Способ получения замещенных @ - дикетонов

 

Использование: в качестве цитозащитного или гастрозэщитного средства в медицине . Сущность изобретения: продукт - замещенные Д-дикетоны ф-лы 1, где RI и Ra - Ci-Сб-алшл или Ci-Сб-алкохсигруппа и Ra- Ci-Сб-алкил, фенил, незамещенный или замещенный -СРз, -СМ, -СООН-группой, или 2-ацетил-3-оксо-1-бутенил. тиенил или фурил, при условии, что если Ra - фенил, замещенный CN-группой, то она находится в пара-положении. Реагент 1: соединение флы Ri-CO-CHaCORa (2), где RI и Ra указаны выше. Реагент 2: соединение ф-лы Rj-Z (3), Изобретение относится к/3-дикетонам и их физиологически приемлемым солям, . сложным и простым зфирам. в качестве цитозащитных средств, в частности в качестве противоязвенных и гастрозащитных средств. В заявке на патент Финляндии № 864875 описана группа соединений, а том числе Вгде РЗ указан выше, Z - СНО или -СНг-0- группа, где Q - этом галогена. Условия процесса: в присутствии основного или кислотного катализатора выделяют соединение ф-лы 1 или соединение ф-лы 1а, где RI, R2 и R3 - указаны выше. Реагент 3. Реагент 4: галоидирующий агент, такой как хлор, бром или хлористый сульфурил. Реагент 5: соединение ф-лы 4, где Ri, R. и R3 указаны выше, X - атом галогена. 8 качестве основного катализатора используют неорганическое основание или амин, в качестве кислотного катализатора - минеральную кислоту или сульфокислоту. Соединения ф-лы 1 уменьшают вызванное этанолом поражение слизистой желудка в дозе и мл/кг при пероральном введении и уменьшает поражения двенадцатиперстной кишки. Структура соединений ф-л 1, 1э, 2 и 4: Ri 0 Ч () Ri-CO-CH2COR2(2); R, Ri О О R2 (la) Ri (ч) R2 дикетон-3-(3,4-дигидрокси-5-трифторметил . бензилиден)-2,4-пентандион, где показана их эффективность в качестве лекарств при лечении, например, болезни Паркинсонз. В заявке на патент Великобритании N; 8730190 описана группа соединений, в том числе /5-дикетон-3-(3,4-дигидрокси-5- нитробензилиден)-2,4-пентандион. и в за я в (Л С со со о ы 1Ю о tw

СОЮЗ СОВЕГСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТБЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

БЕДО1ЛСТБО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

С о (,д (,1Я (21) 4894881/04 (86) РСТ/Г! 89/00165 (01,09,89) (22) 28.02.91 (46) 23.08.93. Бюл. Гл 31 (31) 8820729.5 (32) 01.09.88 (33) С1 1В (71) Орион-Ихтюмя Ой (Fl) (72) Пентти Похто, Пяйви Анникки Ахо, Реййо Йоханнес Бястрем, Эркки Юхани

Хонканен, Инге-Бритт Ивонне Линден и Эркки Ларне Олави Ниссинен (Fl) (541 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩГ tHblX

Д-ДИКЕТОНОВ (57) Использование: в качестве цитозащитного или гастроэащитного средства в медицине. Сущность изобретения: продукт— замещенные Р-дикетоны ф-лы 1, где й1 и

82 — С1-CG-àëêèë или С1-Се-алкоксигруппа и

R3 — С1-Св-алкил, фенил, неэамещенный или замещенный -СГ3, -CN, -СООН-группой, или

2-ацетил-З-оксо-1-бутенил, тиенил или фурил, при условии, что если R3 — фенил, замещенный CN-группой, то она находится в пара-положении, Реагент 1: соединение флы R1-СО-CHzCOR2 (2), где R> и Я указаны выше. Реагент 2; соединение ф-лы R3-Е (3), Изобретение относится к f3"äèêeòîíàì и их физиологически приемлемым солям, сложным и простым эфирам, в качестве цитоэащитнык средств, в частности в качестве прîTèвоязBåíных и гастрозащитныx средств.

В заявке на патент Финляндии М 864875 описана группа соединений, в том числе Р50. 183б320 АЗ (sr)s С 07 С 49/14,-С 07 D 307/46,333/32//

//А 61 К 31/12. 31/34, 3,1/38 где R3 указан выше, Z — СНО или -СН2-0группа, где 0 — атом галогена. Условия процесса: в присутствии основного или кислотного катализатора выделяют соединение ф-лы 1 или соединение ф-лы 1а, 1де

R>, R2 и R3 — указаны выше. Реагент 3. Реагент 4: галоидирующий агент, такой как хлор, бром или хлористый сульфурил. Реагент 5: соединение ф-лы 4, где В1, Rq и R3 указаны выше, Х вЂ” атом галогена, В качестве основного катализатора используют неорганическое основание или амин, в качестве кислотного катализатора — минеральную кислоту или сульфокислоту. Соединения ф-лы 1 уменьшают вызванное зтанолом поражение слизистой желудка в дозе 5 мл/кг при пероральном введении и уменьшает поражения двенадцатиперстной кишки.

Структура соединений ф-л 1, 1а, 2 и 4;

А1 й1

Р3 3- Р, 0

-о 1 (1) R2 (1а

R>-СО-СН2СОВз (2), К1

3 X о — О (ц) 2!

Ы дикетон-3-(3,4-дигидрокси-5-трифторметил . бензилиден)-2,4-пентандион, где показана их эффективность в качестве лекарств при лечении, например, болезни Паркинсона.

В заявке на патент Великабригании

М 8730190 описана группа соединений, в том числе Р-дикетон-3-(3,4-дигидрокси-5нитробензилиден)-2,4-пентандион, и в заав1836320 ке fta Европейский патент N 88312220.5 описана группа соединений, в том числе

j3-дикетоны 4- 3-(3-гидрокси-1-метокси-5нитробензилиден) . -2,4-пентандион, 3-{3хлор-5-зтокси-4-Г»1дроксибенэилиден)-2,4пента)!дион и 3-(3-хлор-4,5-дигидроксибензилиден)-3,4-пентандион. Перечисленные соединсния при1ле1»имы в качестве средств для лечения или профилактики изьязвлений, поражений или аналогичного состояния желудочно-кишечного тракта. Найде»30, что и другие P-дикетоны эффективны в качесТВВ цитозащитных средств, в частности, применимы для лечения или профилактики изъяэвлений, поражений или аналогичного состояния желудочно-кишечного тракта, Предлагаются соединения общей формулы 1Ь "1

А1-СО-СН2-СО-82, где Н1 и R2 принимает указанные значения, с соединением формулы 3

ВЗ-Z, где Г1з принимает указанные значения;

Z- СНО или СН -Q, где Q — атом галогена,, в присутствии кислотного или основного катализатора с получением соединения формул 1 и1а 1 У. — ИЛИ вЂ” О

Р, (1а ) 2 1) где г!1 и 11) каждый независимо представляет водород, С1-Св-,)лкил, С1-С6" ol!KGKcLII руппу; йз — С1-Св-алкил или фенил, незамещенный или замещенный СГз-, CN- или СООНгруппой, или 2-ацетил-3-.оксо-1-бутенил, тиенил или фурил, при условии, что если

1!з — фенил, замещенный CM-группой, Т0 она не находится в пара-положении, Предлагаемое соединение формулы 1 пригодно для изготовле)п1я лекарств для лечения или профилактики изьявлений, поражений или аналогичных состояний желудочно-кишечного тракта.

Соединения формулы 1 могут быть получены реакцией соединения формулы 2 где Ri, 1!з и Вз имеют ука!OII53I,IG значения, с последу»ощим если необходимо, галоид»1 р О 13 а 13 И е м Г а Л 0 и д 1 1") у 10 Щ и Л1 f! I 0 I I T 0 M r 0единения формулы 1а и получением !

" соед»и!ения формулы 4

10 Р2 где Ai, RZ и Г1Э пр, II»it i, 7!0T указанные зна 10нил;

Х вЂ” атом галогена, и дег!1д!)Огалоидирова13ием соединения формулы 1.

ОснOBI ой катализатоо может быть неорганическим Основан»!= è или амином, кислотilbi»1 катализатор миi!Îf)!)/Iы!ОЙ кис110тОЙ или сул ьфо кисл О !ОЙ.

Для галоидирования соеди»!ения формуг»ы 1а мо.к»30 ис»1ользовать зла!.101»тарный галоге13, B )ВДГ1!)Чти Tel!bi xf!0f) 11!i»1 GP0 3, L1!3Lt другое известное галоидируюо»ее средство, такое как xi!0pистый сульфурил.

25 Соадинс»»ия форму71ы 1обл ада оТ цитопротекторным дсйствием. дффектив13053 Доза f LCII5IBTc5I LI зависи" мости OT ТОГО, при14013я Iотся лli сОеци»»е»3»1Я для профилак)п»ки или для лечения уже про30 явившихся симгпомов. Ежеднсв»3:)5I доза »1 числ 0 доз за в!1сят От тяжести состояfièÿ

60 !1 b 1 t 0 Ã 0 . Э !1 7 ô e I: T L I I) Ii а 51 ; 7 3 r! О б ы I I I О с 0 c T i) В ляет 1-1000 мг соединения л день, предпо:1

T«rene!10 100 600 МГ ) PC!II . П р Ll и е р 1. 3-(4Нар!701:сибе13зил»1де»-1)Я!

2,4-пентандион.

К суспензии 3 "(0,02 мг)л,Я 4-карбоксибснзальдегид и 3 г (0,03 моль) 2,4-пентандиона в 10 мл 2-пропанола при

40 охлаждении (ниже 20" С) и неремешива1 ии постепенно приб;ВЛЯ1о 3 r (0,025 моль) хлористогÎ т!101!и)1а. Смесь перамсшива от около суток при 20 С, После фильтрования

51 )ОДУКТ fiP0*" ЫВВЮТ Г1РО51сз»3ОЛОЬ1, ВЫХОД

45 1,8 г, т.нл. 1195 — 199"С.

П р 11 и 0 р 2. 3-(4-f идрсксибензилиден)2,4-пе13тандион.

Воспроизводят методику примера 1, но с испол ьзова13»1ем 4-1 L1!!рокси!)енэа51ьдегида вместо 4-карбоксибензальдегида, т.пл.

123-127 С.

П р и и е р 3, 3-{4-1Лстоксибензил!1де»)2,4-пентандио»1.

ВоспрÎизводят методику примера 1, но .2 с использованием 4-метоксибензальдегида вместо 4-карбокс»1бе13зальдег!1да, т,пл, 70 — 72О С.

П р и fi е р 4,3-(Бенз»1лиден)-2,4-пентандион.

1836320

10 он L5

50

55 да, т.пл. 46-47 С.

Воспроизводят методику примера 1, но с применением бенэальдегида вместо 4карбоксибензальрегида. Бесцветное масло, т.кип. 186-188 С/16 мм рт.ст.

Пример 5. 3-Этилиден-2,4-пентандиВоспроизводят методику примера 1, но с применением ацетальдегида вместо 4карбоксибенэальдегида. Бесцветное масло, т.кип. 97 С/18 мм рт,ст, Пример 6, З-бенэил-4-пентандион.

K раствору 5.5 r трет-бутоксида калия в

50 мл ДМСО прибавляют 6 r 2,4-пентандиона с последующим прибавлением 5 г бензилхлорида, Полученный раствор перемешивают около суток при комнатной температуре. Добавляют 200 мл 1 М соляной кислоты и раствор экстрагируют дихлормвтаном. Экстракт трижды промывают водой и растворитель испаряют в вакууме. Остаток . разгоняют; Выход2,9 г, т.кип. 150-154 С/15 мм рт,ст.

Пример 7. 1,4-Бис(2-ацетил-3-оксо-1буте и ил)бе н зол.

К смеси 1,34 г 1,4-бензолдикарбоксальдегида и 2,1 г 2,4-пентандиона в 20 мл 2-пропанола при перемешивании и охлаждении ниже 200С постепенно прибавляют 3 г хлористого тионила, Смесь перемешивают около суток при комнатной температуре, фильтруют и промывают 2-пропанолом. Выход 1,1 г (55%), Пример 8, 3-Ацетил-4-(2-тиенил)-3-бутен-2-си.

Воспроизводят методику примера 1, но с и рименением тиофен-2-карбоксальдегида вместо 4-карбоксибенэальдегида. Желтоватое масло, выход 70%.

Пример 9. 3-Ацетил-4-(2-фурил)-3-бутен-2-он.

Раствор 2,9 r фурфурола, 5 г 2,4-пентандиона и 1 r ацетата аммония в 24 мл 2-пропанола кипятят 3 ч, Растворитель испаряют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией. Желтоватое масло, выход

61%.

Пример 10. Диметиловый эфир бенэилиденмалоновой кислоты.

Смесь10,6 гбензальдегида. 13,2 гдиметиламмоната и 1 мл этилди-2-пропиламина нагревают примерно сутки при 120 С.

Смесь перегоняют в вакууме с отбором фракции, выкипающей при 170-1800С/18 мм рт.ст. Бесцветное масло, выход 1,9 r.

Пример 11. 3-(3,4-Дигидроксобензилиден)-2,4-пентандион.

Воспроизводят методику примера 1, но с применением 3,4-дигидроксибензальдегида вместо 4-карбоксибензальдегида, т.пл.

134-137 С.

Пример 12, 3-Бензилиден-2,4-пентандион.

К раствору 6,3 r 3-бензил-2,4-пентандиона в 50 мл дихлорметана при охлаждении (0-5 С) постепенно прибавляют 5,3 г брома в 20 мл дихлорметана. Раствор перемешивают 10 мин при 0 С и затем растворитель испаряют в вакууме. Остаток растворяют в

100 мл пиридина и кипятят 30 мин, Пиридин испаряют в вакууме, остаток растворяЮт в дихлорметане и промывают сначала 6 М соляной кислотой и затем, 2,6 М NaOH, Растворитель испаряют, а остаток перегоняют в вакууме, т.кип, 186188 С, выход 1,2 г.

Пример 13. 3-(2-Трифторметилбензилиден)-2,4-пентандион.

К раствору 8,7 г 2-трифторметилбензальдегида и 5,01 r 2,4-пентандиона в 10 мл трифторуксусной кислоты при комнаткой температуре прибавляют 4 мл тионилхлорида и каталитическое количество воды (0,05 мл). Раствор перемешивают около суток при 20 С. Растворитель испаряют, а остаток перегоняют в вакууме. т.кип.

110 С/1,5 мбар, выход 5,3 r (41%).

Пример 14. 3-(4-Трифторметилбенэилиден)-2,4-пентандион.

По приведенной методике конденсируют 8,7 r 4-трифторметилбензальдегида и

5,01 2,4-пентандион. Сырой продукт кристаллизуют из смеси зфир/петролейный эфир (1.1), т,пл. 46-480С, выход 3,8 г (30%).

Пример 15. 3-(3-Цианобензилиден)2.4-пента ндион, Конденсируют 2 62 г 3-цианобензальдегода с 3 r 2,4-пентандиона в 10 мл 2-пропанола и в присутствии ацетата аммония. т.пл.

63-64 С, выход 1,27 r (30%), Пример 16. 3-(4-Цианобенэилиден)2,4-пентандион.

В присутствии ацетата аммония конденсируют 2,62 г 4-цианобензальдегида с 3 r

2,4-пентандиена в 10 мл 2-пропанола, т.пл

86-88 С, выход 0,55 г (13%).

Пример 17. 2-(4-Метоксибензилиден)2,4-пента ндион, Конденсацией по методике примера 6

4-метоксибенэилхлорида с 2,4-пентандионом получают в виде желтого масла 3-(4-метоксибензил)-2,4-пентандион. Обработкой сырого продукта по методике примера 12 сначала бромом и затем пиридином получают укаэанное соединение, т.пл. 71-72 С.

Пример 18. 3-(4-Трифторметилбензил иден)-2,4-пента ндион.

Воспроизводят методику примера 17 с применением 4-трифторметилбензилхлори1836320

Пример 19. 3-(4-Цианобензилиден)2,4-пентандион, Воспроизводят методику примера 17 с применением 4-цианобенэилхлорида, т.fin.

86-88 С.

Пример 20, 3-ацетил-4-(2-тиенил)-3бутен-2-он.

Воспроизводят методику примера 17 с применением 2-хлорметилтиофена. Желтое масло.

Пример 21. 3-Ацетил-4-(2-фурил)-3-бутен-2-он.

Воспроизводят методику примера 17 с применением 2-хлорметилфурана. Желтое масло, Пример 22, 3-(4-Карбоксибензилиден)-2,4-пентандион, Воспроизводят методику примера 17 с применением метилового эфира 4-хлорметилбенэойной кислоты и получением в виде желтого масла 3-(4-метоксикарбонилбензилиден)-2,4-пентандиона. Сырой продукт гидролиэуют разбавленным раствором гидроокиси натрия и после подкисления соля- ной кислотой получают укаэанное соединение, т.пл. 196-199 С.

Действие эамещенных /З-дикетонов.

Пероральное введение абсолютного зтанола крысам приводит к тяжким желудочным нарушениям, заключающимся, в первую очередь. в большом кровотечении и некротических поражениях. Соединения, способные предотвращать вызванные этанолом поражения, называют цитозащитными или гастроэащитными средствами.

Самцы крыс линии Вистар получают перорально дозу (5 мл/кг) испытуемого соединения; суспендированного в 5%-ном гумиарабике. Спустя полчаса крысам вводят перорально 1 мл абсолютного зтанола. Через час после введения этанола крыс умерщвляют и подсчитывают (в мм ) общую площадь макроскопических поражений в каждом желудке, Степень дуоденального поражения измеряют длиной (в см) от привратника.

Полученные результаты суммированы в таблице.

Все замещенные Р-дикетоны значительно уменьшают вызванное зтанолом поражение слизистой желудка. это снижение зависит от вводимой дозы, Кроме того, площадь поражения двенадцатиперстной кишки была меньше и менее тяжким поражением у животных, получавших настоящие соединения, по сравнению с контрольными зверьками. Таким образом, предлагаемые соединения обладают гастрозащитной активностью как в желудке, так и в двенадцатиперстной кишке.

Формула изобретения

1. Способ получения замешенных/3-ди5 кетонов общей формулы 1

10 2

/ где R1 и R2 — независимо С>-Св;алкил или

С 1-Св-ал кокси груп па;

Яз — С1-Св-алкил, фенил, неэамещенный или замещенный трифторметилом, цианог15 руппой, карбоксилгруппой, или 2-ацетил-3оКсо-1-бутенил, тиенил или фурил, при условии, что если Йз — фенил, эамещснный цианогруппой, то она не находится в параположении, 20 отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы 2

81-СО-СН2-СО Я2, где R1 и R2 имеют указанные значения, 25 с соединением общей формулы 3

Вз-Z, где Йз имеет укаэанные значения;

Z — СН О- или -СН2-Q-группы, где Q— галоген, 30 в присутствии основного или кислотного катализатора и с получением соединения общих формул 1 или 1а а" ми

R2 R2 где R>, R2 и йз имеют указанные значения, с последующим галоидированием соеди40 нения формулы 1а действием галоидирующего средства в соединение общей формулы 4

1 о

45 О

Я,, где R1, R2 и йз имеют указанные значения;

X — галоген, 53 и дегидрогалоидированием соединения формулы 4.

2. Способ по п.1, о тли ча ю щи и с я тем, что в качестве основного катализатора используют неорганическое основание или

55 органический амин.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве кислотного катализатора используют минеральную кислоту или сульфокислоту.

1836320

4. Способ г о п.1, отличающийся тем, что в качестве галоидирующего средства используют хлор, бром или хлористый сульфурил.

Влияние некоторых замещенныхр-дикетонов на площадь вызванного этанолом поражения

2 келудков крыс. Средняя площадь поражения у контрольных крыс составляет 79,8+8 мм и степень поражения в двенадцатиперстной кишке 4+1 см (и - 39).

Пример за (перорал но), мг/кг

42

67

3

100

Соединение, опь1санное в па т нте К 873019

79

69

79

76

88

100 13

81

* Химические названия соединений, приведенных в таблице:

1 =- 3-(4-гидроксибе зилиден)-2,4-пентандион, 2 =- З-(4-мотоксибензилиден)-2,4-пентандион, 3 =-З-бензилиден-2,4-пентандион, 4 = 3-этилиден-2,4-пентандион, 5 =- З-бензил-2,4-пентандион, 6 = диметилаьый эфир бензилиденмалоновой кислоты, 7 = 3-(3,4-дигидроксибензилиден)-2,4-пентандион, 8 — 3-а цетил-4-(2-тиен ил)-3-бутен-2-он, 9 = З-ацетил-4-(2-фенил)-3-бутен-2-он, 10 -= 3-(4-карбоксибензилиден)-2.4-пентандион, l 7 = 1,4-бис(2-ацетил-3-оксо-1-бутенил)бензол, 12 - 3 (3,4-дигидроси-5-нитробензилиден)-2.4-пентандион (из

13 =- 3-(2-трифторметилбензилиден)-2,4-пентадион, ! 4:= 3-(ч-трифторметилбензилиден}-2,4-пентандион, 15 "- 3-(З-цианобензилиден)-2,4-пентандион, 16 = 3-(4-цианобензилиден)-2,4-пентандион, вестное соединение), 4

6 .10

11

9

3

100

66

86

96

92

79

72

67

99

96

64

86

86

66

78

89

97

97

81

Способ получения замещенных @ - дикетонов Способ получения замещенных @ - дикетонов Способ получения замещенных @ - дикетонов Способ получения замещенных @ - дикетонов Способ получения замещенных @ - дикетонов 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тетрагидро(фуроили тиено)- J2.3-C пиридина ф-лы X-qRiVqR2hC C-CH(H)-N(R3)-CH(R4)-QH(H)

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 5-фенилэтинилфурфурола (ФЭФ) - полупродукта для получения биологически активных веществ

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тетрагидро(фуроили тиено)- J2.3-C пиридина ф-лы X-qRiVqR2hC C-CH(H)-N(R3)-CH(R4)-QH(H)
Наверх