1-(3-бутоксипропил)-4-оксопиперидин в качестве промежуточного соединения в синтезе гидрохлорида 1-(3- бутоксипропил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, обладающего анальгетической активностью

Авторы патента:

C07D211/64 - с арильным радикалом в качестве второго заместителя в положении 4

A61K31/445 - не конденсированные пиперидины, например пиперокаин

Использование: в качестве промежуточного соединения в синтезе гидрохлорида 1-(3-бутоксипропил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, обладающего анальгетической активностью. Сущность изобретения: продукт - 1-(3-бутоксипропил)-4-оксипиперидин. Реагент 1: 3-бутоксипропил-бис-(2-метоксикарбонилэтил)амин. Реагент 2: мотилат натрия. Условия реакции: циклизация в толуоле при 90 95°С. 2 табл.

Изобретение относится к новому производному пиперидона-4, а именно к 1-(3-бутоксипропил)-4-оксопиперидину формулы являющемуся промежуточным соединением в синтезе гидрохлорида 1-(3-бутоксипропил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, обладающего анальгетической активностью. Целью изобретения является поиск новых соединений в ряду производных пиперидина, являющихся промежуточными соединениями для синтеза веществ, обладающих более высокой анальгетической активностью, чем структурный аналог. П р и м е р 1. 1-(3-Бутоксипропил)-4-оксопиперидин (1). Смесь 176,9 г (150 мл, 1,143 моль) 3-бутоксипропиламина и 197,2 г (206,5 мл, 2,29 моль) метилакрилата в 250 мл метанола перемешивают при 65-70^оС в течение 3,5 ч, упаривают растворитель, остаток перегоняют в вакууме. Получают 302,1 (87,1% от теоретического) 3-бутоксипропил-бис-(метоксикарбонилэтил) амина (диэфир) с т.кип. 176-178^оС/4 мм рт.ст. n_D²⁰ 1,4446. В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, помещают 230 мл метанола и при постоянном перемешивании добавляют порциями 28,92 г (1,26 моль) мелко нарезанного металлического натрия. После полного растворения натрия к раствору добавляют 337 мл толуола и доводят температуру до 70-80^оС. Затем прикапывают 302,1 г (0,995 моль) диэфира со скоростью отгонки азеотропной смеси толуола с метанолом. Аэеотроп отгоняют до тех пор, пока температура смеси не достигнет 90-95^оС. Затем прекращают отгонку, смесь нагревают еще в течение 30 мин. К охлажденному раствору приливают 300 мл соляной кислоты (1:1) и 200 мл концентрированной соляной кислоты. Разделяют слои, водный слой представляют собой солянокислый раствор гидрохлорида 1-(3-бутоксипропил)-3-карбометокси-4-оксопиперидина. Последний подвергают омылению и декарбоксилированию кипячением раствора в течение 2,5 ч до полного отсутствия окрашенной реакции на 3%-ный раствор хлорного железа. После окончания реакции охлажденный раствор подщелачивают насыщенным раствором NaOH до рН 9-10. Продукт экстрагируют бензолом. Упаривают бензол, остаток перегоняют в вакууме и получают 123,7 г (58,2% от теоретического) 1-(3-бутоксипропил)-4-оксопиперидина (1) с т.кип.99-101^оС/ мм рт.ст. n_D²⁰ 1,4630. Найдено, C 67,54; H 10,82; N 6,73. C₁₂H₂₃NO₃. Вычислено, C 67,57; H 10,87; N 6,57. ИК-спектр, , см^-1 (раствор в ССl₄, 10^-1 моль/л): 1120, 1203 (С-О), 1735 (С О). П р и м е р 2. Гидрохлорид 1-(3-бутоксипропил)-4-фенил-4-пропионилоксипипе- ридина. В трехгорлую круглодонную колбу помещают 1,26 г (0,18 моль) мелко нарезанного металлического лития в 150 мл абсолютного эфира, при постоянном перемешивании в токе аргона добавляют по каплям 7,8 мл (0,075 моль) бромбензола в 100 мл абсолютного эфира. При этом наблюдается разогревание. Смесь перемешивают в токе аргона 1 ч при комнатной температуре и 1 ч при 35-40^oС. Затем к охлажденному раствору прикапывают 10,7 г (0,05 моль) 1-(3-бутоксипропил)-4-оксопиперидина (1) в 50 мл эфира, перемешивают 1 ч при комнатной температуре и 1 ч при 35-40^оС. Раствор охлаждают и прикапывают 5,2 мл (0,06 моль) хлористого пропионила в 50 мл эфира. К реакционной смеси добавляют 50 мл воды, подкисляют HСl до рН 3-4, при этом наблюдается образование осадка. Осадок отфильтровывают, растворяют в воде и подще- лачивают раствором NaOH до рН 9-10 и продукт многократно экстрагируют бензолом. Бензольный экстракт сушат MgSO₄. Осушитель отфильтровывают, частично упаривают растворитель к оставшемуся раствору добавляют 10,4 мл (0,12 моль) хлористого пропионила и смесь выдерживают в течение 2,5 ч при 50-60^оС. Выпавший осадок отфильтровывают из изопропанола. Получают 13,63 г (71% от теоретического) гидрохлорида 1-(3-бутоксипропил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина с т.пл.159-161^оС. Найдено, C 65,83; H 8,32; Cl 9,25. C₂₁H₃₄NO₃Cl Вычислено, C 65,69; H 8,93; Cl 9,23. ИК-спектр (в таблетке с KCl) , см^-1: 1110, 1140, 1200 (С-О), 1750 (С=0 сл.эфирн.). П р и м е р 3. Исследование фармакологической активности. Гидрохлорид 1-(3-бутоксипропил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина под шифром АВ-101 испытан на анальгетическую активность. В опытах на белых мышах при внутрибрюшинном введении определяли приблизительную острую токсичность и с дозы 1/5 от ЛД₅₀ исследовали влияние АВ-101 на порог болевой чувствительности при электрическом раздражении хвоста мыши. Подробное исследование токсических и анальгетических свойств АВ-101 проводили в сравнении с промедолом в опытах на крысах при подкожном введении. Болевое раздражение наносили крысам путем дозированного сжатия кончика хвоста (механическое раздражение. Сангайло А.К. 1958 г). Подсчитывали эффективные дозы (ЭД₅₀) и индекс широты фармакологического действия (ЛД₅₀/ЭД₅₀). Оценивали два параметра анальгезии: "достаточная" (повышение порога 2 в раза и более) и "полная" анальгезия (отсутствие реакции на боль при сдавливании хвоста 100 мм рт.ст.). Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что в опытах на мышах АВ-101 сохраняет отчетливое обезболивающее действие при снижении дозы до 1/60 от ЛД₅₀ (табл.1). Сравнение токсических и анальгетических свойств соединения АВ-101 и промедола в опытах на крысах показало, что острая суточная токсичность АВ-101 меньше, чем у промедола, а по обезболивающему действию АВ-101 значительно активнее промедола (cм. табл. 2). Так, по "достаточной" анальгезии АВ-101 превосходит промедол в 6 раз, а по "полной" анальгезии в 5 раз. Широта фармакологического действия АВ-101 в 8-10 раз больше, чем промедола. Таким образом, соединение 1 является промежуточным соединением для синтеза гидрохлорида 1-(3-бутоксипропил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, обладающего более высокой анальгетической активностью, чем промедол, при меньшей токсичности. АВ-101 может найти применение в медицине в качестве обезболивающего средства.

Формула изобретения

1-(3-Бутоксипропил)-4-оксопиперидин формулы

в качестве промежуточного соединения в синтезе гидрохлорида 1-(3-бутоксипропил)-4-фенил-4-пропионилоксипипередина, обладающего анальгетической активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1

Изобретение относится к новому производному пиперидола-4, конкретно к 1-(3-н-бутоксипропил)-4-гидроксипиперидину формулы I являющемуся промежуточным соединением в синтезе фармакологически активных веществ, в частности гидрохлоридов 1-(3-н-бутоксипропил)-4-ацетоксипиперидина (II), 1-(3-н-бутоксипропил)-4-пропионилоксипи- перидина (III), 1-(3-н-бутоксипропил)-4-бензоилоксипиперидина (IV), обладающих местно-анестезирующей и противоаритмической активностью

Способ получения производных 1-циклогексил-4-арил-4- пиперидинкарбоновых кислот,или их кислотно-аддитивных солей, или их стереохимических изомерных форм (его варианты) // 1230467

Способ получения производных 1-(циклогексил)-4-арил-4- пиперидинкарбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами // 1132788

Гидрохлориды 1-фенил-1-(n-нитробензоиламино)-5-n-пиперидино) - или (n-диэтиламино)пентанов, проявляющие антиаритмическую и антифибрилляторную активность // 1833612

Изобретение относится к новым химическим соединениям гидрохлоридам 1-фенил-1-(n-нитробензоиламино)-5-(N-пиперидино)- или (N-диэтиламино)пентанов формулы HCl где R -N Iа); R N(C2H5)2 Iб), которые проявляют антиаритмическую и антифибрилляторную активность и могут быть использованы в медицине

Средство, обладающее противоязвенной активностью // 1831338

Изобретение относится к медицине и касается применения соединений - (хинуклидил-3)-ди-(тиенил-2) карбинола и его фармацевтически приемлемых солей, например, гидрохлорида в качестве лекарственных препаратов, обладающих противоязвенным действием

Гидрохлорид или цитрат (1,2,5-триметилпиперидил-4)- дифенилацетата, обладающие местноанестезирующим и антиаритмическим действием // 1829347

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к новым химическим соединениям гидрохлориду или цитрату (1,2,5-триметилпиперидил-4)дифенилацетата общей формулы обладающим местноанестезирующим и антиаритмическим действием

Дигидрохлориды n-[-(1,2,5-триметил-4-арилпиперидин-4-ил) этил]-n-алкил-n-(3,4-диметоксибензил)аминов, являющиеся ингибиторами кальций-кальмодулинзависимых процессов // 1829346

Изобретение относится к органической химии, а именно к дигидрохлоридам N-[ -(1,2,5-триметил-4-арилпиперидин-4-ил)-этил)-N-алкил-N-(3,4-диметоксибензил) аминобщей формулы CH3N где R1 CH2Ph, R2 CH2CN a); R1 Ph, R2 CH2CN (б); R1 Ph, R2 CH3 (в), являющимся ингибиторами кальций-кальмодулинзависимых процессов, которые могут найти применение в медицине

Способ получения производных индолилпиперидина или их солей // 1814645

Способ получения глазных капель атропина сульфата // 1804838

"средство при нарушениях атрио-вентрикулярной проводимости сердца "мидокалм" // 1803104

Изобретение относится к области медицины , а именно к кардиологии и касается средства при нарушениях атрио-вентрикулярной проводимости

Способ микрохирургической операции на конечностях // 1797866

Изобретение относится к медицине, а конкретнее к способам микрохирургических операций на конечностях

N-(2-октагидробензофурилметил)-n-метилпиперидиний иодид, обладающий анальгетической активностью // 1796628

Гетероариламины или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе // 2100357

Пиперидилметилзамещенные производные хромана и их соли с неорганическими кислотами // 2102392

Изобретение относится к новым химическим соединениям с ценными свойствами, в частности к пиперидилметилзамещенным производным хромана общей формулы (I) где A водород или низший алкоксил, E водород, гидроксил, фенил или пиперидил, G фенил, не замещенный или замещенный галогеном и/или трифторметилом, феноксигруппа, замещенная трифторметилом, бензил, замещенный фенилкарбонил, аминокарбонил, при условии, что E не означает водород или гидроксид, когда G фенил, и их солям с неорганическими кислотами

Несольватированный кристаллический 6-гидрокси-2-(4- гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси) бензоил]-бензо-[b]- тиофенгидрохлорид, обладающий антиэстрогенной и антианрогенной активностью, фармацевтическая композиция // 2104278

Изобретение относится к новой несольватированной кристаллической форме 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил/бензо[b] тиофенгидрохлорида, которая может применяться в качестве фармацевтически активного агента, фармацевтическая композиция

Применение бензотиофенов для профилактики и лечения остеопороза и фармацевтическая композиция на их основе // 2104697

Изобретение относится к фармацевтической композиции на основе бензотиофенов и к применению последних для лечения или предупреждения остеопороза путем ингибирования разрежения кости

Гидрированные азотсодержащие гетероциклические соединения, производные пиперидина, фармацевтическая композиция и способ подавления активности вещества р в организме // 2105758

Производные n-(3-гидрокси-4-пиперидинил)-(дигидробензофуран, дигидро-2н-бензопиран или дигидробензодиоксин)- карбоксамида и фармацевтическая композиция // 2108332

Изобретение относится к новым производным N-(3-гидрокси-4-пиперидинил) (дигидро-2Н-бензопиран или дигидробензодиоксин) карбоксамида, обладающих ценными фармацевтическими свойствами, а именно активностью по стимулированию желудочно-кишечной перистальтики

Средство для коррекции дисфункций нейтрофильных гранулоцитов // 2112513

Изобретение относится к медицине и иммунологии и может быть использовано при поиске и подборе оптимальных иммунокорректоров имуннодефицитных состояний, обусловленных нарушениями в системе нейтрофильных гранулоцитов

1,2,4-замещенные пиперидины и способ их получения, промежуточные пиперидона и способ их получения, фармацевтическая композиция на основе новых соединений // 2114829

Изобретение относится к новым 1,2,4-замещенным пиперидинам формулы 1, где R1 - незамещенный или замещенный галогеном и/или трифторметилом фенил или дифенил-C1-C4-алкил, ; 9-флуоренил, пирадил-C1-C4-алкил; хинолил-C1-C4-алкил; 5-хлор-2-[1H-1,2,4-триазолил-1-ил]-фенокси-C1-C4-алкил, незамещенный или замещенный C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксилом, гидроксилом, галогеном, трифторметилом, ди-C1-C4-алкиламино-группой и/или цианогруппой бензоил; нафтоил; 2-флуореноил; фенил- или дифенил-C2-C4-алканоил; нафтил-C2-C4-алканоил; диметилциклогексаноил; хинолилкарбонил; пиридил-C2-C4-алканоил; бензилоксикарбонил, незамещенный или замещенный ацетилом или 4-карбоксамидобутироилом фенилаланинил или фенилкарбамоил; 2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b] индол-3-ил-карбонил; R2 - незамещенный или замещенный галогеном фенил или нафтил; R3 - водород, C1-C4-алкил, циклогексил- или фенилкарбамоил, или 3-аминокарбонилпропионил; R4 - в случае необходимости замещенный C1-C4-алкилом или C1-C4-алкоксилом фенил, нафтил, бензил, пиридил, в случае необходимости, C-замещенный C1-C4-алкоксилом или N-замещенный C2-C4-алканоилом индолил; хинолил; бензофуранил; в случае необходимости замещенный C1-C4-алкилом бензтиофенил, дигидробензопиранил или анилино-группа, X1 - простая связь, метилен, гидроксиметилен или карбонил, X2 - простая связь, X3 - простая связь, метилен, этилен, бензилиден или карбонил или их солям