Способ получения замещенных имидазолов или их нетоксичных фармакологически приемлемых солей

 

Использование: в качестве антагонистов од-адренорецепторов. Сущность изобретения- ПРОДУКТ общей формулы Ri ч/ CM -В Р 4УГГЧ N А, где X - СН2 или С О. Ri - Ci - s-алкил, либо бензил, который может быть замещенным или незамещенным, R2 - Н, Ci - 4-алкил, ОН или Ci-з-алкокси, Яз-Н, СНз, СН2СНз, ОСНз или Hal. RA - Н, СНз, СНа СНз, JCHs или Hal, Hal-галоген, причем, когда R2-H или Ci - з-алкил. RI не может быть водорбдом и когда R2 - ОН или Ci - з-алкокси, X не может быть С О. Реагент I: продукт общей формулы: . N ч-нО N Н где R2, Rs, R4 имеют вышеуказанные значения . Реагент II: алкил или аралкилгалогенид формулы: R Y, Ci -s-алкил, либо незамещенный бензил , Y-галоген. З табл. w V |ё

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)ю С 07 D 233 58

ГОСУДАРСТВЕЩЮЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ,,h

Ф! о

4 й5 ХСН2й > сэ

Р,1, H (21) 4742612/04 (22) 08.12.89 (46) 30.07.93. Бюл, М 28 (31) 8828831. 1 (32) 09,12.88 (3.3) GB (71) Фармос-Ихтюмя ОЙ (Fl). (72) Арто Йоханнес Карьялайнен, Раймо

Эйнари Виртанен, Арья Леена Карьялайнен (Fl) (56) Эльдерфилд P. Гетероциклические соединения. т. 5, М.: И.Л., 1954, с.167. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

ИМИДАЗОЛОВ ИЛИ ИХ НЕТОКСИЧНЫХ

ФАРМАКОЛОГИЧ ЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ

СОЛЕЙ (57) Использование: в качестве антагонистов аг-адренорецепторов. Сущность изобретения пдплчкт общей формулы

t -H

Изобретение относится к новым 4 (5)-эамещенным имидаэолам или к их нетоксичным, фармакологически приемлемым солям общей формулы 1: где Х вЂ” СНг или С - О, R1- С1- 5-алкил, либо бензил, который может быть замещенными

„„5U, „1831479 А3 где Х - СНг или С = О. Я1- С1- Б-алкил, либо бензил, который может быть эамещенным или незамещенным, R2 — H; С1- 4-алкил, ОН или С1-з-алкокси, Яз-Н, СНз, СН2СНЗ, ОСНз или Hal, R4- Н, СНЗ, СНгСНз, JCHa или Hal, На!-галоген, причем, когда R2-Н или

С1- з-алкил. Я1 не может быть водородом и когда R2 - ОН или С1- з-алкокси, X не может быть С - О. Реагент I: продукт общей формулы: где Яг, Яз, R4 имеют вышеуказанные значения. Реагент II: алкил или аралкилгалогенид формулы: R Y, С1- Б-алкил, либо незамещен1 ный бензил, Y-галоген. 3 табл. или незамещенным, R2 - Н, С1- 4-алкил ОН или C1 - з-алкокси, Яз - Н, СНЗ, СНгСНЗ, Оснз, или На!, R4- Н, Снз, СН2СНз, ОСНз, или Hal. Hal-галоген, причем, когда Яг - Н или C1 - з алкил, R1 не может быть водородом, и когда R2 - ОН или C1 - з-алкокси, х не может быть С = О, которые являются эффективными и долгодействующими антагонистами а -адренорецепторов.

Цель изобретения — синтез новых высокоселективных и долгодвйствующих антагонистов а -адренорецепторов, которые могут

1831479 быть особенно полезны при лечении диабетов, с помощью широко известного способа алкилирования имидазолов, Поставленная цель достигается предложенным способом получения соединений 1, заключающимся в И-алкилировании соедиК х сН-Вт

) 2, i)

Н где х, Вг, Кз, R4 — имеют вышеуказанные значения, алкилом или аралкилгалогенидом формулы: R Y, где R - C> - в алкил либо

1 1 замещенный, либо незамещенный бензил, Y — галоген.

Пример 1. 4-(2-Этил-2,3-дигидро-1инден-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол 1,0 r 4-{2атил-2,3-ди гидро-1 Н-инден-2-ил)-1 Н- имидазола, 4 мл 48 NaOH 10 мл толуола и 0,075 г тетрабутиламмоний бромида смешивают при перемешивании. Затем прибавляют

1,15 г йодистого метила в 3 мл толуола. После прибавления смесь нагревают до 40 С, перемешивают 1 ч и затем дают охладиться,К смеси добавляют воды и экстрагируют продукт толуолом. Толуольный раствор промывают водой, упаривают и получают 1 г (94 ) продукта.

Продукт очищают флеш-хроматографией (элюент метиленхлоридметанол 95:5).

Гидрохлорид (масло) был получен в этилацетате.

Масс-спектр 226 (27, M), 211 (10, МСНз), 197(M-СНг- СНз), HCI-ñоль, 1Н ЯМР(80 мГц, меОн-d4): д 0,82 рн, T, J - 7,4 Гц, СНг-СНз), 1,92 (2Н, кв. J - 7,4 Гц, СНгСНз), 3,18 и 3,25 4, АВ кв., Здв -16,5 ц, инденовое кольцо Нг и Нгз), 3,87 (ÇH, с„йСНз), 7,057,30 (4Н, м, аром.), 7.39 (1Н, д, J - 1.5 Гц, им-5), 8,85 {1Н, д, J = 1,5 Гц, им-2). HCI-соль, 1ЗС-ЯМР(20 МГц, МеОН-04); д 9,34 (OFR кв), 33,33 (т), 36,27 (кв); 44,63 (2т), 43,47 (с), 121,18 (д), 125,45 (2Д), 127,75 (2д), 136,74 (д), 141,80

{с), 142,04 (2с).

Пример 2. 2-Этил-4- и 5-(2-атил-2,3дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имиазол.

Алкилирование 4-(2-атил-2,3-дигидро-1инден-2+1Н-имидазола проводится согласно примеру 1, с той разницей, что используется этилйодид. Выход неочищейного продукта составляет 0,91 . Разделение изоме ров осуществляется флеш-хроматографией. Гидрохлорид продукта получают в атил ацетате.

1-Этил-4=(2-атил-2,3-дигидро-1Н-инден

-2-ил)-1Н имидазол. т.пл. гидрохлорида 2062080 С.

Масс-спектр 240 (30, м), 225 (12, М-СНз), 211 (100, М-СНгСН, 129 (10), 115 (21) HCIсоль, 1Н ЯМР(80 МГц), MeOH-dq: д 0,81 (ЗН, т, J = 7,5 Гц, СНгСНз), 1,49 {3H, т, J = 7,4 Гц, > йСНгСНз), 1,91 (2Н, кв, J = 7,5 Гц, СНгСНз), 3,16 и 3,27 (4Н, Ан, кв, .1да = 16,6 Гц, пидановое кольцо Нг и Нг ), 4,20 (2Н, кв, J = 7,4

Гц, >ЙСНгСНз), 7,05-7,30 {4Н, м, аром.), 7,49 (1Н, д, J = 1,5 Гц, им-5), 8,91 (1 Н, д, J = 1,5 Гц, 10 им-2). 1-Этил-5-(2-этил-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил}1Н-имидазол.

Масс-спектр: 240 {34, M+), 225 (14, МСНз), 211 (100, М-СНгСНз), 182 (17, 211СНгСНз), 181 (10), 170 (10), 156 (10), 154 (12), 15 125 (25), 128 (29), 127 (20), 115 (40), 91 (12), 77 (14), HCI-соль, 1Н ЯМР (80 Гц, МеОН-04);д .0,75(ЗН, т, 7,4 Гн, СНгСНз), 1,63 (ЗН, т, J =

7,2 Гц, йСНгСНз), 1,88 (2Н, кв, J = 7,4 Гц, 20 СНрСНз середина АЗв квартета З,З мд (4Н, Нг и Нг инденового кольца), 4,39 (2Н, кв, J

7,2 Гц, МСНгСНз), 7,05-7;30 (4Н, м, аром.), 7,41 (1Н, д, J - 1,7 Гц, им-4). 9,00 (1Н, д, J1,7 Гц, им-2).

Пример 3. 4(2-Этил-2,3-дигидро-1Нинден-2-ил)-1-н-пропил-1Н-имидаэол, Алкилирование 4-(2-этил-2,3-дигидро1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазола проводится аналогично примеру 1, с той разницей, что

30 используют н-пропилйодид, Выход составляет 86, Главный иэомер выделяют при помощи флеш-хроматографии и получают гидрохлорид в этилацетате, т,пл, гидрохлорида 213-220 С.

Масс-спектр 254 (26, м+), 239 (11, МСНз), 225 (100, М-СНгСНз), 183 (18), 172 (10), 136 (16), 129 (12), 128 (13), 127 {10), 115 (21).

HCI-соль 1Н ЯМР (80 МГц, МеОН-б4): д 60,81

{ЗН, т, СНгСНз), 0,91 (3, т, СНгСНгСНз), 1,6840 2,13 (4Н, м, СНгСНз и СНгСНгСНз), 3,18 и

3,27 (4Н, АВ кв. JAc = 16,5 Гц, инденовое кольцо Нг и Нг), 4,13 (2Н, J ™ 7,1 Гц, МСНгСНг-), 7,05-7,3С (4Н, м. аром. 7.48 (1 Н, д, J 1,5 Гц, им-5), 8,92 (1Н, д, J - 1,5 Гц, 45 им 2)

Пример 4. 1-Бензил-4-(2-этил-2,3-дигидро-1 Н-инден-2-ил)-1 Н-имидазол, Бензилирование 4-(2-этил-2,3-дигидро1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазола проводится

50 аналогично примеру 1 при помощи бензилхлорида, Выход составляет 1007,. Гидрохлорид был получен в этилацетате.

Т.пл. гидрохлорида 158-161 С.

Масс-спектр 302 (37, м ), 287 (8, М-СНз), 273 (83, М-СНгСНз), 182 (23, М-CHzPh), 128 (10), 115 (10), 91 {1 00, СтНт ).

HCI-соль, 1Н ЯМР (80 МГц, МеОН-d4): д 0,78 (ÇH, т, J - 7,4 Гц, СНз), 1,89 (2Н, кв. J

7,4 Гц, СНгСНз). 3,16 и 3,24 {4Н, АВ кв. Лдя

1831479

5 6

= 16,4 Гц инденовое кольцо Нг Нгз), 5,36 (д), 129,32 (л), 130,35 (2д), 131.23 (2д), 134,02 (2Н, с, СНгРЬ), 7.04-7,28 (4Н, м, ароматиче- (с), 135.,38 (с), 136,14 (с), 136,71(c), 137,16(д), ские протоны инденового кольца), 7,38 (5Н, 137.26 (д), 153,63 (с), 205,73 (с). с, протоны бенэольного кольца), 7,44 (1Н, д, Пример 7. 2-{1-Метил-1 Н-имидазол-4J = 1,5 Гц, им-5), 9,00 (1Н, д, J = 1,5 Гц, им-2). 5 и 5-ил-)2-н-пропил-1-инденон.

Пример 5. 2-Этил-2-(1-метил-1Н-ими- 2(1Н-имидазол-4-ил)2-н-пропил-1-индедазол-4- и 5-ил-)1-инденон 20 мл толуола, 8 нон (полученный, согласно ЕР 183492) и мл 48 NaOH, 0,1 гтетрабутиламмоний бро- йодистый метил вводят в реакцию как опимида и 1,5 г 2-этил-2-(1H-имидазол-4-ил)-1- . сано в примере 5. Выход составляет 807, инденона полученного согласно КР 183492 10 Изомеры разделяют флеш-хроматографией, помещают в колбу. Смесь. нагревают до элюент метиленхларид - метанол 95:5.

40 С и при.перемешивании прибавляют по Солянокислые соли получают в этилацекаплям 1,4 г метилйодида, продолжают пе- тате; ремешивание 1 ч при 40 С. Затем реакцион- 2-(1-.Метил-1-имидазол-4-ил)2-н-пропную смесь охлаждают и прибавляют воды. 15 ил-1-инденон гидрохлорид представляет соПродукт экстрагируют толулом, толуольный бой масло. раствор промывают водой и упаривают, НСI-соль, 1Н ЯМР (80 МГц, Ме0Н-d4):

Продукт выделяют и очищают, флеш-хрома- д 0,89 (ЗН, искаженный т, -CHzCHl), 1,02тографией (элюент метиленхлорид-метанол 1,44. (2Н, м, СНгСНгСНз). 1,68-2,28 (2Н, м;

95:5). 20 СНгСНгСНз), 3,57 (2Н, широк, с, инденовое

Гидрохлорид (масло) получают в этила- кольцо, СНг), 3.93 (ЗМ, с ИСНз), 7,37-7,37 цетате. (5Н, м, аром, и им-5), 8,93 (1 Н, широк. с мм-.2).

2-Зтил-2-(1-метил-1-имидазол-4-ил)-1- НС1-соль, 13С ЯМР (20 МГц, ÌåOÍ-d4); инденон. д 14,38 (OFR кв), 18,95(т), 36,51 (кв.), 38.90(т}, Масс-спектр 240 (32. М ), 225 (15, М- 25 41,32 (т), 52,80 (с), 121,45 (д), 125,27 (д), СНз), 211(100. М-СНгСНэ), 115(13). 127,87 (д), 129,20 (д), 135,17 (с), 136,04 (с), HCI-соль, 1Н ЯМР (80 МГц, МеОН-d4): 137,10(д), 137,38(л), 153,4(с), 205,58(с). д0,85 (ЗН, искаженный т, СНгСНз), 1,71-2,28 2-(1-Метил-1Н-имидазол-5-ил)-2-н-про(2Н, м, СНг-СНз), 3,57 (2Н, середина А квар- пил-1-инденон. тета, инденовое кольцо СНг), 3,95 (ЗН, с. 30 Масс-спектр; 254 (32, M ), 225 (48, М ЙСНз), 7,37-7,88 (5Н, м. аром. и им-5), 8;97 СНгСНз), 211 (100 М-СНгСНгСНэ), 183 (10}, (1Н, широк, с, им-2).. 115 (14), 98 (11) 42 (19).

2-Метил-2(1-метил-1Н-имидазол-5-ил) . Пример 8. 2-(1-Этил-1Н-имидазол-4-1-инденон. и 5-ил-)2-и-пропил-1-и нденон.

HCI-соль, 1Н ЯМР (80 МГц, МеОН-d4): 35 2-(1Н-имидазол-4-ил)-2-на-пропил-1-инд 080 (3Н, искаженный т, СНгСНз), 1,8-2,3 денон (полученный согласно ЕР 183492) и (2Н, м, СНгСНз), 3,6(2Н,.м, инденовое коль- этилйодид вводят в реакцию как описано в цо СНг). 3,77 (ЗН, с,rМСНэ), 7.4-7,9 (5H, м, примере5. Выходсоставляет98 ; Ивомеры аром, и. им-5). 8,9 (1Н, широк, с им-2). разделяют флеш-хроматографией, злюент

fl р и м е р 6. 2-Этил-2-(1-(4-хлорбенэил)- 40 метиленхлорид - метанол 95;5. Солянокис1Н-имидазол-4-ил)-1-инденон. лые соли изомеров получают в этилацетате.

2-Этил-2-(1 Н-имидазол-4-ил)-1-инденон 2-(1-Этил-1 Н-и мидазол-4-ил)-2-н-пропи 4-хлорбензилхлорид реагируют при 60 С ил-1-инденон. Т.пл. гидрохлорида 180о как описано в примере 5, Выход составляет 194 С.

74;6; Гидрохлорид получен в этилацетате, 45 . HCI-соль, 1Н ЯМР (30 МГц, МеОН-d4). т,пл. 150-154 С. д 0,90 (ЗН, искаженный т, СНгСНгСНз), 1,0Масс-спектр350и352(26и9,M },321 и 1,4 (2H, м, СНгСНгСНз), 1,52 (ЗН, т, J =7,4

323 (51 и 17 M-СНгСНз). 225 (Э, M- Гц, .ИСНгСНэ) 1,68-2,28 (2Н, м, СНгС6С4СI), 196 (10, 321 СНгСеН4С1); 125 и СНгСНгСНэ), 3,54 и 3,61 (2Н, АВ кв, JAa127 (100 и 35, СНгС6Н4С!); 91 (16), 89 (12), 50 17,3 Гц, инденовое кольцо СНг), 4,26(2Н, кв., HO-соль, 1Н ЯМР(МеОН-d4): д 0,82 (ЗН, J 7,4 Гц)МСНгСНз), 7,37-7,87 (5Н, м, аром. искаженный, т, MHz), 1.78-2,26 (2Н, м, - и ин-5), 8;98(1Н,д, J -1,5 Гц, им-2).

СНгСНз), 3, 50 и 3,57 (2Н, АВ кв, JAB 18,0 НСI-соль, 13С ЯМР (20 МГц, МеОН-d4):

Гц, инденовое кольцо Нг), 5,42 (2Н, с, д 14,41(ОЕВкв),15,56(кв),19,07(т),38,87(т), .МСНг), 7,31-7,91 9Н, м, аром и им-5), 9,09 SS 41,44 (т). 45,98(т), 52,98(с), 120,00(д), 125,42 (1Н, д, J - 1,5 Гц). (д), 127.96 (д), 129,32 (д), 135,35 (с), 136,47 (д

HCI-соль, 130 ЯМР (МеОН-d4): д 9-23 и с), 137,23 (д), 133,66 (с). 205,76 (с). (0FR кв.), 32,42 (т), 38,45 (т), 53,22 (т или с), 2.-(1-Этил-1Н-имидаэол-5-ил)2-í-проп53,23 (с или тэ), 120, 45 (д), 125,42 (д), 127,93 ил-1-инденсон.

1831479

Масс-спектр: 268 (2Н, М ), 239 (36, MCHzCHa), 225 (100, М-CHzCHzCHa), 197 (16).

Пример 9. 4-(2,3-Дигидро-2-метоксиметил-1Н-инден-2-ил)-1-метил 1Н-имидаэол. а), (2,.3-Дигидро-2-1-имидазол-4-ил)1 Ни нден-2-ил) метанол, 2,8 г литийалюмогидрида вносят в 75 мл сухого ТГФ в атмосфере азота, 15 0 r этил

2,3-дигидро-2-1 Н-.имидазол-4-ил-1Н-инден-2-карбоксилата (полученного согласно ЕР

247764) растворяют в 150 мл сухого ТГФ и медленно по каплям прибавляют при комнатной температуре. После прибавления смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и затем еще 2 ч при 40 С. Избыток литийалюмогидрида разлагают медленным прибавлением этилацетата и затем смесь выливают в разбавленную соляную кислоту. Водный раствор промывают хлористым метиленом и подщелачивают гидроксидом натрия, Продукт экстрагируют этилацетатом. Осадок образующийся в процессе экстракции фильтруют и промывают несколько раз этилацетатом и хлористым метиленом. Органические растворы объединяют, сушат и упаривают. Гидрохлорид продукта получают в этилацетате, т,пл, 181-184 С.

Масс-спектр 214 (18, M ), 196 (10, МН20), 195 (14). 183 (100, М-СН2ОН), 175 (19), 162 (46), 145 (10), 133 (13), 129 (13), 128 (10), 121 (14), 120 (18), 115 (24), 91 (27), 77 (16).

НО-соль, 1Н ЯМР (80 МГц, NaOH-d4): д 3,24 и 3,28 (-4И, АР кв, Здв - 16,2 Гц, инденовое кольцо Hz и Н2з), 3,68 (2Н, с, СН2СН), 7,08-7,32 (4Н, м, аром.), 7,40 (1Н, д, J = 1.4 Гц, им-5/4). 8,81 (1Н, д, J = 1.4 Гц, им-2). б). (2,3-Дигидро-2-(1-метил-1-имидазол4-ил)-1Н-инден-2-ил)-метанол, Тетрабутиламмоний бромид (0,51 г) и

4g раствор NaOH:Ä6 мл) смешивают, прибавляют 68 мл толуола и 6,8 г 2,3-дигидро-2(1 Н-имитдазолил-4-(1Н-инден-2-ил)метанола как основания и нагревают до 40 С, 6,4 г йодистого метила прибавляют по каплям и перемешивают смесь 3 ч при 40 С.

После охлаждения реакционной смеси прибавляют воды, отделяют толуольный слой, а водный экстрагируют толуолом. Обьединенные толуольные растворы промывают soдой, сушат и упаривают, Продукт (основание) кристаллизуют иэ ацетона, т,пл.

103-106ЯC. Гидрохлорид получают в смеси иэопропанолэтилацетат, т.пл. 224-2200С.

Масс-спектр: 228 (17, М ), 197 (100, MCHzOH), 115 (13), 98 (16).

HCI-соль, 1Н ЯМР (30 МГц, МеОН-d4), д 3,22 и 3,27 (4Н, АВ кв, Лдв - 16,4 Гц, 5 инденовое кольцо Н2 и Hzз), 3,67 (2Н, с, СН2СН), 3,89 (ЗН, с, СНз), 7,07-7,33 (4Н, м, аром.), 7,43(1H, д, J = 1,5 Гц, им-5), 8,79 (1Н, д, J - 1,5 Гц, им-2). в). 4-(2,3-Дигидро-2-метоксиметил-1 Н10 инден-2-ил}-1-метил-1Н-имидазол.

Гидрид натрия (0,89 r 50 (суспензии в минеральном масле промытые пентаном) и

10 мл сухого ТГФ помещают в колбу и атмос. фере азота. Суспензию нагревают до 4515 50 С и при этой температуре прибавляют

1,38 г (2,3-дигидро-2-(1-метил-1Н-имидазол4-ил)-1Н-индол-2-ил)метанола,в 4 мл ТГФ и

-1,42 г йодистого метила по каплям. После. прибавления смесь перемешивают 40 мин

25 ютэтилацетатом. Выход1,24г(857,). Гидро. хлорид получают в смеси изопропанол-этилацетат, т,пл. 177-180"С.

55 при 45 С, Затем смесь охлаждают и очень осторожно прибавляют эолу. ТГФ упаривают и подкисляют смесь концентрированной

HCI при охлаждении, промывают эфиром, водный слой подщелачивают и экстрагируМасс-спектр: 242 (14, М ), 211 (10, МОСНз), 197 (100, M-СН2ОСНз), t15 (14).

HCI-соль, 1Н ЯМР (80 МГц, MeOH-dy); д 3,26 (4Н, с, инденовое кольцо Hz и Hz ), 3,33 (ЗН, с, ОСНз), 3,54 (2Н, с. -CHzO-), 3,88 (ЗН, c > NCHg), 7.07-7.32 (4Н, м, аром.), 7,42 (1 Н, д, J = 1,5 Гц, им-5), 8,80 (1 Н, д, J = 1,5 Гц, им-2), HCI-соль, t3 С ЯМР (20 МГц, МеОН-dq):

36,24 (OFR кв.) 42,26 (2т), 48,07 (о), 59,52 (кв), 78,68 (т, 120,91 (д), 125,66 (2), 127,96 (2Д), 136,50 (д), 140,74 (с), 141,52 (2c).

Пример 10. а). (2-(1-Бензил-1Н-имидазол-4-ил)-2.3-ди гидро-1 Н-и нде н-2-ил) метанол.

0,0237 r тетрабутиламмоний бромида. 1 мл 48ф NaOH, 5 ил толуола, 0,58 г (2,3-дигидро-2-(1 W-им идазол-4-ил)-1 Н-и нден-2-ил)метанол гидрохлорида, приготовленного согласно примеру 9а и 0.30 г бензилхлорида смешивают и перемешивают 2 ч при 6070 С, Затем смесь охлаждают и разбавляют водой, толоул упаривают, а водный раствор подкислвют при охлаждении. Кислый раствор промывают эфиром и отделяют продукт в виде маслообразного слоя. Продукт экстрагируется в хлористый метилен как гидрохлорид.

1831479

НО-соль, 1Н ЯМР (80 МГц, Ме1ОН-бД: д 3,23 (4Н, с, инденовое кольцо Нг и Нг ), 3,65 (2Н, с, -СНгО-), 5,38 (2Н, с, CHzPh), 6,997,30 (4Н, м, инденовое кольцо Н-4, Н-5, Н-6 и Н-7), 7,41 (5Н, с, СНгСвНв). 7,49(1Н, д, J = 5

1,5 Гц, им-5), 8,96 (1Н, д, J = 1,5 Гц, им-2). б). 1-Бенэил-4-2,3-дигидро-2-метоксиметил-1Н-инден-2-ил-1Н-имидазол.

Реакция проводится согласно примеру

9с с использованием 1,66 г (2-(1-бензил-1- 10 имидазол-4-ил)-2,4-дигидро-1Н-инден-2-ил) метанол (основание), и 1,42 г йодистого метила в качестве исходных, гидрида натрия

{0,84 г 50% суспензии в минеральном масле) как реагента в сухом ТГФ как растворителе. 15

После завершения реакции, смесь осторожно выливают в воду, ТГФ упаривают и экстрагируют продукт этилацетатом.

Выход 897. Гидрохлорид получают в этилацетате, т.пл. 159-163 С, 20

Масс-спектр: 318 (18, М ), 287 (10, МОСНз), 273 (87. M СНгОСНз), 132 (12, 273CHzPh) 91 (100, С7Н7 )

HCI-соль, 18 ЯМР (80 МГц, МеОН-ду): д 3,24 (4Н, с, инденовое кольцо Нг и Нг"), 25

3,31 (ЗН, с, СНз), 3,50 (2Н, с, -СКгО-), 5,37 (2Н, с, CHzPh), 7,18 (4, с, инденовое кольцо

Н-4, Н-5, Н-6 и Н-7), 7,40 (5Н, с, СНгСБН5), 7,47 (1 Н, д, J = 1,5 Гц, им-5), 8,93 {1H, д. J1,5 Гц, им-2). 30

Пример 11, 4-(2,З-Дигидро-2-н-пропил-1 Н-инден-2-ил)-2-метил-1-имидазол.

N-метилирован ие 4-(2,3-дигидро-2-ни ро пил-1 Н-инде н-2-ил)-1 Н-имида зол а (получение описано в 2167408) проводится 35 согласно примеру 1, Продукт очищают флеш-хроматографией, элюент хлористый метилен-метанол 95:5.

Т.пл. гидрохлорида 84-86 С, Масс-спектр 240 (28, М ), 211 (18, M- 40

СНгСНз), 197 (100, М-СНгСНгСНз), 115 (16), 98 (22), HCI-соль, 1Н ЯМР (80 МГц, МеОН-бф д 0,75-1,36 (5Н, м, СНгСНз), 1,78-2,01(2Н, м, СНгСНгСНз), 3,22 (4Н, АВ кв. инденовое 45 кольцо Нг и Нгз), 3,85 (ЗН, с. йСНз)г?,047,29 (4Н, м. аром.), 7,35 (1Н, д, J = 1,5 Гц, им-5), 8,80 (1Н, широк, с им-2).

Пример 12, 1-Этил-4- и 5-(2,3-дигидро-2-н-пропил-1Н-инден-2-ил)1 Н-имидазол. 50

N-этилирование 4-(2,3-дигидро-2-н-пропил-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазола проводится согласно примеру 1. Температура реакции 40-60 С, Выход неочищенного продукта 94, 55

1-Э тил-4-(2,3-ди гидро-2-н-и роп ил-1 Нинден-2-ил)-1Н-имидазол.

Т.пл, гидрохлорида 205-207 С.

Масс-спектр: 254 (25, М ), 225 (16, МСНгСНз). 211 (100, M-СНгСНгСНз), 115 (10), НС!-соль, 1Н ЯМР (80 МГц, МеОН-d4): д 0,79-1,44 (5Н, м, СНгСНгСНз). 1,49 (ÇH, т.

J - 7,4 Гц, NCHz-СНз), 1,77-2,00 (2Н, м, СНгСНгСНз), 3,18 и 3,27 (4Н, АВ кв, J = 16,0

Гц, инденовое кольцо Нг и Hzз),4,21(2Н, кв, J =7,4 Гц МСНгСКз), 7,04-7,29(4Н, м, аром,), Y,4В(1Н, д, J -1,5 Гц, им-5), 8,92(1H, широк. с им-2).

1-Этил-5-(2,5-дигидро-2Н-пропил-1 Н-инден-2-ил)-1 Н-имидазол.

Масс-спектр: 254 (32, М ), 211 (100, МСНгСНгСНз), 115 (13).

Пример 13. 2-Этил-2(1-этил-1Н-имидазол-4- и 5-ил-)1-инданон.

N-этилирование 2-этил-2-(1H-имидазол4-ил)-1-инденона проводится согласно примеру 5, с той разницей, что используется йодистый этил. Темпераутра реакции 60 С, время реакции 2 ч. Общий выход продукта (смеси изомеров) составляет 98%. Кристаллизация смеси изомеров из петролейного эфира дает чистый 2-этил-2-(1-этил-1-имидазол-4-ил)-1-инденон, 1,5-иэомер выделяют флеш-хроматографией, элюент метиленхлорид-метанол 95:5.

2-Этил-2-{1-этил-2-и мида зол-4-ил)-1-индено.

T.ïë. основания 85-88 С.

Масс-спектр: 254 (28, М ), 239 (16, МСНз), 225 (100. М-СНгСНз).

Основание: 1Н ЯМР (300 МГц, СДС!з): д 0,85 (ЗН, т, J = 7,5 Гц, СНгСНз), 1,41 (ÇH, т, J 7,4 Гц,:МСНгСНз), 2;02 (2H, кв, J =7,5 Гц, СНгСНз), 3,29 и 3,90 (2Н, АВ кв, Лдв = 17,6

Гц, инденовое кольцо Hz), 3,90 (2Н, кв, J =

7,4 Гц, ИСНгСНз), 6,94 (1В, д, J = I.Ç Гц, им-5), 7,36 (1Н, д, J = 1,3 Гц, им-5), 7,32-7,77 (4Н, м, аром.), 2-Этил-2-(1-атил-1 Н-и мидазол-5-ил}-1инденон.

Масс-спектр: 254 (23, М+), 225 (100, МСН СН), 197 (17), 115 (11).

Пример 14. 1-Этил-4-(2,3-дигидро-2метоксиметил-1-инден-2-i.л)-18-имидон. а). (2-(1-Этил-1 Н-имидазол-4-ил)2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)метанол.

N-зтилирование (2-дигидро-2-)1Н-имидазол-4-ил)-1Н-инден-2-ил)метанола проводится согласно примеру 9б, с той разницей, что используется этилйодид, Температура реакции 40-60 С. Продукт очищают флешхроматографией, элюент метиленхларид— метанол 95:5, выход составляет 93 . Гидрохлорид получен в этилентате, т.пл. 102165 С.

Масс-спектр: 242 (25, М ), 211 (100, MСНгОН). 182 (12, 2Н-СНгСН), 129 (10), 128 (10), 127 (10), 115 (21).

1831479

HCI-соль, 1Н ЯМР (80 МГц, МеОН-dn): д 1;52 (ÇH, т, J = 7,4 Гц, СНз), 3,12 и 3,27 (4Н

AB кв, Jae 16,4 Гц, инденовое кольцо Нг и H2з), 3;67 (2H, с, -CH20-), 4,24 (2Н, кв, J

7,4 Гц, -СН СН), 7,08-7,32 (4В, м, аром,), 7,54 5 (1Н, д, J 1,6 Гц, им-5), 8,89 (1 Н, д, J - 1,6 Гц, им-2).

HCl-соль, 13С ЯМР (20 МГц. МеОН-dq): д 15,56 (OFR кв.), 41,75 (2т), 45,77 (т), 49,28 (с), 68,11 (т), 119,49 (д), .125,69 (2д), 127.,90 10 (2д), 135,44 (д), 141,07 (с), 141,71 (2с). б). 1-Этйл-4-(2;3-дигидро-2-метоксиметил)-1-инден-2-ил-1Н=имидазол.

1-Этил-4-(2,3-ди гидро-2-метокси метил

-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол .получают со- 15 гласно примеру 9с. Выход 83ф„Гидрохлорид получен в этилацетате, т.пл. 172-174 С.

Масс-спектр: 256 (16, М+), 225 (10, МОСНз), 211 (100, М-СН2-0СНз), 115 (14).

НС1-cоль, 18 ЯМР (80 МГц, МеОН-d4): 20 д 1,51(ЗН, т, J 7;4 Гц СН2СНз), 3,27(4H, с, инденовое кольцо Н и Н2з), 3.,33 (ЗН, с;

ОН ОСНз), 3,53 (2Н, с, СНрОСНз), 4,23 (2Н, кв, J =.. 7,4 Гц, СНгСНз), 7,06-7;32 {4Н, м, аром.),7,53(1H, д., J =1,5 Гц, им-5), 8,88(1Н,. 25 д, 3 = 1,5 Гц, им-2).

Изобретение состоит в обнаружении. группы соединений, которые проявляют се-. лективный и длительный антагонизм к с©адренорецепторам.. Эта группа соединений ЗО способна, например, повышать выделение инсулина.

Были испытаны соединения изобретения приведенные в табл. 1.

Фармакологическая активность соеди- 35 нений данного изобретения определялась. следующим. образом:

1. щ-адреноцепторный антагонизм.

Известно, что у крыс с©-агонисты вызывают расширение зрачков (мидризе 7), этот 40 эффект передается через постсиноптйческие с -рецепторы. Анестезированной крысе вводили внутривенно стандартную дозу детомидино, и затем в также внутривенно увеличивающиеся дозы изучаемого антаго- 45 ниста. За этим. следовало образование вызванного детемидйном мидривзе. Были определены значения БД50, то есть доза антагониста, вызывающая ЗО обращение.

Примеры и результаты этого теста представ- 50 лены в табл. 2.

Продолжительность с©-блокирующего действия соединений была определена следующим образом, антагонисты вводились орально группе из 4 крыс за 1,2,4,7 и16чдо 55 анестезии и кумулятивного внутривенного введения детомидина. При вычислении ® антагонизма и мидриэтическому эффекту

0,1 мг/кг детомидина для каждой группы было установлено соотношение. время-эффект. Это позволило определить время, необходимое для снижение эффекта наполовину. Результаты представлены в табл. 2, 2. а1-адреноцепторный антагонизм.

Чтобы получить информацию также и о селективности антагониста между а1 и а2 рецепторами, их способность ингибировать àt-рецепторы была. определена на изолированной мышце крысы. Соединениями сравнения были фенилзфрин, известный aiагонист и празопин, известный à2-антагонист. Чтобы определить ét-антагонизм, при помощи фенил эфрина вызывали мышечное сокращение и определяли значение рАр изучаемого соединения, Примеры и результаты этого теста также представлены в табл. 2.

3, Возможность выделения инсулина иэ изолированной.

Следующей моделью для изучения способности соединений данного изобретения блокировать постсинептические а -адреноцепторы и более того, показать возможность их применения в антидиэбетической терапии, было измерено выделение инсулина из изолированной крысы. Была выделена у крыс Sprsgue-0awley при анестезией и перфуэирована In vItro через свою собственную артериальную систему с физиологическим раствором, содержащим глюкозу в концентрации (11 MM) подходящей для вызова умеренной секреции.инсулина.

Образцы для определения концентрации инсулина в перфузате отбирались до и в течение 30 мин после прибавления изучаемого соединения + глюкоза. Инсулин анализировался при помощи RIA-KIt (Novo), Примеры и результаты этого теста представлены в табл. 3.

Соединения данного изобретения реагируют с органическими и неорганическими кислотами с образованием множества фармэцевтически полезных солей, как например, хлориды, бромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, сульфонэты, формиаты, тартраты, малеэты, цитраты, бензоаты, селицилаты, аскорбаты и т.A. Эти соли имеют такую же терапевтическую активность как и основания.

Эти соединения и их нетоксичные фэрмакологически приемлемые соли могут вводиться орально, пэрентерально или внутривенно. При лечении диабетов предпочтительно вводить соединения орально в дневной дозе 0,1-10 мг/кг, предпочтительно

1-2 мг/кг.

1831479 йз — Н, СНз, СН2СНз, ОСНз или На(;

R4 — Н, СНз, СН2СНз, ОСНз или Hal;

Hal — галоген, 15 и

Н

1

К1 си;

Таблица1

Номер

Название

1 4- (2-этил-2, 3-дигидро- Ill-инжен-.2-ил) -1-метил-111-wgaaoa

2 I-Этил-4-(2-этил-2,3-дигидро" 1II-инден-2-ил)-1И"имидазол

3 4"(2-этил-2,3-дигидро-1И-инден-2-ил)-1-н-пропил"1И-имидазол

4 1-бенэил-4-(2"этил-2,3-дигидро-1И-инден-2-ил)-1И-имидазол

5 2Нэтил-2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1-инданон

7 4"(2,3-дигидро-2-метоксиметил-1И-инден-2-ил)-1-метил-1И-имидазол

8 1-этил-4-(2,3-дигидро 2-н-пропил-1II-инден-2-ил)-1Н-имидазол

9 4-(2,3-дигидро-2-н-пропил-1п-инден-2-ил)-1-метил-11l-имидазол

10 (2)-1-этил-lН-имидазол-4-ил(-2,3-дигидро-1ll-инден-2-ил)метанол

11 1-этил-4-(2,3"дигидро-2-метоксиметил-1И-инден-2-ил)-1И-имидазол

l2 2-этил-2-(1"этил-1Н-имидазол"4-ил)-1-инданон

Фармацевтические носители, которые обычно применялись с соединениями данного изобретения могут быть твердыми или жидкими и в общем выбираются в зависимости от планируемого способа введения, Острая токсичность.

Определяли LD50 на крысах при оральном применении значения 1 05о для соединений настоящего изобретения находится в диапазоне 100-200 мг/кг, Формула изобретения

Способ получения замещенных имидазолов общей формулы где Х вЂ” СН или С=О;

Ri — С1-Сg-алкил либо бенэил, который может быть эамещенным или незамещенным, Rz — Н, С1-С4-алкил, ОН или С1-Сэ-алкок5 причем. когда R2 — Н или С1-Сз-алкил, R1не водород, и когда Р— ОН или С -Сз-алкокси. Х вЂ” не С = О. или их нетоксичных фармакологически приемлемых солей, отл и ч а ю щи и с ятем, 10 что проводят ¹àëêèëèðoâàíèå соединения общей формулы

R5 х cH2R2 М где Х, Rz, йз, R4 имеют указанные значения, алкилом или аралкилгалогенидом общей

20 формулы в, где R — С -Сб-алкил, либо замещенный, либо неэамещенный бенэил, 25 Y — галоген.

1831479

Таблица 2

Таблица 3

Составитель Г.Жукова

Редактор С.Кулакова Техред М.Моргентал "Корректор С.Пекарь

Заказ 2540 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35. Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, Ю

Способ получения замещенных имидазолов или их нетоксичных фармакологически приемлемых солей Способ получения замещенных имидазолов или их нетоксичных фармакологически приемлемых солей Способ получения замещенных имидазолов или их нетоксичных фармакологически приемлемых солей Способ получения замещенных имидазолов или их нетоксичных фармакологически приемлемых солей Способ получения замещенных имидазолов или их нетоксичных фармакологически приемлемых солей Способ получения замещенных имидазолов или их нетоксичных фармакологически приемлемых солей Способ получения замещенных имидазолов или их нетоксичных фармакологически приемлемых солей Способ получения замещенных имидазолов или их нетоксичных фармакологически приемлемых солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу полумения новых |5(6)-(1Н-аэол-1-илметил)бензимидазол карбаматов общей формулы -NH-C-0-R

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению замещенных 1H-имидазолов ф-лы @ , где R<SB POS="POST">1</SB>, R<SB POS="POST">2</SB>, R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">5</SB> могут быть одинаковыми или разными и каждый - H или C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкильный радикал R<SB POS="POST">4</SB> - H, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкильный радикал или C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксильный радикал один из Y<SB POS="POST">1</SB> и Y<SB POS="POST">2</SB> - H, а другой радикал OZ<SB POS="POST">2</SB>, Z<SB POS="POST">1</SB> и Z<SB POS="POST">2</SB>, взятые по отдельности, - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкильный радикал, а вместе обозначают группу - CH<SB POS="POST">2</SB> - или - C(CH<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">2</SB>, или их солей присоединения нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот, обладающих противоишемическими, сердечными, церебральными и тканевыми свойствами

Изобретение относится к производным оксима формулы I, где R1- Н, С1-6-алкил, R2- С2-6-алкилен, X - C6-10-арил незамещенный или замещенный 1 заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, ОН, ацилоксигруппу, C1-4-алкоксигруппу, атомы галогена, фенил, фенилтиогруппа, фенилсульфонильные группы, фенилсульфониламиногруппы, пиридилсульфонильные группы, имидазолильные и пиридильные группы или гетероароматическая группа: пиридил, хинолил и имидазолил ; Y = O, S или Z представляет группу формулы (Zа), (Zв ), (Zс ) или ( Zd )

Изобретение относится к области органической химии, в частности к методам синтеза гетероциклических соединений и может быть использовано при производстве имидазола, необходимого для получения лекарственных препаратов и сорбентов

Изобретение относится к способу получения промежуточных продуктов синтеза замещенных производных имидазола формулы I, где R1 - фенил, нафтил, замещенный COOR3; R2 - C2-C8-алкил; R3 - Н или C1-C6-алкил; n = 1, взаимодействием соединения II с соединением III, где Х - хлор, бром, фтор или йод, Y - OR4, R4 - C1-C6-алкил, в среде растворителя в присутствии основания

Изобретение относится к производным имидазола общей формулы I, где n=0 или 1, R1 - водород, алкил, R2 - водород или R2 и R3 образуют двойную связь, R3 - водород, алкил, R4 - водород, алкил, гидроксигруппа, алкокси, R5 - водород или алкил, или R4 и R5 образуют карбоксильную группу, R6, R7, R8 - водород, алкил, гидроксигруппа, алкокси, гидроксиалкил, галоген, Х - -CHR9-(CHR10)m-, m = 0 или 1, R9 и R10 - водород или алкил

Изобретение относится к применению фенилэтенил- или фенилэтинилпроизводных в качестве антагонистов глутаматного рецептора
Наверх