Способ получения лиофилизата

 

Использование: изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения лиофилизата. Цель - улучшение повторной растворимости. Сущность изобретения заключается е том, что смешивают 6-(3-диметиламинопропионил)форсколин, буферный агент, имеющий значение рН в пределах между 3 и 6 в растворенном состоянии, и в качестве ингредиента необязательного-сахар . Лиофилизированный препарат отличается прекрасной растворимостью и стойкостью как по рН, так и по остаточному процентному содержанию. 5 з.п. ф-лы. 1 табл.

союз советских

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

1ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ !

ВЕДОМСТВО СССР

„(ГОСПАТЕНТ СССР) (51)5 А 61 К 9/14, 31/13

»

1 ОПИСАН ИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПАТЕНТУ !

1 (21) 4830265/14 22) 14,06.90 (46) 23,08.93. Бюл, hL 31 (31) 01-150595

«32) 15.06.89 (33) JP (71) Ниппон Каяку Квбусики Кайся (JP)

I (72) Емико Ямасаки и Танааки Охкума (J P) (56) Патент 0S М 43145002, кл. 424 — 181, опубл. 1989.

1 ,(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛИОФИЛИЗА"ТА

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается лиофилизированного препарата 6(3-диме-! !

Тиламинопропионил)форсколина. предлага-! емого в качестве терапевтического средства для сердечно-сосудистых заболеваний, таких, как сердечная недостаточность. !

1 6-(3-Диметиламинопропионил)форско лин уже известен из ЕП 222, 413-А и т.п.

Настоящие изобретатели пытались сде лать этот Состав инъекционным. В результа те было установлено, что этот состав нестойкий в состоянии водного раствора и поэтому его следует готовить в виде порош,кообраэного препарата, такого, как лиофи лизированный препарат, и имеет дефект, состоящий в том, что лиофилизированный

, препарат, который приготавливается только растворением этого состава в воде и лиофи, лиэацией, теряет свою растворимость за время хранения.

6-(3-Диметиламинопропионил)форско, лин, исопльзованный в этом изобретении, обычно применяется в виде хлористоводо. ЖÄÄ 1836080 АЗ (57) Использование: изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения лиофилизата. Цел ь — улучшение повторной растворимости. Сущность изобретения заключается в том, что смешивают 6-(3-диметиламиноп ропионил)форсколин, буферный агент, имеющий значение рН в пределах между 3 и 6 в растворенном состоянии, и в качестве ингредиента необязательного- сахар. Лиофилизированный препарат отличается прекрасной растворимостью и стойкостью как по рН, так и по остаточному процентному содержанию. 5 з.п. ф-лы.

1 табл. родной соли. Согласно этому изобретению он может использоваться также в виде свободного соединения или соли органической кислоты, как описано в ЕП 222, 413-А. B дальнейшем этот б-(3-диметиламинопропионил)форсколин и его соли будут называться

s целом 6-(3-диметиламинопропионил)форсколин. СО

В качестве буфера с рН 3-6 в растворен- (фЭ ном состоянии, используемого в этом изо- Ос, бретении. предпочтительными являются () нелетучие кислоты и/или их соли. Назван- р ные кислоты и соли не являются критическими, поскольку названная кислота является жидкой и твердой при нормальной температуре, и названная кислота и/или ее соль () может применяться в терапии и приемлема физиологически буферным действием при . pH 3 — 6, где 6(З-диметиламинопропионил}форсколин остается стойким и обладает хорошей растворимостью. В частности, здесь могут быть названы неорганические кислоты и/или их соли щелочных металлов и соли щелочноземельных металлов, так же

1836080 как фосфорная кислота и/или ее соли натрия, соли калия, соли магния и т,п.; оксикэрбоновые кислоты. имеющие 6 атомов углерода, такие, кэк лимонная кислота, глюконовая кислота и T.ï., дикарбоновые кислоты, имеющие 4 атома углерода, такие, кэк янтарная кислота, тартаровая кислота. фумаровая кислота, малеиновая кислота и т.п„ и/или их соли щелочных металлов и их соли щелочноземельных металлов (например. магния), Допускается также комбинированное использование двух или более членов этих кислот и/или их солей. Количество названной кислоты и/или ее соли, добавляемое в препарат, изменяется в зависимости от буферной емкости названной кислоты и/или ее соли. Тем не менее рекомендуется использовать 0,1-5 мас.ч, предпочтительно

0,1-4 мас,ч, и еще более предпочтительно

0,2 — 3 мас.ч. на 1 мас,ч. 6-(3-диметиламинопропионил}форсколина. Рекомендуемая величина рН состава этого изобретения обычно 3 — б, предпочтительно 3,5-5,5 и еще более предпочтительно 3,5-5,0, кэк это определяется в виде функции значения рН вторично разведенного раствора, то есть рН раствора, приготовленного путем повторного растворения лиофилизированного вещества в воде, По желанию в препарат настоящего изобретения можно также добавить сахар и т.п, Примеры названного сахара включают сахарные спирты, такие, как ксилит, инозит,. сорбит, мэннит и т,п., и такие сахара. кэк мальтозэ, лактоза, сахароза и т,п. Благодаря комбинированному использованию таких сахаров, изменение рН до и после лиофилиэации может быть небольшим, Комбинированное использование ксилита особенно целесообразно, поскольку он улучшает растворимость во время повторного разведения и почти полностью исключает изменение рН до и после лиофилизации. Помимо этого, ксилит и сорбит почти не использовались до сих пор в качестве эксципиента для лиофилизации, так как их водные растворы имеют низкую эвтектическую точку. Таким образом, совершенно неожиданным оказалось то. что хороший лиофилизованный препарат может быть получен согласно настоящему изобретению.

Такие сахара используются в количестве 0 — 30 мас.ч предпочтительно 0,1-20 мас,ч, и еще более предпочтительно 0,2-15 мас,ч, нэ одну 1 мас.ч. 6-(3-диметилэминопропионил)форсколинэ.

В лиофизизированном препарате этого изобретения соотношения ингредиентов следующие: содержание 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина 20-80%, предпочтительно 30-80 и еще более предпочтительно — 30-60 . Количество буферного агента — 5-50%, предпочтительно 5-40 u

5 еще более предпочтительно 5-25, Количество сахара 0 — 75, предпочтительна 060 и еще более предпочтительно 20-50 .

Лиофилиэированный препарат настоящего изобретения может быть приготовлен путем, например, лиофилизации буферного раствора, имеющего значение рН 3-6, и удерживания 6-(3-диметиламинопропионил)форсколинэ и нелетучей кислоты и/или ее соли, и по желанию сахара. Говоря более конкретно, нелетучая кислота и/или ее соль в качестве буферного агента, 6-(3-диметиламинопропионил)форсколин и по желанию сахар растворяются в воде для иньекции, и рН полученного раствора устанавливается

3 — 6, предпочтительно 3,5 — 5,5 и еще более предпочтительно 3,5-5,0 гидроокисью натрия или т.п. Температура при растворении не критическая, но комнатной температуры достаточно для достижения цели настоящего изобретения. Если используется соль нелетучей кислоты, может оказаться при некотором значении рН, что 6 (3-диметиламинопропионил}форсколин неполностью растворяется в воде для иньекции. В таком

30 случае его следует развести путем снижения значения рН примерно до 5,5 или ниже, используя хлористоводородную кислоту или нелетучую кислоту, подобную указанной выше. В качестве предпочтительной формулы водного раствора, можно назвать 550 мгlмл, предпочтительно 10 — 40 мг/мл 6(З-Диметиламинопропионил)форсколина, 5-20 мг/мл нелетучей кислоты и/или ее соли и 0 — 100 мг/мл, предпочтительно 5-80

40 мгlмл, сахара, такого, как ксилит, Лиофилизированный препарат, согласно настоящему изобретению, можно получить замораживанием полученного выше водного раствора до температуре (+35 С)—

45 (-50 С) и сублимацией воды при низком давлении.

Лиофилиэированный препарат, полученный таким образом, обычно повторно растворяется в воде для инъекции или т.п. и

50 предлагается для использования в качестве переливания или иньекции.

Пример 1. Состав был приготовлен . добавкой 6-(3-диметилэминопропионил)форсколина и фосфорной кислоты в воду для

55 инъекции до получения их концентрация 20 и 5 мг/мл соответственно, устанавливая рН раствора на уровне 4,0 гидроокисью натрия.

Полученный таким образом состав был разлит в пузырьки иэ расчета 1 мл/пузырек, 1836080 и затем он был лиофилизован для получения продукта 1 настоящего изобретения.

Пример 2. Состав был приготовлен обавкой 6-(3-диметиламинопропиоил)форсколина, ксилита и фосфорной кисоты в воду для иньекции до получения их онцентраций 20, 20 и 10 мг/мл соответстенно, устанавливая рН раствора на уровне ,5 гидроокисью натрия. Полученный таким бразом состав был разлит в пузырьки иэ асчета 1 мл/пузырек и лиофилизован для олучения продукта 2 настоящего изобретеия.

П р и и е р 3. Состав был приготовлен обавкой 6-(3-диметиламинопропиоил)форсколинэ. ксилита и фосфорной кисоты в воду для инъекции до получения их онцентраций 20, 20 и 10 мг/мл соответстенно, устанавливая рН раствора на уровне ,5 гидроокисью натрия. Полученный таким бразом состав был разлит а пузырьки из счета 1 мл/пузырек и лиофилиэован для олучения продукта 3 настоящего изобретеия.

Пример 4. Состав был приготовлен обавкой 6-(3-диметиламинопропиоил)форсколина и лимонной кислоты в воду я иньекции до получения их концентрэий 20 и 10 мг/мл соответственно, устанавивая рН раствора на уровне 4.0 дроокисью натрия. Полученный таким обазом состав был разлит а пузырьки иэ расета 1 мл/пузырек и лиофилизован для олучения продукта 4 этого изобретения.

П р и и е р 5. Состав был приготовлен обавкой 6-(3-диметиламинопропиоил)форсколина, ксилита и лимонной кислоа воду для инъекции до получения их онцентрэция 20, 20 и 10 мг!мл соответстенно. устанавливая рН раствора на уровне ,0 гидроокисью натрия. Полученный таким разом состав был разлит в пузырьки из асчета 1 мл/пузырек и лиофилиэован для олучения продукта 5 настоящего изобретеия.

Пример 6. Состав был приготовлен обавкой 6-(3-диметиламинопропиол)форсколина,мэннита и лимонной кисты в воду для иньекции до получения их нцентрэцией 20. 20 и 10 мг/мл соответственно, устанавливая рН раствора на уровне

4,0 гидроокисью натрия. Полученный таким разом состав был разлит а пузырьки из счета 1 мл/пузырек и лиофилиэован для лучения продукта 6 этого изобретения.

Пример 7. Состав был приготовлен обавкой 6-(3-диметиламинопропиол)форсколина, мальтоэы и лимонной кисты в воду для инъекции до получения их нцентраций 20, 20 и 10 мгlмл соответст25 приготовлен добавкой 6-(3-диметилэминоп30 ропионил)-форсколина в воду для иньекции

35 эталона 1

45 примере будут продемонстрированы прекрасная стойкость при хранении и улучшен50 ная растворимость настоящего состава

20 вечно, устанавливая рН раствора на уровне

4,0 гидроокисью натрия. Полученный таким образом состав был разлит в пузырьки из расчета 1 мл/пузырек и лиофилизован для получения продукта 7 этого изобретения.

Пример 8. Состав был приготовлен добавкой 6-{3-диметиламинопропионил)форсколинэ, лэктозы и лимонной кислоты в воду для инъекции до получения их концентраций 20, 20 и 10 мг/мл соответственно устанавливая рН раствора на уровне

4,0 гидроокисью натрия. Полученный такий образом состав был разлит в пузырьки из расчета 1 мл/пузырек и лиофилиэовэн для получения продукта 8 этого изобретения.

Пример 9. Состав был приготовлен добавкой 6-(3.-димет.иламинопропионил)форсколина, ксилита, двузамещенного ортофосфорнокислого натрия и фосфорной кислоты в воду для иньекции до получения их концентраций 20, 20, 6 и 5 мг/мл соответственно, устанавливая рН раствора на уровне 4,0 гидроокисью натрия, Полученный таким образом состав был разлит в пузырьки из расчета 1 мл/пузырек и лиофилизован для получения продукта 9 этого изобрвтения.

Сравнительный пример 1. Состав был до получения его концентрации 30 мг/мл и устанавливая рН раствора на уровне 4,0 соляной кислотой. Полученный таким образом состав был разлит а пузырьки из расчета

1 мл/пуэырек для получения продуктаСравнительный пример 2. Состав был приготовлен добавкой 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина и ксилита в воду для инъекции до получения их концентраций 30 и 30 мг/мл соответственно. устанавливая рН раствора на уровне 4,0 соляной кислотой. Полученный таким образом, состав был разлит а пузырьки из расчета 1 мл/пузырек и лиофилизоаан для получения продукта— эталона 2.

В дальнейшем на экспериментальном лиофилиэованного препарата 6-(3-диметилэминопропионил)форсколин, Экспериментальный пример, Каждый иэ продуктов этого изобретения, упомянутых а примерах 1 — 8, и контрольные пробы сравнительных примеров 1 и 2, полученные путем установления рН летучей кислотой с последующей лиофилиэацией. хранились в жестких условиях 65 С в течение месяца, после чего били измерены их прозрачность, 1836080

После хоанения и и 65 С в течение меся а лишь пое получераствора пробы рН прозрачность повторная растворимость, х1 остаточное процентное одержание, х2

3,9

3,7

4,7

3,9

3,9

3,9

3,9

3,9

5,3

3,7.

4,6

4,3

4,7

4,3

4,3

4,4

96,1

98,3

102,2

96,0

97,0

97,1

97,8

97,0 о о о о о о о о о о о о о о о о

6,2

5,8

4,1

4,0

98,3

94,3 о о

П р и м е ч а н и е: х .о — быстрое растворение 4 мл, о — растворение (4 мл), х — отсутствие растворения (4 мл} хр: о — количество вначале считается за 100 4. растворимость, рН и остаточный процент

6-(3-диметиламинопропионил)форсколина, Остаточный процент был измерен хроматографией жидкости, Стойкость проб сравнивалась по этим результатам друг с другом. 5

Растворимость определяли добавкой 4 . мл воды для инъекции в пробу и иссследованием окончательной растворимости пробы.

Результаты приведены е таблице 10

Из таблицы очевидно, что все препараты этого изобретения обладают хорошей повторной растворимостью, тогда как обе контрольные пробы хорошей растворимостью не обладают. Кроме того, все препара- 15 ты этого изобретения мало изменяются по рН до и после хранения.

Продукты, полученные с использованием ксилита (примеры 2, 3 и 5) обладают лучшей повторной растворимостью. Несмотря 20 на то, что между контрольными пробами и ,пробами этого изобретения в пункте остаточного процентного содержания 6-(3-Диметиламиноп ропионил)форсколина большой разницы не обнаруживается, са- 25 мой высокой стойкостью обладают пробы, полученные согласно настоящему изобретению с применением сахара, Как было упомянуто выше, согласно настоящему изобретению можно получать 30 и репарат 6-(3-Диметиламинопропионил)форсколин с прекрасной растворимо.стью и стойкий как по рН, так и по остаточному процентному содержанию.

Формула изобретения 35

1. Способ получения лиофилизата путем растворения активного вещества и добавки, отличающийся тем, что с целью улучшения повторной растворимости, буферный раствор, имеющий значение рН 3—

6 и содержаний 6-(3-диметиламинопропионил)форсколин, буферный агент и не обязательно сахар лиофилизируют,.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что содержание ингредиентов после лиофилизации составляет мас.ч./мас. : 6(3-диметиламинопропионил)форсколина—

20 — 80; мас.ч./мас.% буферного агента — 550 в буферном растворе; сахар 0-75.

3, Способ поп 1, отл и ча ющийс я тем, что буферный агент представляет собой нелетучую кислоту и/или соль указанной кислоты.

4, Способ по п.3, отличающийся тем, что нелетучей кислотой является фосфорная кислота, оксикарбоновая кислота, имеющая 6 атомов углерода, или дикарбоновая кислота. имеющая 4 атома углерода, а солью кислоты является соль щелочного металла или соль щелочноземельного металла.

5. Способ по и 4, отличающийся тем, что оксикарбоновой кислотой, имеющей 6 атомов углерода, является лимонная кислота или глюконовая кислота, дикарбоновой кислотой, имеющей 4 атома углерода, — янтарная кислота или малеиновая кислота, солью щелочного металла — соль натрия или соль калия, солью щелочноземельного металла -- соль магния.

6, Способ по п,2, отличающийся тем, что сахаром является ксилит, инозит, сорбит, маннит, мальтоза, лактоза или сахароза.