их солей, исходные и промежуточные продукты для их получения // 2155752

Изобретение относится к способам получения новых производных 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в виде R-изомеров общей формулы I, где R1 и R3 одинаковые или различные и означают C1-C8-алкил, который может быть замещен C1-C6-алкоксилом или гидроксилом, R2 - фенил, который может быть замещен галогеном или цианогруппой

Способ получения 3-этил-5-метиловый эфир 2-[2-(n-фталимидо)- этоксиметил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5- пиридиндикарбоновой кислоты // 2161156

Изобретение относится к способу получения 3- этил-5-метилового эфира 2-[2-(N-фталимидо)этоксиметил] -4-(2-хлорфенил) -1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридин-дикарбоновой кислоты формулы I

Способ получения соли 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)- 4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5- пиридиндикарбоксилата и бензолсульфокислоты (безилата амлодипина) // 2163597

Изобретение относится к новому способу получения безилата амлодипина формулы I, обладающему выраженными антигипертензивными и антиангинальными свойствами

Способ производства фелодипина // 2171251

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения фелодипина, который заключается в том, что метиловый эфир 2,3-дихлорбензилиденацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с этиловым эфиром 3-аминокротоновой кислоты в кипящем спирте в присутствии пиридина в качестве катализатора, с последующей кристаллизацией полученного продукта из ацетона

Способ получения безилата амлодипина // 2173685

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения безилата амлодипина-3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата, который может найти применение при профилактике и лечении гипертензии

Способ приготовления амлодипин бензолсульфоната // 2177000

Изобретение относится к улучшенному способу получения амлодипин бензолсульфоната формулы I, которое используется для приготовления лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью кальциевых каналов, и используемого при лечении гипертензии, коронарных нарушений, включая стенокардию Принцметала и другие заболевания системы кровообращения