Способ получения производного нафталина

 

Сущность изобретения. Продукт - производное нафталина общей формулы: ИЛИ Изобретение относится к новому способу получения производного нафталина, обладающего высокой гилолипидемической активностью, В частности, изобретение относится к производным 2-(3-и) или 4-низший алкоксифенил-2,3-бис(низший алкоксикарбонил)-4- оксинафталина и.их солям. Цель заключается в упрощении процесса и повышении его селективности. R , R - низшая алкильная группа, R , R - низшая алкоксигруппа,кольцо А - замещенное бензольное кольцо v ROИЛИ R6. R7 58 R1D0 ,10 R°, R , R - низшая алкильная группа , или его фармацевтически приемлемой соли. Реагент 1: производное бензальдегида или его динизший алкилацеталь формулы ®с. сftb OR - низшая алкоксиили алканоилокси группа, кольцо A, R3, R -определены выше, Реагент 2: низший алкилацетилендикарбоксилат формулыQQ 1 IIII -, РОС-СнС-С-ОРГ R , R - указаны выше. Условия реакции: 60-80°С в присутствии низшей тригалоидалкановой кислоты с использованием 1- 2 эквимолярного количества карбоксилата по отношению к бензальдегиду. 1 з.п.ф-лы. 4 табл. Поставленная цель достигается за счет способа получения производного нафталина общей формулы: 9й «AS. е 00 CJ Ј VJ о (А

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)з С 07 С 69/94, 67

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО CtCV (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

0Н 6

СООР1

СООТГ 2

ИАИ

R 0 (21) 4742864/04 (22) 26.01.90 (46) 30.07.93. Бюл. М 28 (31) 18587/1989 (32) 27.01.89 (33) Л (71) Танабе Сейяку Ко ЛТД (J P) (72) Тамео Ивасаки, Хироси Охмиэу и Тсуеси

Охгику (J P) (56) Выложенная заявка Японии hh 267541, кл. С 07 С 69/94, опублик, 1966.

Европейский патент гк 188248, кл, С 07 С 69/94, опублик. 1986, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ НАФТАЛИНА (57) Сущность изобретения. Продукт — производное нафталина общей формулы:

Изобретение относится к новому способу получения производного нафталина, обладающего высокой гиполипидемической активностью, В частности, изобретение относится к производным 2-(3-и) или 4-низший алкоксифенил-2.3-бис(низший алкоксикарбонил)-4оксинафталина и.ик солям.

Цель заключается в упрощении процесса и повышении его селективности.

„„5U„„1831473 АЗ

R, R — низшая апкильная группа, R, К

1 2 3 .4 низшая алкоксигруппа,кольцо А — замещенное бензол8ьное кольцо

Й О

ИЛИ 0

R 0 0

R, R, R, R"",,Я вЂ” низшая апкильная группа, или его фармацевтически приемлемой соли.

Реагент 1: производное бенэальдегида или его динизший алкипацеталь формулы с э

op з

5 Pl

OR — низшая алкокси- или алканоилокси группа, кольцо А, R R — определены выше

3 4

Реагент 2: низший алкилацетилендикарбоксилат формулы

Р ОС-С=-С-С-О

R, R — указаны выше. Условия реакции:

1 2

60 — 80 С в присутствии низшей тригалоидалкановой кислоты с использованием 1—

2 эквимолярного количества карбоксилата по отношению к бензапьдегиду. 1 э.п.ф-пы, 4 табл.

Поставленная цель достигается эа счет способа получения производного нафталина общей формулы: он сооя ссор

1831473 где: R u R является низшей алкильной

1 . 2 группой, R, R — низшая алкоксигруппа, 3 4 кольцо А — замещенное бенэольное кольцо формулы:

R, 0 R 0

8 ипи q0 иАи О

R 0

R О

О

R, R, R, R, R — низшая алкильная группа или его фармацевтически приемлемой соли, заключающийся во взаимодействии низшего апкилацетилендикарбоксилата формулы:

О О

ll ц

R, oc-c=-с- с-oR (и) где: R u R — указаны выше, с производным бензальдегида или его диниэшего алкилацеталя формулы: сно

11, OR — низшая алкокси- или алканоилоксигруппа, кольцо А, R, R — определены выше, 3 4 при нагревании до температуры 60 — 80 С в присутствии кислоты, в качестве которой используют низшую тригалоидалкановую кислоту,и процесс проводят с использованием

1-2 эквимолярного количества карбоксилата по отношению к бензальдегиду, после чего полученный продукт при необходимости переводят в соль, Отличительными признаками процесса является то, что в качестве производного бензальдегида используют производное общей формулы

Н0 ор

OR — низшая алкокси или алканоилоксиг5 руппа, кольцо А, R, R — определены выше, в качестве кислоты — низшую тригалоидалкановую кислоту и проведение процесса с использованием 1 — 2 эквимолярного количества карбоксилата по отношению к бензальдегиду, что позволяет упростить процесс и повысить его селективносгь.

В качестве низшей тригалоидной кислоты используют трифторуксусную кислоту.

Окси-группу защищают с помогцью низшей алкильной или низшей апканоипьной группы.

Соединение I может быть, если это необходимо, затем превращено в соль щелочного металла, соль щелочно-земельного металла или четвертичную соль . аммония при помощи известных приемов.

Предлагаемый процесс позволяет испольэовать в качестве исходного соединения — производное бенэальдегида (11), которое содержит защищенную окси-группу в а-позиции бенэиловой составляющей, что отличает его от способа-прототипа, Предлагаемый способ имеет то преиму.щество, что соединение I может быть получено с высоким выходом без побочных

20 продуктов и, кроме того, что использование исходного соединения (II) или его низшего диалкилацеталя не сопровождается существенной полимеризацией иэ-эа присутствия свободной оксигруппы в течение реакции и/ипи при его хранении.

Кроме того, исходное соединение (IИ), в котором OR является низшей алканоилокси-группой, может быть легко получено в форме кристаллов при помощи простой рекристаллизации из стандартного растворителя (например, иэопропилового простого эфира) и эффективно использовано для реакции с соединением ацетипендикарбоксилата (Il)i в то время как низший диалкилацеталь незащищенного соединения а-оксибенэилбензальдегида в общем случае получают в виде масла, которое трудно очистить.

Апьдегид (1И) и его низший диалкилаце40 таль, используемый в качестве исходного соединения в соответствии с настоящим изобретением, могут быть легко получены в результате взаимодействия соответствующего соединения а-оксибенэилбензальдегида или его низшего диалкилацеталя с низшим алкилгалоидом, химически активным производным низшей алкановой кислоты (например, активными сложными эфирами, галидами и ангидридами кислот низшей алкановой кислоты) и т.д, в присутствии акцептора кислоты.

Пример 1. 5,0 г 2-(а-окси-3,4-диметоксибенэил)-3,4,5-триметоксибензальдегид диметипацеталя растворяют в 50 мл меги55 ленхлорида. В раствор добавляют 3,8 мл триэтиламина. 3,0 мл уксусного ангидрида и

100 мг 4-диметиламинопиридина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь промы1831473 вают, сушат и выпаривают, чтобы удалить растворитель, при этом получают,5,2 г 2-(аацетокси-3,4-диметоксибензил)-3,4,5-триметоксибензал ьдегид диметилацеталя (III), ЯМР (СРС1з, д): 2.17 (синглет, ЗН), 3,11 (синглет, ЗН), 3,47 (синглет, ЗН), 3,74 (синглет, ЗН), 3,79 (синглет, 3H), 3,83 (синглет, 3H), 3,86 (синглет, 3H), 3,88 (синглет, 3H), 5,53 (синглет, 1Н), 6,55 — 6,95 (мультиплет, 3H), 7,00 (синглет, 1Н), 7,38 (синглет, 1Н).

5,2 r диметилацеталя растворяют в смеси 100 мл тетрагидрофурзна и 20 мл воды. B раствор при охлаждении льдом добавляют 9 мл 10 g, хлористоводородной кислоты и смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляют охлажденную воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают, сушат и выпаривают, чтобы удалить растворитель. Полученный в результате остаток подвергают очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле (растворитель: толуол-атил ацетат (5;1)) и подвергают рекристаллизации из изопропилового простого эфира, при этом получают 4,27 г 2-(Q-ацетокси -3,4-диметокси-бензил)-3,4,5-триметоксибензальдегида в виде бесцветных кристаллов (IИ).

Температура точки плавления: 96-98ОС.

Нуйол, ИК мэкс. (см ): 1740, 1680.

780 мг продукта (1I!) растворяют в 20 мл бензола, B раствор добавляют 0,7 мл диметилацетилендикарбоксилата (11) и 5 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают при температуре 60 С в течение 4 часов и выпаривают. чтобы удалить растворитель. В полученный в результате остаток добавляют метанол и кристаллический осадок отфильтровывают, при этом получают 750 мл 1 (3.4-диметоксифенил)-2,5-бис(метоксикарбонил)-4-окси-6,7,8-триметокси нафталина (1) в виде бесцветных призм. Выход: 77 . Температура точки плавления:

178-179 С.

2-(а-ацетокси-3,4-диметоксибензил)3, 4,5-триметоксибензальдегид подвергают взаимодействию с диметилацетилендикарбоксилатом по той же схеме, Получают 1(3,4-диметоксибензил)-3,4,5триметоксибензальдегид, подвергают взаимодействию с диметилацетилацетилендикарбоксилатом по той же схеме..

Получают 1-(3,4-диметоксифенил)-2,3бис(метоксикарбонал)-4-окси-6, 7,8-триметоксинафталин (1).

Полученный таким образом продукт имеет те же физико-химические свойства.

Раствор 4,86 r продукта (1) в 100 мл тетрагидрофурана добавляют в раствор 0,387 г

62,5 раствора гидрида натрия в 10 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре

5 при перемешивании. Смесь перемешивают при той же температуре в течение одного часа и выпаривают при пониженном давлении при температуре ниже 30 С. Полученный в результате остаток растирают с

10 петролейным эфиром, при этом 4,8 г соли натрия 1-(3,4-диметоксифенил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-4-окси-6,7,8-триметоксинафталина получали в виде порошка.

ИК макс. (см-1); 1710, 1680, 1600, 15 Пример 2. 0,93 r 2-(а-окси-3,4-диметоксибензил)-3,4,5-триметоксибензальдегиддиметилацеталя растворяют в 15 мл тетрагидрофурана. В раствор по каплям добавляют суспейзию 65 мг гидрида натрия

20 в 10 мл диметилформамида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После того, как реакцию охлаждали льдом,-в нее добавляли 0,17 мл метил иодида.

Смесь перемешивают при -комнатной тем25 пературе в течение 16 часов и выпаривают, чтобы удалить растворитель. Полученный в результате остаток сливают в смесь водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и диэтилового простого эфира, при этом

30 получают органический слой. Водный слой затем зкстрагируют диэтиловым простым эфиром. а экстракт соединяют с органическим слоем, промывают, сушат и выпаривают, чтобы удалить растворитель, при этом

35 получают 0,87 r 2-(а-метокси-3,4,-диметоксибензил)-3,4,5-триметоксибензальдегид диметилацеталя, ЯМР (СРС!з, д ) . 2,91 (синглет, 3H), 3,40 (синглет, 6Н), 3,77 (синглет, ЗН), 3,84 (синг40 лет, 6H), 3,89 (синглет, 6Н), 5,43 (синглет, 1Н), 5,90 (синглет, 1Н), 6,65 — 7;05 (мультиплет, ЗН).

0,87 r полученного продукта растворяют в 30 мл тетрагидрофурана. В раствор добав45 ляют 20 мл 0,001 М хлористоводородной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 80 мин. Реакционную смесь выпаривают, чтобы удалить растворитель, а полученный в результате

50 остаток встряхивают со смесью этилацетата и воды, Получают органический слой, который промывают, сушат и выпаривают рас- . творитель, Остаток подвергают обработке на хроматографической колонне на сили55 кагеле (растворитель:толуол;этилацетат (10:1)) и элюат выпаривают, чтобы удалить растворитель, при этом получают 680 мг 2-( а -метокси-3.4-диметоксибензил)-3,4,5-триметоксибенэальдегида (III), 1831473

R80

50 к о-ф й1оо

ССОР,2

ЯМР (СОС1з, д ): 3,39 (синглет, ЗН), 3,82 (синглет, ЗН), 3,83 (синглет, ЗН), 3,86 (синглет, 3H), 3,91 (синглет, ЗН), 3,97 (синглет, ЗН). 5.99 (синглет, 1Н), 6,55 — 7,05 (мультиплет, ЗН), 7,37 (синглет, 1Н), 10,32 (синглет, 1 Н).

220 мг продукта (И1) растворяют в 10 мл бензола, S раствор добавляют 0,11 мл диметилацетилендикарбоксилата и 0,002 мл трифторуксусной кислоты, и смесь подвергают дефлегмации в течение 30 мин. Реак.. ционную смесь выпаривают, чтобы удалить растворитель, а в полученный в результате остаток добавляют метанол, Кристаллический осадок собирают фильтрацией, при этом получают 160 мг 1-(3,4-диметоксифенил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-4-окси-6,7, 8-триметоксинафталина в виде бесцветных призм, Фильтрат подвергают очистке с использованием хроматографической колонны на силикагеле (растворитель; этилацетат:толуол), а элюат выпаривают, чтобы удалить растворитель, в результате чего получают 40 мг

1-(3,4-диметоксифенил}-2,3-бис(метоксикарбонил)-4-окси-6,7,8-триметоксинафталина (дополнительно).

Выход: 70%.

Полученный таким образом продукт имел такие же физико-химические свойства, . что и продукт из примера 1.

П р и м е. р ы 3 и 4. Исходные соединения получают аналогично процедурам, описанным в примере 2.

Данные приведены в табл.1.

Исходные продукты, приведенные в табл,.1, обрабатывают по той же схеме, что описана в примере 2. При этом получают. соединения, перечисленные в табл,2.

Пример 5-21. Соответствующие исходные соединения обрабатывают при помощи тех же процедур, что описаны либо в примере 1, либо в примере 2, в результате чего получают соединения, перечисленные в табл.3 и 4.

Формула изобретения

1. Способ получения производного нафталина общей формулы 1 ()Я

C00R

8 .где R, R — низшая алкильная группа:

R R — низшая алкоксигруппа;

3 4 кольцо А — замещенное бензольное кольцо:

QQ 0

Ипи Р, 0 или О

R О 1оО

R, R, R, R, R — низшая алкильная группа, В 7 В 9 10 или его фармацевтически приемлемой соли путем взаимодействия производного бензальдегида или его динизшего алкилаце15 таля с низшим алкилацетилендикарбоксилатом формулы И

О и ос-с=-с-с- ор

20 где R1, R2 имеют указанные значения, при нагревании до 60-80 С в присутствии кислоты, от л и ч а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения

25 его селективности, в качестве йроизводного бензальдегида используют пооизводные общей формулы 111:

„,5

5 где 0R — низшая алкокси- 14ли алканоилок35 сигруппа кольцо А;

R, R имеют указанные значения, при этом в качестве кислоты используют низшую тригалоидалкановую кислоту и про. цесс проводят с использованием 1-2 экви40 молярного количества карбоксилата по отношению к бензальдегиду, после чего полученный продукт при необходимости переводят в соль.

2, Способ по п.1, отличающийся

45 тем, что в качестве производного бензальдегида используют соединение формулы И1, в котором кольцо А имеет формулы ще Rs, R9, йю — имеют указанные значения.

1831473

Таблица I

Пример л

083 ом

Физические свойства

Кольцо А

ЯМР /C3CI3, JÃ/: 3.40 /синглет .ЗНу

3,8I /синглет, ЗН/, 3.84

/синглет, ÇH/, 3,90 /синглет,3H/, 3,94 /синглет, ЗН/, 6,04 /синглет, IH/, 6,77-6,85 /мультиплет, 2Н/, 6,93-7,02 /мультиплет, IH/, 7,I4 /синглет, IH/.,7,37 /синглет, IH/, IO,I5 /синглет, IH/. Выход;

7О3

ЯМР /С Я С1, и /: 3,38 /синглет,ЗН/, 3,82 /синглет, ÇH/, 3,84 /синглет, 3H/, 6,00-6,IO /мультиплет, ЗН/, 6,80-6,87 /мультиплет, 2Н/, 6,886,98 /мультиплет, IH/, 7,05 /синглет, IH/, 7,29 /синглет, IH/, IO,I4

/синглет, IH/, Выход: 7 .

3 г

СН 0

1831473

ТБ )ЛИЦИ л..

& !

+>g

Пример аоо ом

OGHAM

Кольцо А

Физические свойства и т.д.

Температура точки плавленин I30-I33оС

Выход: 72Я

Таблица 3

Пример

Кольцо A 3 / 4

Физические свойства и т.д.

= 0I:H3 Ьесцветные крвстеллы

3 е

= ОСН3 Тем-ра точки плавления

4оС

Температура точки плавления 208-209"С

Выход: 773

9 В О, Бесцветные призмы

О 0

П4 . Бледно.-желтые призмы

Точки .плавления 228-229 с4>0 — Cq>0 / .й

= KKHH3

Ь.

1831473 14

Продолжение таблицы 3

Бесцветные кристаллы

Тем-ра точки плавления

I78 I79о

Бесцветные кристаллы

Тем-ра точки плавления

I99-2OO С

Бесцветные кристаллы.Тем-ра точки плавления

172-?74

Тем-ра точки плавления 23IDC

/разлож./.

Тем-ра точки плавления

209-2100С з

Бледно-желтые призмы

I2 8f О Q = ОС Н5 Бесцветные кристаллы

3 сч О 1 4 = ОС2Н- Точка плавления 138-140 С

0603

0-и-СЗНу Бесцветные иглы С

3 о

=0-п-С3Ку Точка плавления I32 а 4

Бесцветные иглы

2) Точка плавления I580Ñ

Бесиуетные иглы

Точка плавления ?59оС

I6 О, = ОС2Н Бесцветные кристаллы

4 г. - (СС2НБ Точка плавления 158-159оС

Точка плавления I52-I540Ñ

)2.з= н

Бесцветные кристаллы

ОСНБ Точка плавления 169-171oÑ

2Но

= 0СН3

= ОС2Н,, 4

3 4=Н

1831473 16

Продолжение таблицы 3

1831473

18

Таблица 4

Пример .

КольцоА /

Физические свойства и т.д.

A(30

20 О

3 /

=-0- g -СЗЬ Точка плавления I23-I24 С

Составитель Е. Уткина

Техред М,Моргентал

Редактор

Корректор И. Шмакова

Заказ 2540 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва. Ж-35, Раушская наб„4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент"; г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 1 = ОС2К-.:

3»

2Ъ

Бесцветные кристаллы

Точка плавления I38-I40 С

Бесцветные кристаллы

Точка плавления I50-I5IOÑ