Способ получения производных ( @ )-6-фтор-2,3-дигидро-2 @ , 5 @ -диоксо-спиро(4н-1-бензопиран-4,4 @ -имидазолидин)-2- карбоксамида

 

Использование: в качестве аналептического средства. Сущность изобретения: продукт-5-пропокси-6-цианобензимидазо- ,,8 нафтиридин, БФ CieHi4N40, выход 85%, т.пл. 297°С. Реагент 1: 5-хлор-6- цианобензимидазоло 1,,8 нафтиридин . Реагент 2: н-пропиловый спирт. Условия реакции: кипячение с поташом. Продукт (пиперидин-1-ил)этиламино 6-цианобензимидазоло 1,2-а11,8 нафтиридин , БФ C22H22N6, выход 84%, т.пл. 234°С. Реагент 1: 5-хлор-6-цианобензимидазоло 1,2-а11,8 нафтиридин. Реагент 2: 2-{пиперидин-1-ил)этиламин. Условия реакции: кипячение с поташом в среде диметилформамида. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН

К ПАТЕНТУ о Сд н (21) 4742785/04 (22) 06.12.89 (31) 63-84098; 63-298220 (32) 07.04.88; 28.11.88 (33) JP (46) 23,07,93. Бюл, М 27 (71) Санва Кагаку Кенкюсо Ко., Лтд (JP) (72) Масаясу Куроно, Тосинао Усуи, Кендзи

Миура, Ясуаки Кондо и Киити Саваи (J P) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДН ЫХ (d)-6-ФТО Р-2,3-ДИ ГИДРО-2,5 -ДИ О КСО-СП И РО(4Н-1-Б Е Н3 О ПИ РАН-4,4 -И M ИДАЗ ОЛ ИДИ Н)-2- KAP БО КСАМ ИДА

Изобретение относится к способу получения новых производных гидантоина, а именно к производному (d)-б-фтор-2,3-дигидро-2,5 -диоксо-спиро-(4Н-1-бе нзоп иран-4,4"-имидазолидин)-2-карбоксамида формулы 1, которые обладают активностью ингибирования редуктазы альдозы и могут быть использованы в качестве агента для профилактики и лечения хронических осложнений, связанных с диабетом, о= — и- p,„

Рн О сонн2 где R1 и R2 одинаковы или различны, и каждый из них представляет собой атом водорода, низший алканоил, низший алкоксикарбонил, фенилоксикарбонил, низший 1-(ацилокси)алкил, и-толуолсульфонил или никотиноил, при условии, что R1 и Rg одновременно не являются атомом водорода.

„„5U „„1830068 А3 (si>s С 07 D 405/04//А 61 К 31/415 (С 07 О 405/04, 233:00, 311:00) (57) Использование: в качестве аналептического средства, Сущность изобретения: продукт-5-и ропокси-6-цианобензимидазо— ло(1,2 — а)(1,8) нафтиридин, БФ C18H14N40, выход 85%, т.пл. 297 С. Реагент 1: 5-хлор-бцианобензимидазоло(1,2-а)(1,8) нафтиридин. Реагент 2: н-пропиловый спирт.

Условия реакции: кипячение с поташом.

Продукт -5-(2-(пиперидин-1-ил)этиламино) б-цианобензимидазоло(1,2-а)(1,8) нафтиридин, БФ С22Н22йб, выход 84%, т.пл. 234 С.

Реагент 1: 5-хлор-6-цианобензимидазоло (1,2-а)(1,8) нафтиридин. Реагент 2: 2-(пиперидин- I èë)ýòèëàìèí, Условия реакции, кипячение с поташом в среде диметилформамида. 2 табл, Целью изобретения является получение новых соединений в ряду бензопиран-4,4имидазолидина, обладающих биологической активностью, превышающей активность известного соединения этого же ряда.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений формулы I, заключающимся в том. что соединение формулы il подвергают взаимодействию с соединением R3CI, где R3 имеет те же значения, что R) и Rz, кроме значения Н, в присутствии щелочного агента (Nak, М(СгНБ)3, пиридин), Пример ы 1 — 6. В раствор (б)-6-фтор2,3-дигидро-2,5 -диоксоспиро(4Н-1-бензо— пира н-4,4 -имидазолидин)-2-карбоксамида (3,50 г, 12,5 ммоля), в ДМФ, при перемеши1830068 вании смеси в течение 1 часа при 10 — 20 С, добавляют 60 гидрида натрия (527 мг, 12,5 ммоля). Реакционную смесь охлаждают до

-10 С и прикапь(вают циклогексилацетилхлорид (2,01 г, 12,5 ммоля), перемешивают смесь в течение 2 часов при 0 — 5 С. Полученную в результате реакционную смесь переливают в смесь воды со льдом с получением после фильтрации кристаллов, которые промывают водой с получением (d)1 -циклогексила цетил-6-фтор-2,3-ди гидро-2,5-диоксос и и ро(4 Н-1-бе н з оп и ран-4,4-и мида зол идин)-2-карбоксамида(4,5 г, 88 ), (Пример 1), Масс-спектр (m/z): 403 (М ), ИК-спектр (@Ma«. КВг)см 1: 3475, 3325, 2920, 180э, 1760, 1715, 1685, 1495, 1350, Спектр ЯМР (ДМСО-d()) д ч/млн,: 0,8—

2,9(15Н, мультиплет, СН х7и-CН),4,98(1Н, двойной дублет, J =2,5 Гц, J = 12,2 Гц, С2 — Н), 6,9 — 7,3 (ЗН мультиплет, Ar — Н), 7,46, 7,71 (2Н, широкий синглет, -NH2), 9,00 (1Н, синглет, — NH).

УФ-спектр (Амакс.) нм: 216,287, Следующие ниже соединения получают по методике, аналогичной описанной выше (Пример 1). (d)-6-фто р-1 -п ро и и он ил-2,5 -дио ксоспи ро(4Н-1-бензоп иран-4,4 -имидазолидин)-2-карбоксамид (пример 2) Выход: 29, температура плавления: 161 С.

Масс-спектр (m /т): 339 (M).

ИК-спектр: (>Mare КВг) см: 3500, 3350, 1810, 1755, 1680, 1495, 1350, 1205, ЯМР-спектр (ДМСО-d(3) дч/млн,: 0,9 — 1,2 (ЗН, мультиплет, СНз), 2,04 (1Н, двойной дублет, J = 13,7 Гц, J =12,6 Гц, Сз — Н), 2,7-3,1 (2H, мультиплет, CH2), 2,70 (1Н, двойной дублет, J = 13,7 Гц, J = 2,4 Гц„ Сз-Н), 2,9-3,1 (2H, мультиплет, СН2), 4,98 (1Н, двойной дублет, J = 2,4 Гц, J = 12,6 Гц, Cz — Н), 7,0 — 7,2 (3H, мультиплет, Ar — Н), 7,46 — 7,71 (2Н, каждый синглет, -CONH2), 8,96 (1Н, синглет,NH), УФ-спектр ((44 «,) нм: 218, 287. (d)-6-фтор-1 -метоксикарбонил-2,5 - дие оксо-спиро (4Н-1-бензопиран-4,4-имидазолидин)-2-карбоксамид (Пример 3).

Выход: 40, т,пл. — 183 С;

Масс-спектр (m/z); 337 (М1.

ИК-спектр (vMa«.zКВг) см: 3425, 3320, 1815, 1775, 1725, 1675, 1495, ЯМР-спектр (ДМСО-d(3) д ч/млн.: 2,08 (1Н, двойной дублет, J = 2,4 Гц, J = 14,2 Гц, Сз — Н), 2,68 (1Н, двойной дублет, J = 12,6 Гц, J = 14,2 Гц, Сз — Н), 3,85 (ЗН, синглет, СНз), 4,98 (1Н, двойной дублет, J =- 2,4 Гц, J = 12,6

Гц, Cz — Н), 6,9 — 7,3 (ЗН, мультиплет, Ar — Н), 9,02 (1Н, синглет, Na, -Н).

УФ-спектр (Qa«) M: 221, 287, (d)-1 -Ци кло гексил ка рбон ил-б-фтор-2,3

-ди гидро-2,5-диоксоспиро(4Н-1-бензопиран-4,4 -имидазол иди н)-2-ка рбоксамид (пример 4).

5 Выход: 80%, т.пл. — 154ОС, Масс-спектр (m/z); 409 (M), ИК-спектр (Л49(акс. KBr) см: 3450, 3360, 2940, 2860, 1810, 1775, 1685, 1495, 1260.

ЯМР-спектр (ДМСО-б6) д ч(/млн.: 1,1 — 1,9

10 (10Н, мультиплет, CHz x5), 2,04(1Н, двойной дублет, J = 12,7 Гц, J = 13,7 Гц, Сз — Н), 2,70 (1Н, двойной дублет, J = 2,4 Гц, J = 13,7 Гц, Сэ — Н), 4,88 (1 Н, мультиплет, -С вЂ” Н), 4,99 (1Н, двойной дублет, J = 2,4 Гц, ) = 12,7 Гц, С2 — Н), 6,9 — 7,3 (ЗН, мультиплет, Ar — Н), 7,72 8,33 (2Н, каждый синглет, — CONHz), 9,00 (1Н, синглет, Мз, — Н).

УФ-спектрфр4а«.) нм: 220, 288, (d)-6-Ф тор-1-фенокси ка рбонил-2,3-диг20 идро-2,5 -диоксо-спиро-(4Н-1-бензопиран-4,4 -имидазолидин)-2-карбоксамид (пример 5).

Выход: 86%, Т,пл,: 221 С.

Масс-спектр (m/z): 399 (М+), ИК-спектр (А44 «., KBr) см; 3475, 3350, 1780, 1730, 1680, 1490, 1260, 1195.

ЯМР-спектр (ДМСО-бв) д ч/млн.: 2,09 (1H, двойной дублет, J = 12,7 Гц, J = 14,2 Гц, Сз — Н), 2,82 (1Н, двойной дублет, J = 2,4 Гц, 30 J =14,2 Гц, Сз — Н),5,01(1Н, двойнойдублет.

J = 2,4 Гц, J = 12,2 Гц, Сг — Н), 6,9 — 7,5 (8Н, мультиплет, Ar — Н), 7,52, 7,74 (2Н, каждый синглет, -СОИН2) 9,16 (1Н, синглет, Мз, — Н), УФ-спектр (Qa«.) нм; 221, 288. (d)-6-фто р-1 -пивалоилоксиметил-2,3дигидро-2",5 -диоксоспиро-(4Н-1-бензопира н-4,4-и мида зол иди н)-2-ка р6 о ксамид (пример 6).

Выход: 63 ; т.пл.: 104 С.

Масс-спектр (m/z): 393 (М+1, ИК-спектр (смаке. КВг) см: 3440, 3350, 2775, 1790, 1735, 1680, 1490, 1435, 1130, ЯМР-спектр (ДМСО-бб) дч/MRH. 1,12 (9Н, синглет, СНз х 3), 2,11 (1Н, двойной

45 дублет; J = 12,2 Гц, J = 13,2 Гц, Сз — Н), 2,51 (1Н, двойной дублет, J = 2,4 Гц, J = 13,2 Гц, Сз — Н), 5,02 (1Н, двойной дублет, J = 2,4 Гц, J = 12,2 Гц, Cz — Н), 5,41, 5,48 (2Н, каждый дублет, J = 2,4 Гц, 3 = 12,2 Гц, Cz — Н), 5,41, 5,48 (2Н, каждый дублет, J = 10,3 Гц, -СН2), 7,50, 7,73 (2Н, каждый синглет, -CONH2), 8,92 (1Н, синглет, Из, -Н.

УФ-спектр (ila

-20 С тризтиламин (1,80 г, 12,5 ммоль) и фенилацетилхлорид (1,94 г, 12,5 ммоль) и пол1830068 ученную в результате смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре 0 — 5 С.

Реакционную смесь переливают в смесь воды со льдом с получением после фильтрации кристаллов, которые промывают водой с получением желаемого (d)-6-фтор-1 -фенила цетил-2,3-ди гидро-2,5 -диоксоспи ро-(4Н

-1-бензопиран-4,4 -имидазолидин)-2-карбо ксамида (1,72 r, 36 ).

Т.пл.: 166 С, Масс-спектр (m/z): 397 (M ), ИК-спектр (vMBKC КВг) см ": 3450, 2920, 2850, 1790, 1765, 1730, 1680, 1495, 1395, 1100.

ЯМР-спектр (ДМСО-бв) д ч/млн.: 2,10 (1Н, двойной дублет, J = 12,7 Гц, J = 13,6 Гц, Сз — Н), 2,62 (1Н, двойной дублет, J = 2,2 Гц, J = 13,6 Гц Сз — Н), 3,93 (2Н, синглет, CHz), 5,02 (1Н, двойной дублет, J = 2,2 Гц, J = 12,7

Гц, Cz — Н); 6,9 — 7,4 (8Н, мультиплет, Ar — Н), 7,50, 7,74 (2Н, каждый синглет, -СОМН2), 9,00 (1Н, синглет, Мз, -Н).

УФ-спектр Ямакс.) нм: 225, 276.

Пример ы 8-12, В пиридиновый раствор (б)-6-фтор 2,3-дигидро-2,5 -диоксоспиро (4Н-1-бензопиран-4,4 -имидазолидин)-2-карбоксамида (3.50 r, 12,5 ммоля), при 0 — 5 С прикапывают хлористый пропионил (1,16 г, 12.5 ммоля) и полученную смесь перемешивают в течение 5 часов при 10—

20 С. Реакционную смесь переливают в смесь воды со льдом с получением после фильтрации кристаллов, которые промывают водой с образованием (d)-6-фтор-3 -прои ио нил-2,3-ди гидро-2,5 -дио ксо-сп и ро(4Н

Ъ

-1-бензопиран-4,4-имидазолидин)-2-карбоксамида (2,30 г, 55 ), (пример 8).

Т.пл.: 275 С (разл.).

Масс-спектр (m/z): 335 (M ), ИК-спектр (v„aKc., KBr) см ": 3480, 3350, 2745, 1785, 1730, 1715, 1665, 1495, 1370, 1215.

Я М Р-спектр (ДМ СО-бв ) д ч/мл н.: 0,96 (ЗН, триплет, J = 7,3 Гц, СНз), 2,50 (1Н, двойной дублет, J = 12,2 Гц, J = 13,2 Гц, Сз — Н), 2,68 (1Н, двойной дублет, J = 2,5 Гц, J = 12,2

Гц, Сз-Н), 2,92 (2Н, квартет, J = 7,3 Гц, CH2), 4,98 (1Н, двойной дублет, J = 2,4 Гц, J = 13,2

Гц, С2 — Н), 6,9 — 7,2 (ЗН, мультиплет, Ar — Н), 7,46, 7,68 (2Н, каждый синглет, -CONH2), 11,96 (1Н, широкий синглет, -М1, -Н), УФ-спектр (Я„„,,) нм: 222, 287.

Следующие соединения получают по методике, аналогичной описанной выше (пример 8), (d)-6-фто р-3 -мето кси ка рбо нил-2,5 -диоксо-спиро (4Н-1-бензопиран-4,4-имидазолидин-2-карбоксамид (пример 9).

Выход: 20о, Т.пл.: 208 С.

Масс-спектр (m/z): 337 (M ).

ИК-спектр (макс., КВг) см: 3480, 3350, 2750, 1800, 1740, 1665, 1495, 1370, 1330, ЯМР-спектр (ДМСО-бв) д ч/млн.: 2,4—

5 2,8 (2Н, мультиплет, Сз — Н х 2) 3,66 (ЗН, синглет, СНз), 5,00 (1Н, двойной дублет, J = 2,4

Гц, J = 11,7 Гц, Cz — Н), 6,9 — 7,2 (ЗН, мультиплет, Ar — Н), 7,48, 7,70 (2Н, каждый синглет, -СОМН2), 11,95 (1Н, широкий синглет, -NH), 10 УФ-спектр Qa«.)нм: 224, 288. (d)-3 -Циклогексил цетил-6-фтор-2,3-дигидро-2,5 -диоксоспиро-(4H 1-бензопиран

-4,4 -имидазолидин)-2-карбоксамид (пример

10), 15 Выход: 40 g„т. пл.: 243 (разл,).

Масс-спектр (m/z): 403 (М ).

ИК-спектр (имаком., КВг) см 3480, 3350, 2920, 1790, 1740, 1680, 1495, 1360.

ЯМР-спектр (ДМСО-бв) д q/ìëí,: 0,9 — 1,8

20 (10Н, мультиплет, СН2х5),2,4 — 2,9(4Н, мультиплет, CHz х 2), 3,9 — 4,1 (1Н, мультиплет, -С вЂ” Н), 4,97 (1Н, двойной дублет, J = 2,4 Гц, J = 12,7 Г ц, С2 — Н), 6,9 — 7,2 (3 Н, мул ьти п лет, Ar — Н), 7,46, 7,68 (2Н, каждый синглет,25 СОМН2), 11,97 (1Н, синглет, В1, -Н).

УФ-спектр Я а«,) нм: 222, 288. (d)-3-Циклогексилоксикарбонил-6-фтор

-2,3-ди гидро-2,5 -диоксосп и ро(4 Н-1-бе н зопиран-4,4 -имидазолидин)-2-карбоксамид

30 (пример 11), Выход: 30, т.пл.; 149 С.

Масс-спектр (m/z); 405 (M+).

ИК-спектр vMa«., КВг) см . 3480, 3350, 2935, 2860, 2750, 1815, 1755, 1680, 1495, 1360, 1340, 1305, 1110.

ЯМР-спектр (ДМСО-бв) д ч/млн.: 0,9—

1,7 (10Н, мультиплет, СН2 х 5), 2,4 — 2,7 (2Н, мультиплет, Сз — Н х 2), 4,64 (1Н, мультиплет, -С вЂ” Н), 5,00 (1Н, двойной дублет, J = 2,4 Гц, J

40 = =12,3 Гц, C2 — Н), 7,0 — 7,2 (ЗН, мультиплет, Ar — Н), 7,47, 7,65 (2Н, каждый синглет,CONH2), 11,95 (1Н, широкий синглет, -NH).

УФ-спектр (4а«.) нм: 225, 287. (d)-6-фто р-3-фен о кси ка рбо н ил-2,3-ди г45 идро-2,5 -диоксоспиро(4Н-1-бензопиран4,4 -имидазолидин)-2-карбоксамид (пример

12).

Выход, 17о ; Т.пл.: 264 С(азл.), Масс-спектр (m/z): 399 (М

ИК-спектр (v»«., КВг) см: 3485, 3350, 3050, 2750, 1820, 1795, 1755, 1680, 1495, 1325, 1206.

ЯМР-спектр (ДМСО-б6) д ч/млн.: 2,5 — 2,8 (2Н, мультиплет, Сз — H х 2), 4,9 — 5,1 (1Н, мультиплет, Cz — Н), 6,9 — 7,4 (8Н, мультиплет, Ar—

Н), 7,48, 7,71 (2Н, каждый синглет, -СОИН2), 12,16 (1Н, синглет, -NH).

УФ-спектр (Qa«.) нм: 225, 288.

1830068

Пример 13. В раствор (d)-6-фтор-2,3дигидро-2,5 -диоксоспиро(4Н-1-бенэопиран-4,4 -имидазолидин)-2-карбоксамида (3,50 г, 12,5 ммоль) в ДМФ добавляют 60 гидрид натрия (527 мг, 12,5 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение часа при 10 — 20 С. Реакционную смесь охлаждают до -20 С и добавляют хлористый и-толуолсульфонил (2,38 г, 12,5 ммоль), перемешивая смесь в течение 2 часов при температуре 0-5 С. Реакционную смесь переливают в смесь воды со льдом с получением после фильтрации кристаллов, которые подвергают хроматографической очистке (э(юент: 10 метанола/дихлорметан) с получением (d)-6-фтор-1 -(п-толуолсульфонил), 2,3-дигидро-2,5-диоксо-спиро (4Н-1-бензопиран-4,4-имидазолидин)-2-карбоксамида (соединение А), (0,80 r, 14,6 ) и (d)-6-фтор-1,3 -бис-и-(толуолсул ьфонил)-2, З-дигидро-2,5 -диоксо-спиро(4Н-1-бензопиран-4,4 -имидазолидин)-2-карбоксамида (соединение В), (1,89 г, 26,9 ).

Соединение А.

Т.пл.: 171 С (разл.).

Масс-спектр (m/z): 433 (М+).

ИК-спектр (смаке., KBr) см: 3610, 3360, 1805, 1755, 1680, 1595, 1495, 1325, 1190, 1175, 1090, 570, 545.

ЯМР-спектр (ДМСО-dg) д ч/млн.: 2,00 (1Н, двойной дублет, J = 2,4 Гц, J = 14,2 Гц, Сз — Н), 2,49 (1Н, двойной дублет, J = 12,2 Гц, J = 14,2 Гц, Сз — Н), 3,25 (ЗН, синглет, СНз), 4,92 (1Н, двойной дублет, J = 2,4 Гц, J = 12,2

Гц С2 — Н), 6,5 — 7,3 (ЗН, мультиплет, Ar — Н), 7,47, 7,74 (2Н, каждый синглет, -СОИН2), 7,94, 7,90 (4Н, каждый дублет, J = 7,8 Гц, Ar — Н), 9,28 (1Н, синглет, -Кз, —.Н).

УФ-спектр (Лба((с.) нм: 230, 283.

Соединение B.

Т.пл.: 191 С.

Масс-спектр (m/z); 587 (M+).

ИК-спектр (+MBKc KBr) см: 3500, 3375, 2925, 2850, 1805, 1755, 1695, 1595, 1495, 1405, 1280, 1215, 1200, 1175, 1145, 1085, 665, 580, 565, 545.

ЯМР-спектр ДМСО-dg д ч/млн.: 1,98 (6Н, синглет, СНз х 2), 2,49 (1Н, двойной дублет, J = 2,4 Гц, J = 14,2 Гц, Сз — Н), 2,74 (1 Н, двойной дублет, J = 12,7 Гц, J = 14,2 Гц, Сз — Н), 4,98 (1Н, двойной дублет, J = 2,4 Гц, J = 12,7 Гц, Cz — Н), 6,5-8,0 (13Н, мультиплет, Ar — Н и -СОМН2).

УФ-спектр (iL KC.) нм,: 234, 285.

П р т(м е р 14. В раствор (d)-6-фто-2,3дигидро-2,5 -диоксоспиро(4Н-1-бензопиран-4,4-имидазолидин)-2-карбоксамида в

ДМФ (3,50 г, 12,5 ммоля)добавляют триэтиламин (5,10 г, 50,3 ммоль) и гидрохлорид

50 демонстрируют отличное действие на инги55

40 никотиноилхлорида при температуре 0—

5 С, перемешивая смесь в течение 5 часов при температуре 0 — 5ОС. Реакционную смесь переливают в смесь воды со льдом с получением после фильтрации кристаллов, которые промывают водой с образованием целевого (d)-6-фтор-3 -никотиноил-2,3-дигидро-2,3 -диоксоспиро(4Н-1-бензопира н4,4 -имидазолидин)-2-карбоксамида (3,50 г, 73 )

Т.пл.: 250 С (разл.).

Масс-слектр (m/z): 384 (М).

ИК-спектр (макс., КВг) см: 3450, 3320, 3280, 2700, 1780, 1730, 1660, 1665, 1485, 1355, 1320, 1195.

ЯМР-спектр (ДМСО-б6) д ч/млн.: 2,7С (1Н, двойной дублет, J = 2,5 Гц, J = 13,7 Гц, Сз — Н), 2,83 (1Н, двойной дублет, J = 12,2 Гц, J = 13,7 Гц, Сз — Н), 4,99 (1Н, двойной дублет, J = 2,5 Гц, J = 12,2 Гц, Cz — Н), 7,0 — 7,2 (4Н, мультиплет, Ar — Н и Py — Н), 7,53, 7,76 (2Н, синглеты, -СОИН2), 8,10 (1Н, мультиплет, Py — Н), 8,70 (1Н, двойной дублет, J = 1,5 Гц, J = 4,9 Гц, Py — Н), 8,88 (1Н, дублет, J = 1,5 Гц, Py — Н), 12,18 (1Н, широкая N — Н), УФ-спектр (Qs(((:.) нм: 230, 280.

Пример фармакологических испытаний

1. (Америорадионный эффект на накопление полиола в седалищном нерве крыс с галактошемией).

Некоторые соединения изобретения, а также контрольное соединение "Сорбинил", представляющее собой Д1-6-фтор-2,3-дигидроспиро(4Н-1-бензопиран-4,4 -имидазо лидин)-2,5 -дион орально и принудительно применяли на самцах крыс разновидности

SD (весом около 50 г) один раз вдень с дозой

10 мг/кг с целью испытания в течение 8дневного периода при обеспечении 30 галактозной диеты. Через день после последнего применения (по истечении 24 часов после первого применения) седалищные нервы крыс удаляли с целью определения аккумулированного в них галактита

Полученные результаты представлены в табл. 1.

Как следует из представленных результатов, соединения настоящего изобретения бирование аккумуляции галактита.

Пример фармакологических испытаний

М2. (Ингибирование альдоза-руктазной активностити).

Некоторые соединения изобретения, а также контрольное соединение "Сорбинил", представляющее собой Д1-6-фтор-2,3-дигидроспиро(4Н-1-бензопиран-4,4-имидазо1830068

10 лидин)-2,5 -дион, испытывали с целью оценки их способности понижать или ингибировать альдозаредуктаэную активность, в соответствии с методикой предложенной

Кадором и Шарплессом.

Ингибирующее действие таких соединений определяли с использованием воднорастворимых экстрактов хрусталиков глаз, полученных от испытуемых крыс. Полученные результаты представлены в табл. 2, в которой значение 1Сю обозначает концентрацию ингибитора, обеспечивающего 507ь ингибирование. Как следует из приведеной таблицы, соединения согласно изобретению демонстрируют отличную ингибирующую активность в отношении альдозаредуктазы.

Пример фармакологического испытания N. 3 (острая токсичность).

Соединения, полученные по примерам, давали орально крысам, используемым в качестве подопытных животных (5 шт. в каждой группе), ежедневно, проверяя общие условия, поведение, вес тела и смертность в течение экспериментального периода, равного 7 дням, При дозе 2000 мг не было случая смертности, Пример медицинского препарата (таблетки), К смеси (d)-6-фтор-1 -пивалоилоксиметил-2,3-ди гидро-2,5 -диоксоспиро(4Н-1-бензопира н-4,4 -имидазолидин)-2-карбоксамида в качестве активного ингредиента (50 вес.ч, Пример 6), лакгозы (27 мас.ч.) и пшеничного крахмала (20 мас.ч.) добавляли пасту пшеничного крахмала (2 мас.ч.) и воду(40 мас.ч.) и полученную смесь тщательно перемешивали. Полученную в результате смесь пропускали через сито с отверстиями размером 15 меш (стандартное сито, соответствующее Японским промышленным стандартам), сушили при 60 С и пропускали через сито с размером отверстий 20 меш, соответствующее ЯПС с целью получения мелких гранул.

К таким гранулам добавляли 1 мас.ч, стеарата магния с целью соответствующего перемешивания смеси, Полученную смесь таблетировали традиционным способом с получением таблеток, имеющих различный размер и содержащих 10, 20, 50 и 100 мг активного ингредиента.

Промышленное применение

В случае приготовления медицинских препаратов с использованием производного по изобретению не имеется ограничений, касающихся их формы, и они могут выполняться в виде композиций для орального или неорального применения, например, в таких твердых формах, как таблетки, пилю5

55 л и, капсулы, порошок, гранулы, свечи и т.д.; или в таких жидких формах, как раствор, суспензия, эмульсия и т.д. с использованием общепринятых приемов.

При приготовлении медицинских препаратов твердого типа в качестве связующего агента могут использоваться крахмал, лактоза, глюкоза, фосфат кальция, стеарат магния, аравийская камедь и т.п, Если желательно, то в рецептуру могут вводиться разглаживающие агенты, наполнитель, агент— дезинтеграторы, покрывающие агенты, окрашивающие агенты и прочие вспомогательные средства.

Для приготовления медицинских препаратов жидкого типа могут использоваться стабилизатор, смачивающий агент, суспендирующий агент, эмульгатор, буфер, стерилизатор и т.п.

Доза производного для человека зависитоттипа выбранногосоединения идругих изменяющихся факторов, однако в случае взрослых пациентов предпочтительная доза составляет 0,1 — 500 мг в день.

Изобретение может быть использовано в медицине.

Формула изобретения

Способ получения производных (d)-6фтор-2,3-дигидро-2,5 -диоксоспиро(4Н-16е н з оп и р а н-4,4 -и м ида зол иди н)-2карбоксамида общей формулы

0 IV- N

"Й". . ... где R> и Вг одинаковйе йли различные и каждый — низший алканоил, низший алкоксикарбонил, фенилоксикарбонил, низший1-(ацилокси)алкил, п-толуолсульфонил или никотиноил при условии, что R1 и Rz одновременно не являются водородом, отличающийся тем, что соединение формулы о= — н ни =0

О о саин подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ВзС!, где Вз — низший алканоил, низший алкоксикарбонил, фенилоксикарбонил, низший-1(ацилокси)алкил, и-толуолсульфонил или никотиноил, в присутствии щелочного агента, такого, как гидрид натрия, триэтиламин или пиридин, Приоритет по признакам:

07.04.88 при R> и К2, одинаковых или различных, представляющих собой водород, низший алканоил, низший алкоксикарбонил, фенилоксикарбонил, низший

1-(а цил окси)ал кил, и-тол уолсул ьфон ил;

28.11.88 при Ri u Rz — никотиноил.

1830068

Таблица 1

Таблица 2

Составитель Г, Жукова

Техред М. Моргентал Корректор П. Гереыи

Редактор О. Павлова

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 2489 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5