Способ получения 3r-(3 @ -карбоксибензил)-6-(5-фтор-2- бензотиазолил)метокси-4r-хроманола

 

Использование: в медицине в качестве ингибитора фермента 5-липооксигеназы и антагониста яейкотриеновых рецепторов и имеет ценность в профилактике или лечении астмы, артрита, псориаза, язв. инфаркта миокарда и родственных болезней. Сущность изобретения; продукт ЗВ-(3-карбоксибензил)-6-(5-фтор-2-бензотиазолил)-метокси-4 R-хроманол C25H2oFNOsS, т.пл. 186-188°С + 83,3° (ТГФ, С 0.47). Реагент 1: рацемический (±) цис-3-(3-карбоксибензил)- 6-(5-фтор-2-бензотиазолил):метокси-4 -хроманол. Реагент 2: хинин. Условия процесса: процесс проводят при молярн. соот. 1:(0,5- 1.5) в метаноле в кол. 20-30 мл метанола на 1 г реагента 1 при 20-65°С с последующей кристаллизацией хининовой соли энантиомера, выделением хинине юй соли целевого продукта фильтрацией, подкислением ее кислотой в среде реакционноинертного ртеля, Способ позволяет упростить процесс за счет исключения дробной кристаллизации . (Л с

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

0 3 )" )

СООН (21) 4830536/04 (22) 03.08,90 (31) 389715 (32) 04,08.89 (33) US (46) 15,08.93. Бюл. йт 30 (71) Пфайэер Инк. (US) (72) Роберт Клейтон Фрайдманн и Джордж

Джозеф Кволлич (US) (56) ЕР М 313295, кл. С 07 0 405/06, опублик, 1987. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗЯ (3 -КАРБОКСИБЕНЭИЛ)-6-(5-ФТО P-2-БЕНЗОТИАЗОЛ)М ЕТОКСИ-4R-XPOMAHOJlA (57) Использование: в медицине в качестве ингибитора фермента 5-липооксигеназы и антагониста лейкотриеновьix рецепторов и имеет ценность в профилактике или лечении астмы, артрита, псориаза, язв, инфаркта миИзобретение относится к способу получения 3R-(3-карбоксибензил)-6-(5-фтор-2бензотиаэолил)-метокси-4R-хроманола формулы; иначе называемого 3R, 4R-((3-карбоксифен ил) метил)-8-)(5-фтор-2-6е н зоти а зол ил) м етокси)- 3,4-дигидро-2Н-бензопиран-4-олом, В этом способе соответствующее рацемическое соединение, (+)-цис-(3-карбоксибенэил)-6-(5-фтор-2-бенэотиазолил)метокси-4Ц„„1834889 А3 (si)s С 07 0 407/12, 417/12//(С 07 D 407/12, 277;62, 311:22) окарда и родственных болезней. Сущность изобретения; продукт 3R-(3-карбоксибензил)-6-(5-фтор-2-бензотиаэолил)-метокси-4

R-хроманол CzgHzoFNOsS, т.пл. 186 — 188 С (й)О = + 83,3 (ТГФ, С = 0.47), Реагент 1: рацемический (+) цис-3-(3-карбоксибензил)6-(5-фтор-2-бензотиаэолил)-.метокси-4 -хроманол. Реагент 2: хинин. Условия процесса: процесс проводят при молярн. соот. 1:(0,5—

1.5) в метаноле в кол. 20 — 30 мл метанола на

1 г реагента 1 при 20 — 65"С с последующей кристаллизацией хининовой соли энантиомера, выделением хининг юй соли целевого продукта фильтрацией, подкислением ее кислотой в среде реакционноинертного ртеля, Способ позволяет упростить процесс эа счет исключения дробной кристаллизации. хроманол, разделяют с использованием хинина, выделяя чистую кристаллическую менее растворимую диастереоизомерную хининовую соль соедине" ия (1) из метанола.

Соединение (1) является известным ингибитором фермента 5-липооксигеназы и антагонистом лейкотриеновых рецепторов и имеет, таким образом, определенную ценность в профилактике или лечении астмы, артрита, псориаза, язв, инфаркта миокарда и родственных болезненных состояний у млекопитающих (1).

Соединение (1) до сих пор получали через метиловый сложный эфир саед»нения формулы (1), который, в свою очередь»опучали разделением соответствующего рацемического соединения посредством,00 ы Ф. 0О

i QQ К ) Ы

1834889 разделения диастереозиомерных R-O-ацетилманделатных сложных эфиров. Этот метод включает отдельные химические стадии этерификации и гидролиза. Было бы, таким образом, желательно найти способ прямого разделения цис-кислоты в виде легко образующейся и разлагающейся диастереометрической соли, цель, которая поеследовалась в настоящем изобретении.

Хинин ранее использовали при выделении рацемических органических кислот.

Однако в любом данном примере его использование не гарантировало успех, поскольку необходимо было не только, чтобы требуемая диастереометрическая соль являлась кристаллической, но и чтобы она была значительно менее растворимой, чем ее в структурном отношении очень близкая диастереометрическая соль, если требуемая соль должна быть получена с 20 хорошим выходом без использования утомительных методов фракционной кристаллизации.

Настоящее изобретение относится к способу получения ÇR-(3 -карбоксибенэил)6-(5-фтор-2-бензотиазолил)метокси-4R- хроманола с формулой.(1) иэ рацемического (+) цис-(3-ка р бокс ибе и зил)-6-(5-фт о р-2-6е н эотиаэолил)метокси-4- хроманола, характеризующийся тем, что для упрощения процесса указанный (+) цис-(3-карбоксибенэил)-6-(5Фтор-2-бенэотиазолил)-метокси-4- хроманол соединяют с хинином при мольном соотношении 1, 0,5 — 1,5 в метаноле с количеством метанола 20 — 30 мл метанола на грамм 35 исходного рацемического соединения при температуре 20 — 65 С с последующей кристаллизацией хининной соли соединения с формулой (1) с неэагрязненной хининной солью такого энантиомера с последующим 40 фильтрованием/выделением целевого продукта.

Рацемический цис-3-(3-ка рбоксибенэил)-6-(5-фтор-2-бензотиазолил)мвтокси-4Rхроманол просто. соединяют, по крайней мере, с 0,5 молярными эквивалентами хинина (обычно берут примерно один мольный эквивалентдля содействия извлечению

50 диастереометричес кой соли, т. е, нежелательно для рециркуляции энантиомера). Количество метанола устанавливают на уровне. при котором происходит сильное извлечение желательной соли при минимальном или отсутствующим попутном иэ- 55 влечении нежелательной соли, Например, при извлечении желательного продукта при температуре окружающего воздуха (примерно при 20-27 С) конечный объем будет составлять примерно 20-30 мл на 1 г введенного рацемата. Количество соли повышается при использовании метанола в количестве, достаточном для образования осветленного раствора при кипячении в метаноле в емкости с обратным холодильником (например около 30 мл метанола/г рацемата) со снижением объема фильтрата от точки просветления посредством перегонки. Предпочтительно медленное снижение объемов и температуры и выделение продукта после периода выстаивания, например, в течение 2 — 20 ч при температуре окружающей среды, Промежуточную хининовую соль обычно гидролизуют до формы целевой энантномерной свободной кислоты вышеуказанной формулы (1) путем обработки сильной кислотой (обычно рН меньше, чем 3; по крайней мере, одним мольным эквивалентом) в реакционно-инертном растворителе, Особенно подходят линеральные кислоты (такие, как HCI или HzSO4) или органические сульфокислоты (такие, как СНзЯОзН или С6Н630зН) в воде в присутствии органического растворителя, несмешивающегося с водой, такого. как этилацетат, который будет экстрагировать целевую кислоту, как только она образуется, Температура не является критическим параметром, но она, как правило, является температурой окружа1ощей среды, чтобы избежать расходов на нагревание или охлаждение. Продукт обычно извлекают из органического растворителя, например, путем упаривания и/или добавлением осадителя, В целях рециркуляции неочищенный

3$, 4S-энантиомер, предпочтительно в форме его диастереоизомерной хининовой соли, обычно извлекают из маточных растворов путем упаривания и/или добавления осэдителя, Эту соль гидролизуют, как указано выше, окисляют (например с помощью реагента Джонса согласно методикам, детально описанным в цитированной выше патентной заявке EP N. 313296) и получающийся в результате кетон рецемизируют воздействием сильного основания (избыток которого обычно необходим для прекращения карбоновой кислоты в свою соль. напоимер около 110 мол.,1, метоксида натрия в метаноле), при гемпера ур: лежащей в интервале 0-50" С, обычно при температуре окружающей среды. В целях рециркуляции рацемический кетон восстанавливают до соответствующего С,4 спирта (исходный материал настоящего способа) по известной методике, Настоя щее иэоб ретение илл юстрируется следующим примером, но не ограничено его деталями.

1834889 ществэ, собирают фильтрацией и сушат нэ воздухе: температура плавления 186—

188 С; (альфа) = 4- 83,3 (тетра-гидрофурэн, С = 0,47).

Фильтрат после выделения вышеупомянутой хининовой соли упэривают, получая неочищенную диастереоизомерную хининовую соль, т.е. хининовую соль энантиомера искомого продукта. Последнюю гидролизуют подобным же способом, получая

3S, 4S-энантиомер настоящего искомого и родукта, пригодный, главным образом, для рециркуляции в кэчестве исходного материала, Формулэ изобретения

Способ получения ÇR-(3 -кэрбоксибензил)-6-(5-фто р-2-бензотиэзолил)метокси-4Rхромэнола формулы

OH

О

Ф

1 О

СООН из рацемического Q+ цис-(3-карбоксибензил)-6-(5-фтор-2-бензотиазолил)метокси-4хроманола, о тл ичэ ю щи и с я тем, что, с целью упрощения процесса, рацемический (+) цис-(3-карбоксибензил)-6-(5-фтор-2-бензотиэзолил)метокси-4-хроманол смешивают с хинином в молярном отношении

1:0,5 — 1,5 в метаноле в количестве 20 — 30 мл метанола на 1 г исходного рацемического соединения при 20 — 65 С с последующей кристаллизацией хининовой соли знантиомера, выделением хининовой соли ÇR-(З карбоксибензил)-6-(5-фтор-2-бензотиээол ил)метокси-4-хромэнола, фильтрацией и подкислением ее кислотой в среде реэкционноинертного растворителя и выделением целевого продукта.

Составитель В. Нээина

Техред М.Моргентал

Корректор Н. Кешеля

Редактор Л. Павлова

Заказ 2704 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Рэушскэя нэб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина. 101

Пример. 3R-(3-карбоксибензил)-6-(5фтор-2-бензотиэзолил)метокси-4R-хроманол (1)

Рацемический цис-3-(3-кэрбоксибензил)-6-(5-фтор-2-бензотиазолил)метокси-4хроманол (15,0 г, 32,2 ммоль) медленно добавляют в кипящий метанол (400 мл) на паровой бане до образования раствора. Хинин (12,3 г, 32,4 ммоль) растворяют в метаноле (50 мл), двэ раствора объединяют и позволяют охладиться при перемешивэнии в течение 3 дней. Хининовую соль искомого продукта в виде белого твердого вещества собирают фильтрацией под вакуумом, промывают метанолом и сушат на воздухе (11,78 г, температура плавления

201 — 203,5 С). Эту хининовую соль (11,72 г) порциями добавляют к кипящему метанолу (1050 мл), После получения раствора горячий раствор отфильтровывают через рифленую фильтровэльную бумагу для удаления мути, и затем объем уменьшают до 320 мл отгонкой растворителя при атмосферном давлении. После концентрирования раствора немедленно начинают кристаллизацию, которой позволяют протекать в течение ночи при обычной темперэтуре. Продукт в виде белого твердого вещества собирают фильтрацией под вакуумом и сушат на воздухе, получая 9,4 r очищенной хининовой соли искомого продукта (температура плавления 204-206 С). (эльфа) = - 32,8 (метанол, с = 0,56).

К быстро перемешиваемой двухфэзной смеси хлористоводородной кислоты (1П, 75 мл) M этилацетэта (200 Mn) добавляют хининовую соль (9,34 г), Фазы разделяли и водную фазу снова экстрагируют этилацетатом (100 мл). Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия (10 r), фильтровали и концентрируют до 75 мл. Целевой продукт (4,94 r), который при стоянии кристаллизуется в виде белого твердого ве5