Способ получения лиофилизата

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения лиофилизата и фосфамида. Цель изобретения - повышение качества целевого продукта. Смешивают водный или водно-этанольный раствор ифосфамида, содержащего 1-13 мас.% ифосфамида, с 0,1- 17 мае.ч. гексида и замораживают при - 70...0°С. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 А 61 К 9/14

ОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ЕДОМСТВО СССР

ОСПАТЕНТ СССР) I

ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1)4203570/14

2) 29.10.87

6) 23.08,93. Бюл. t+ 31 (1) P 3637089.4 (2) 31.10.86

3) DE

1) Аста Фарма АГ (0Е)

2) Дитер Зауербир, Уве-Петер Дамманн и тто Исаак (0Е)

6) Заявка FR N 2170893, кл, А 61 L 13/00, 973.

Изобретение относится к химико-фарацевтической промышленности и касается пособа получения лиофилизата ифосфамиа. .Целью изобретения является повышеие качества целевого продукта.

Химическое название активного вещетва ифосфамида — 3-(2-хлоротил)-2-(хлорз иламино)тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфо рин-2-оксид формулы

СН;СН -C1 г

С1-СН -СН -NH 1ч — CH г

Г P CH

1 ΠΠ— СН

Ифосфамид, как и циклофосфамид, отосится к химической группе оксаэафосфоинов и терапевтически применяется для ,ечения онкологических заболеваний.

Ифосфамид представляет собой белый ристаллический порошок с температурой лавления 48-51 С и с сильными гигроскоическими свойствами. Ниже температуры лавления ифосфамид начинает спекаться, озтому хранить его необходимо по возожности при низких температурах (при омнатной температуре и ниже). Кроме того, „,!Ы„, 1836079 А3 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛИОФИЛИЗАТА

{57) Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности H касается способа получения лиофилиэата и фосфамида. Цель изобретения — повышение качества целевого продукта. Смешивают водный или водно-этанольный раствор ифосфамида, содержащего 1-13 мас. ифосфамида, с 0,117 мас.ч. гексида и эамараживают при—

70...0 С, 2 табл, по возможности необходимо избегать контакт с влажным воздухом.

Ифосфамид растворяется, в воде приблизительно до 10 мас., однако в водном растворе он лишь ограниченно стоек: не более 3-4 ч при 20-22 С или 36 ч при 4 — 6 С.

Ифосфамид применяют исключительно парентерально. Бутылки с препаратом для инъекции содержат 200 — 5000 мг ифосфамида в виде стерильного продукта кристаллизации, который перед аппликацией растворяют в воде для инъекционных целей, так что исключается превышение 4 Д концентрации. Этот раствор пригоден для внутривенной инъекции. Для быстрого внутривенного введения раствора ифосфамид разбавляют в 500 мл.раствора Рингера или в аналогичных жидкостях. предназначенных для внутривенного введения. Продолжительность вливания составляет приблизительно 30 мин, возможно 1-2 ч, При 24-часовом введении раствор ифосфамида разбавляют, например, в целом в 3 л

570-ного раствора поваренной соли в декстрозе.

Получение и переработка ифосфамида связаны с целым рядом проблем, При получении стерильно кристаллиэуемого ифос183б079 фамида образуется продукт с переменными бутылок с ифосфамидом для внутривенного физическими свойствами. Из-за различной ведения, необходимо даже оставлять рассыпучести сильно нарушается, в частности, твор на несколько минут. Тем самым приточность дозировки при расфасовке. менение этого препарата в клинике

Кроме того. переработка ифосфамида 5 затрудняется. затруднена из-за eto гигроскопичности и 8 противоположность стерильному низкой температуры плавления. При дли- продукту кристаллизации лиофилиэат тельном хранении стерильный продукт кри- ифосфамида и после хранения в течение сталлизации спекается и снижается нескольких лет обнаруживает еще оптискорость его растворения. Начало спекания "0 мальные свойства растворения. Кроме того, ифосфамида влечет за собой также сни- ифосфамид в сухой расфасовке (это значит, жение прозрачности и водородного пока- чистый продукт кристаллизации ифосфэмизателя раствора при одновременном да) является более чувствительным к влажокрашивании и в желтый цвет, в этом случае ности воздуха, чем лиофилизат. Так, терапевтическое применение раствора стэ- "5 например, ифосфамид в сухой расфасовке новится вообще невозможным. разжижается уже при относительной влажПоэтому задачей изобретения является ности воздуха ниже 75Д, в то время как получение ифосфамида с улучшенными лиофилиэат даже при 100оь относительной свойствами, например с улучшенной устой- влажности воздуха хотя и становится влажчивостью, способностью сохранять свои 20 ным, однако его внешняя форма сохраняетсвойства при хрэнении, с хорошими дозиру- ся. емостью и растворимостью, который легче Кроме того, при расфасовке стерильно применять и который пригоден, в частности, го продукта кристаллизации опасность пардля приготовления растворов для внутри- тикулярного или микробного загрязнения венного ведения. 25 для фосфамида существует в большей стеНеожиданно найдено, что вышеописан- пени, чем для лиофилизата ифосфамида, ные недостатки и трудности при примене- Напротив, при получении лиофилизата нии и хранении ифосфамида можно ифосфамида стерильная фильтрация расустранить, используя определенный лиофи- твора осуществляется только непосредстлизат ифосфамида. В частности, неожидан- 30 венно перед расфасовкой в бутылки. Тем ным оказзлось то, что предложенный в самым в сравнении с рзСфасовкой стеизобретении лиофилизат ифосфамида рильного продукта кристаллизации обесобладает значительно большей термо- печивается значительно большая стойкостью, чем ранее применявшийся микробиологическая безопасность. Партиифосфамид в сухой расфасовке. 35 кулярных загрязнений, которые при расфаПри хранении ифосфамида в сухой рас- совке сухого препарата иногда дают повод фасовке при 40 С в течение 1 месяца проис- для предъявления претензий, можно избеходит его потемнение, через 2 месяца жать, осуществляя фильтрацию раствора с хранения содержимое бутылки спекается и большей надежностью. окрашивается в желтый цвет, При темпера- 40 Однако лиофилиэация ифосфамида туре хранения 55ОС ифосфамид в сухой рас- приводит не только к улучшению продукфасовке плавится уже в течение 4 дней, та, но и к большей экономичности при полНапример, в получаемом согласно изо- учении продукта, чем при получении бретению лиофилизате ифосфамида при стерильного продукта кристаллизации. Усуказанных условиях хранения kc наблюда- 45 тановлено, что только предложенный спо ется изменения цвета и консистенции соб при применении гексита. например, ифосфамида. Скорость растворения лио- маннита, дате улучшенный лиофилизат филизата ифосфамида в сравнении с ифос- ифосфамида, Например, при добавлении фамидом в сухой расфасовке также поваренной соли, которую применяют при значительно выше. В то время как лиофили- 50 сухой расфасовке других оксазафосфоризат при подаче растворителя растворяется нов, лиофилизат получить не смогли. сразу же назависимо от продолжитель- Согласно изобретению, например, водности его хранения, бутылки с сухим ный раствор ифосфзмида, содержащий 1ифосфамидом, предназначенным для 13 мас.ь ифосфамида, а также 0,1-17 мзс.ч внутривенного введения, после впрыскива- 55 гексита относительно 1 мас.ч. ифосфамида, ния растворителя необходимо сильно сушат вымораживанием. Предпочтительно встряхивать в течение 0,5-3 мин. При этом, этот водный раствор содержит 5-12 мас.$, если растворение сразу же осуществляется особенно 8 — 10 мас.$ ифосфэмида. 8место не до конца, а это случается при примене- чистого водного раствора можно также при. нии продолжительное время хранившихся менять этаноловодные растворы ифосфами1836079 а (содержание этанола в таком растворе оставляет до 45 g от общей массы, наприер 1 — 20 этанола). В таких случаях по озможности сначала этанол удаляют в ваууме, прежде чем сублимировать оставийся лед. Условиями для удаления этанола вляются, например, давление 5х 10 мбар, овышение температуры с -25 до -5 С в ечение 10 ч, затем повышение температуы до 22ОС. В частности, эти условия завият также от высоты слоя просушиваемого атериала в бутылках, и их соответственно ожно изменять.

Количество гексита в этом водном или одно-этаноловом растворе составляет в елом 1-17, предпочтительно 3-12, особено 5-9 мас,%. Если количество гексита отосится к 1 мас.ч. ифосфамида, то тогда оличество гексита составляет 0,1-17, предочтительно 0,1-2,5, особенно 0,6-0,8 ас.ч. гексита на 1 мас.ч. ифосфамида. В ачестве гексита применяют: маннит, глюит (сорбит, например Ь -сорбит), дульцит, ллит, альтрит (например, 0- и L-альтрит), дит (например, 0- и (=идит), их оптически ктивные формы (Ь- или L-формы), а также оответствующие рацематы. Применяют, в астности маннит, например О-маннит, (аннит, О -маннит, сорбит и/или дульцит, з них предпочтительнее 0-маннит. В качетве гексита можно применять также смеси

ышеназванных гекситов, например смеси аннита и сорбита и/или дульцита. Так как ульцит менее растворим в воде, чем, наример, маннит, то содержание дульцита в одном растворе не должно превышать, апример, 3 мас,$. Например, маннит и орбит можно смешивать в любых соотноениях.

Наряду с гекситом можно добавять также и другие применяемые фарацевтические вспомогательные ещества, например глицин, лактозу, оливинилпирролидон, глюкозу, фруктозу, льбумин, и эквивалентные вещества, обраующие скелет. Общее количество таких вееств в растворе, применяемом для сушки

ымораживанием, составляет, например,О6,9 мас.ч, например 0;1-7 мас.ч. на 1 мас.ч. фосфамида. В готовом лиофилизате общее оличество таких вспомогательных веществ ожет составлять до 16,9 мас,ч на 1 мас.ч. ексита. В частности, количество таких . спомогательных веществ зависит от имеюегося количества гексита, однако общее оличество гексита и других таких вспомоательных веществ в готовом лиофилизате олжно составлять не более 17 мас.ч. на 1, ас.ч. ифосфамида. Если в лиофилизате со20

Полученный таким образом раствор

25 ифосфамида стерилизуют, затем фильтруют через применяемые для этих целей, непро30 в случае небходимости, а также и после розлива в емкости можно, например, еще хранить до 36 ч, но при более низких температурах. например от -5 до+10 С, предпоч40 тительно при 4 — 6 С, прежде чем начнется

55

15 держится только 0,1 мас,ч. гексита, то он может содержать до 16,9 мас.ч, других scnoмогательных веществ, а если, например, в лиофилизате содержится 8,5 мас.ч. гексита, то количество других вспомогательных веществ может составлять, например, до

8.5 мас.ч. на 1 мас.ч. ифосфамида.

Для получения раствора, применяемого для сушки вымораживанием, берут приблизительно 70 — 83 g, предпочтительно 80ф, требуемого количества воды или этого же количества этанольной воды и при перемешивании или при постоянном движении последовательно растворяют соответствующее количество ифосфамида и маннита (это значит, сначала растворяют ифосфамид, а затем маннит). После полного растворения дополняютдо конечного объема и измеряют водородный показатель, Водородный показатель этого раствора, например, после разбавления должен находиться в интервале между 4 и 7, Предпочтительно используют

4%-ный раствор ифосфамида. ницаемые для микроорганизмов фильтры, а затем разливают в соответствующие емкости, предназначенные для препаратов внутривенного введения. Время хранения до розлива в емкости, включая время приготовления раствора, не должно превышать 3-4 ч при комнатной температуре(18-22 С). Если же последющую сушку вымораживанием нельзя осуществить сразу, то такой раствор сушка вымораживанием.

Полученный водный раствор ифосфамида разливают в емкости, предназначенные для препаратов внутривенного введения, например в ампулы или другие стеклянные сосуды, и раствор сушат вымораживанием.

Для стерилизации применяют обычные, непроницаемые для микроорганизмов фильтры, например обычные бактериальные фильтры с размером пор в 0,2 мкм.

Применяемые стеклянные сосуды или ампулы стерилизуют предварительно обычным способом.

Применяемый гексит (предпочтительно маннит, особенно 0-маннит) должен отвечать требованиям Британской фармакопеи за 1980 г.

Применяемый гексит по воэможности не должен быть пирогенным (пирогенными являются вызывающие повышение темпе1836079 рэтуры тела зндотоксины, образуемые бактериями). Сказанное относится и к применяемому ифосфамиду. Удаление или разрушение пирогенов осуществляется

Обычным способом (например, раствор действу:ощего вешества перед стерилизацией

Обрабатывают активировэнным угл8м).

Применяемая для инъекций вода должна быть также стерильной и непирогенной, должна отвечать требованиям фармакопеи

ФРГ, 9-е издание зэ "l986 г, В качестве сосудов для инъекций целесообразно применять сосуды из трубчатого стекла или из промышленного стекла III-го гидролитического класса(например, 10 Я, 30 B и 50Н)(см, фармакопею ФРГ, 9-8 издание за 1986 г„с.

161-164 и Промышленный стандарт ФРГ

М2 58 366, ч, 1, 5>), Кро "8 того, сосуды для инъекционных растворов, э также вспомогательные приспособления, например резиновые пробки и отбортовываемые колпачки, должны отвечать гребовэниям промышленных стандартов ФРГ К. 58 366, ч. 2, 3, э также г 58 367, ч, 1.

Количество растворов ифосфамида, предусмотренных для диофилизации, в соответствующих гогребностям емкостях (ампулах) или прочлх емкостях, предназначенных для препаратов внутривенного введения, нэ одну емкость мо>кет составлять, например, 1-500 мл, предпочтительно 1250 мл, особенно 2-50 мл. Каждая емкость дол>кна иметь такие размеры, чтобы содер>кащийая в ней лиофилизат позже можно было растворить в достаточно большом количестве жид:<ости. Поэтому в целом они должны иметь такой объем, который был Gbf достаточным для приготовления готового к употреблению раствора, который занимает

2-5-предпочтительно 2-4, особенно 2-5кратный объем Относит8льно Объема перво" начально находившегося в емкости раствора лиофилизата.

Как было указано, предпочтлтельно каждую ампулу или каждый стеклянный сосуд заполняют разовой дозой ифосфамида, при этом количество ифосфамида на один стеклячный сосуд составляет например, от

100 мг до 10 r, предпочтительно 200 мг—

5 f. Затем раствор в этом стеклянном сосуде или в ампуле суша".вымораж.ива.нием обычным способом. Однако большие количества ифосфамида, т,е, значительно больший объем раствора ифосфамида, можно также лиофилизировать в соответс-венно значительно большем сосуде, а затем полученный лиофилизат распределять или расфасовывать на соответственно меньшие дозы. Для осуществления самой лиофилизации ампу5

55 лы или стеклянные сосуды или прочие сосуды, содержащие раствор ифосфамида в гексите, устанавливают непосредственно на установочную плиту или в подставках для посуды на установочную плиту в камере для сушки вымораживанием, Закрыв камеру, ампулы или сосуды охлаждают до температуры ниже ООС, например до температуры в промежутке от -70 до 0, предпочтительно от -50 С до -30 С, особенно от -45 С до

-35 С, Как только растворы полностью замерзнут, постепенно вакуумируют камеру для сушки вымораживанием и начинают сушку, Здесь сначала удаляется неадсорбированный растворитель. Осуществляется это удаление при температурах между-30 < и+40 С, предпочтительно между 0 С и 30" С, особенно между 20 С и 30 С, при этом давление устанавливают в промежутке от 10 з до б мбар, предпочтительно от 10 до 2 мбар, особенно от 10 до 1 мбар, Это касается температур установочных плит. При этом управление процессом осуществляют таким образом, что подводимое через установочные плиты тепло полностью расходуется на сублимацию, а температура замерзшего ифосфамидсодержащего раствора всегда остается ниже его температуры звтектики. Необходимую каждый раз температуру установочных плит можно, например, программировать с помощью программных дисков или электронных вычислительных машин. Продолжительность удаления этого неадсорбированного растворителя зависит от размеров отдельных емкостей и составляет, например, 410 ч при температуре плиты 25 С и давлении

0,8 мбэр.

Г1ол нов удаление неадсорбированной воды осуществляется следующим образом.

Неадсорбированная вода существует в виде льда, Путем измерения так называемого повышения давления определяют, есть ли еще такая вода в лиофилизате. Для этого закрывают клапан между сушильной камерой и полостью конденсатора. к которому подсоединен вакуумный насос, В этом случае имеющийся лед быстро бы сублимировал и вызвал бы повышение давления в сушильной камере, При замере повышения давле-. ния необходимо знать, что давление в камере через 15 мин при исходной величине, например, 0,8 мбар может повыситься не более, чем на 1 мбар, Большее повышение давления означало бы. что основная сушка еще не закончена.

Имеющийся еще остаточный, адсорбированный растворитель удаляют затем дополнительно сушкой. Продолжительность последней составляет, например, 3 — 12 ч при

1836079 д авлении 10 — 10 мбар, предпочтительно — 4 ч при давлении 10 -- 10 мбар.

-з

Процесс лиофилиэации считается законченным, если остаточная влажность

{определяется по К.Фишеру) ниже 1%, - предпочтительно ниже 0,5 Р, В частности, дополнительная сушка осуществляется для удаления адсорбирован ной воды и ри темпе ра турах 0 — 40 С. ,предпочтительно при 10-35 С, особенно при 20 — 30 С, и давлении 10 — 5х10 мбар, при этом продолжительность дополнительной сушки составляет, например, 2-36 ч, предпочтительно 6-24 ч, особенно 3-12 ч.

По окончании сушки вымораживанием сосуды закрывают, Предложенный способ на всех стадиях осуществляют в стерильных условиях, Затем, например после создания в сублимационной камере нормального давления путем подачи сухого стерильного воздуха или азота, закрывают бутылки с препаратом для инъекций специальными сублимационными резиновыми пробками, которые смазывают силиконовым маслом для устранения истирания и с целью улучшения скольжения.

Пример. Для сушки вымораживанием

l применяют следующий раствор, мг:

Ифосфамид 100

D-Маннит 70

Вода для инъекций дист.в. 1 мл.

Плотность этого раствора составляет

1,0563 гlмл при 16 С и 1,0527 г/мл при !! 20 С. Количество, применяемого раствора каждый раз зависит от наличия сублимаци онного объема и от обьема сосудов для за) полнения раствором.

Приготовление раствора, Берут при близительно 80 Р от взятого для раствора количества воды и при постоянном перемешивании поочередно растворяют в воде соответствующее количество ифосфамида и маннита. После полного растворения доли вают до конечного обьема и измеряют водо, родный показатель. !

Готовый раствор стерилизуют фильтро1 ванием через применяемые для этих целей, 1 непроницаемые для микроорганизмов фильтры (например сорториус SM 11107 или

I SM 11307 с ра3МероМ пор 0,2 мкм, Палл фильтр NR (размер пор 0.2 мкм) и. не допу ская партикулярного и бактериального загрязнения, хранят до розлива. Хранение при комнатной температуре (20 — 22 С) не должно превышать 3-4 ч, включая время на

1 приготовление раствора. Если сушка вымораживанием не осуществляется немедленно после приготовления раствора. то раствор можно еще хранить приблизительно 36 ч при 4-6 С.

Для осуществления стерильного фильтрования с целью защиты стерильных фильт5 ров можно дополнительно применять обычные фильтры для предварительнойочистки (например, сарториус SM 13400 или

Палл LPA), Очистка бутылок для инъекционных рас10 творов. Бутылки для инъекционных растворов промывают в горячей и холодной деминерализованной воде и продувают воздухом. Все промывные воды фильтрованием освобождают от грубодисперсных

15 примесей. Во избежание повторного загрязнения частицами иэ воздуха бутылки сушат и стерилизуют с помощью горячего воздуха (прерывно при температуре 1800С, 2 ч).

20 Очистка резиновых пробок, которыми закрывают бутылки для инъекционных растворов, осуществляется с применением деминерализированной воды и, например, средства для очистки. состоящего из неио25 ногенных поверхностно-активных веществ и эфиров ортофосфорной кислоты в водном растворе.

Очищенные пробки промывают деминералиэированной водой или профильтро30 ванной деминерализированной водой, освобождая их от волоков и шишек. Затем очищенные таким способом пробки стерилизуют с помощью пара.

Очищенные и стерилизованные бутыл35 ки для иньекционных растворов асептически заполняют теперь раствором ифосфамида и снабжают резиновыми пробками (cM. табл.1).

Заполняемые объемы не должны превы40 шать определенных пределов (см. табл. 2), Заполняемыми объемами необходимо осуществлять статистический надзор, при этом не реже, чем через каждые 30 мин, необходимо измерять заполняемый объем в

45 каждой точке заполнения. Температуру заполненых бутылок как можно быстрее понижают до -40 С, Условия для осуществления сушки вымораживанием для отдельных размеров

50 бутылок с инъекционным препаратом различны. Можно руководствоваться, например, следующими данными. Приблизительная продолжительность основной сушки при температуре плит 25 С и давле55 нии 0,6 мбар:

6-8 ч для сосудов с 200 мг ифосфамида

10-12 ч для сосудов с 500 мг ифосфамида

10-14 ч для сосудов с 1000 мг ифосфамида

1836079

Таблица 1

* Для разбавления лиофилиэата позднее.

Таблица 2

Составитель А.Модль

Техред M,Ìîðãåíòàë Корректор Л,Филь

Редактор Г,Бельская

Заказ 2990 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35. Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул,Гагарина, 101

20-28 ч для сосудов с 2000 мг ифосфамида

34 ч для сосудов с 5000 мг ифосфамида.

Продолжительность дополнительной сушки составляет приблизительно 3-4 ч под вакуумом с давлением 5 10 4 мбар, при температуре плиты 25оC.

Остаточная влажность (определенная по К,Фишеру) должна составлять менее

0,5%.

По окончании сушки вымораживанием бутылки с иньекционным препаратом закрывают.

Для фиксации резиновых пробок íà последние надевают отбортованные колпачки и края закатывают. Готовые бутылки с иньекционным препаратом проверяют на отсутствие механических дефектов (трещины, неправильное закрытие и т.п.).

5 Формула изобретения

Способ получения лиофилизата путем замораживания биологически активного и вспомогательных веществ с последующей суш кой, отличающийся тем, что, с целью

10 повышения качества, водный или водно-этанольный раствор ифосфамида, содержащего 1-13 мас.% ифосфамида, смешивают с

0,1-1 7 мас.ч. гексида в пересчете на 1 мас,ч, ифосфамида и замораживают при темпера15 туре от -70 до 0 С.