Способ получения ненасыщенных производных 2,6- диаминогептандиновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей

 

Использование: в фармацевтической промышленности. Сущность изобретения:соединениеф-лы HOOCCY(NH2)CH2C(CH)CH2CH(NX Х)СООН, где X и Х- водород, С1-С4-алкил, фенил-С1-С4-алкил,УС1-С4-алкил, который может быть замещен галогеном. Са-Се-алкенил или С2 Сб-алкинил, или их соли. Условия реакции: Реагент 1: Alk OCOCY (МНХ)СН2НС(СН)СН2СН(0502А1к)СООА1 где Atk и Alk - низший алкил, низший алкил, при необходимости замещенный F, Y (низший алкил)-силилалкинил или - алкенил или С1-С4-алкил, при необходимости замещенный галогеном, X -- низший алкоксикарбонил или С1-С4-ацил. Реагент 2: азид щелочного металла, с последующим восстановлением полученного продукта, или Реагент 2: амин HNX X , где X - указано выше, X -С1 С4-алкил или фенил-С1-С4- акил, с последующим непосредственным гидролизом или предварительной обработкой неорганической кислотой при кипении, с. последующей обработкой водной щелочью , либо последовательной обработкой фторидом щелочного металла и водной щелочью при комнатной температуре, выдержкой реакционной массы при кипении непосредственно после обработки амином| или после гидрирования в случае использования азида щелочного металла, и частичным или полным гидрированием при необходимости соединений, где Y-алкенил или алкинил, и выделением продукта в свободном виде или в виде соли 1 табл. fe

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (|9) (1 l) cs))s С 07 С 227/08, 229/30

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ::

К ПАТЕНТУ

00Н

Н000 (21) 4743851/04 (22) 17,04.90 (46) 23.08.93. Бюл. М 31 (31) 8905108 (32). 18.04.89 (33) FR (71) Руссель-|Оклаф (FR) (72) Константин Агуридас, Николь Тессо и

Анни Мартель (FR) (56) I.Med. Chem., 1986, v; 29, р. 1023-1030. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НЕНАСЫЩЕННЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ 2,6-ДИАМИНОГЕПТАНДИОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Использование: в фармацевтической промышленности, Сущность изобретения: соединение. ф-лы

Н ООССУ(й Н2)СН2С(CH)CH2CH(NX

Х)СООН, где Х и Х вЂ” водород, С1-С4-алкил, фенил-С1-С4-элкилУС -С4-алкил, который может быть эамещен галогеном, Cz-Сэ-алкенил или Сг-Сo-алкинил, или их соли. Условия реакции: Реагент 1: Alk OC0CY" (||НХ)СН2НС(=СН)СН2СН(ОЯО2А|| )СООА||, где А||с и AII(— низший алкил, AII(- низший

Изобретение относится к способу получения новых производных 2,6-диаминогептандиовой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают. антимикробной активностью.

Целью изобретения является разработка способа получения производных 2,6-диаминогептэндиовой кислоты или их солей, проявляющих антимикробную активность, t алкил, при необходимости замещенный F Y

-2-(три-(низший алкил)}-силилэлкинил илиалкенил или С1-С4-алкил, при необходимости замещенный галогеном, X — низший алкоксикарбонил или С -С4-ацил. Реагент

2: азид щелочного металла, с последующим восстановлением полученного продукта, или Реагент 2: амин HNX Х, где Х вЂ” указано выше, X -С1-С4-алкил или фенил-C> — C4акил, с последующим непосредственным гидролизом или предварительной обработкой неорганической кислотой при кипении, с. последующей обработкой водной ще лочью, либо последовательной обработкой фторидом щелочного метаяла и водной щелочью при комнатной температуре, выдержкой реакционной массы при кипении непосредственно после обработки амином, или после гидрировэнйя в случае использования аэида щелочного металла, и частич--ным или полным гидрированием принеобходимости соединений, где Y-элкенил или алкинил, и выделением продукта в свободном виде или в виде соли 1 табл.

Предлагаемый способ получения ненасыщенных производных 2,6-диаминогептандиовой кислоты формул ы

1836332

I где X и Х вЂ” водород, C> — C4-алкил, фенил-С>С4-алкил; У-С>-С4-алкил, при необходимости замещенный одним или несколькими галогенами, С2 — Св-алкенил или Cz — Св-алкинил, или их фармацевтически приемлемых солей заключается во взаимодействии диэфира 6-(алкансульфонил)-оксипроизводного 2-амино-4-метиленгептандиовой кислоты формулы

СН OSOgA1K"

СОЕК

А1К 000

cooR

000Н

Y 0OR1

MHX) Rl

ЯНХ1

tl где.Alk u Alk — низший алкил, Alk — низший алкил, при необходимости замещенный 20 фтором, У 2-(три(низший алкил)-силилалкинил или -алкенил или С1-С4-алкил, при необходимости замещенный галогенами, Х— низший алкоксикарбонил или С1-С4-ацил, с азидом щелочного металла с последующим 25 восстановлением полученного продукта или взаимодействии указанного диэфира с амином формулы HNX Х, где Х имеет указанные значения и X1 -C< — C4-алкил или фенил-С1-С4-алкил, и полученное соедине- 30 ние непосредственно подвергают щелочному гидролизу при кипении или сначала обрабатывают неорганической кислотой при кипении с последующей обработкой водным раствором щелочи, либо получен- 35 ное соединение последовательно обрабатывают фторидом щелочного металла и водным раствором щелочи при комнатной температуре с последующим выдерживанием реакционной смеси при температуре ки- 40 пения непосредственно после обработки амином или после гидрирования, в случае использования азида щелочного металла, и полученные соединения, где Y-алкинил или алкенил, подвергают частичному или полно- 45 му гидрированию для получения целевых соединений, где У вЂ” алкенил или алкил.

Исходные диэфиры могут быть получены по схеме: о 50

HCOCOOR

_#_qHM 000R1

У 000R Ж 1

ОН 030 ИК

Во всех примерах хроматографируют продукт на двуокиси кремния.

Пример 1. 6-Амино-2-этинил-2((метоксикарбонил)амино)-4-метиленгептандиовая кислота.

Стадия А: 7-этил-1-метиловый эфир 6эзидо-2-((метоксикарбонил)-амино)-4-метилен-2-((2-три метилсилил)-эти нил)-гептандиовой кислоты.

Прибавляют 0,498 г азида натрия к раствору, содержащему 3,22 г 7-атил-1-метилового эфира 6 метансульфонилокси)2-((метоксикарбонил)-амино)-4-метилен-2-(2-(триметил)-этинил)-гептэндиовой кислоты и 30 мл ДМФА, перемешивают 16 ч, фильтруют, разбавляют водой, экстра гируют эфиром, сушат и упаривают досуха. Получают 3,7 г продукта, который хроматографируют, элюируя смесью циклогексанэтилацетат(6:4). Выход2,28r, Rg

0.35, Стадия Б: 7-атил-1-метиловый эфир 6амино-2-((метоксикарбонил)-амино)-4-мети лен-2-(2-(триметилсилил)-этинил)-гептанди. овой кислоты, 519 мг продукта со стадии А растворяют в 6 мл ТГФ, прибавляют 341 мг трифенилфосфина, перемешивают 16 ч при комнатной температуре, прибавляют 0,65 мл воды и перемешивают 30 ч. Разбавляют эфиром, экстрагируют 1 н. соляной кислотой, промывают водный слой эфиром, прибавляют бикарбонат натрия и экстрагируют эфиром.

Промывают, сушат и упаривают досуха. Выход 433 мг, Rg 0,4 (этилацетат), Стадия В: 6-амино-2-этинил-2-((метоксикарбонил)-амина)-4-метилен геп.эндиовая кислота.

1,23 г продукта со стадии Б растворяют в 12 мл этанола, охлаждают до 4ОС и прибавляют 5 мл 2н. едкого натра, дают нагреться до комнатной температуры, полученный раствор перемешивают 38 ч, прибавляют дауэкс 50W = Х8. Фильтруют, промывают водой, упаривают досуха, 709 мг остатка хроматографируют, элюируя смесью этанол-гидроокись аммония (8:2), В ыход 600 мг, йг 0,2.

Для получения исходного 7-этил-1-метилового эфира 6-(метансульфонилокси)-2((метоксикарбонил)-амина)-4-метилен-2-(2(триметилсилил)-этинил)-гептандиовой кислоты проводят следующие реакции.

Стадия А: метиловый эфир 2-((метоксикарбонил)-амина)-4-метилен-2-(2-(тримети ° лсилил)-этинил)-4-пентеновой кислоты, Охлаждают до -60 С раствор. содержащий 183,4 г диизопропиламина в 5570 мл

ТГФ, при (-50)+60) С вводят 1135 мл 15%ного бутиллития в гексане. Дают температу. ре подняться до 0 С, перемешивают 15 мин, охлаждают до -65 С и прибавляют в течение

50 мин раствор, содержащий 147 г метило1836332 вого эфира 2-((метоксикарбонил)-амино)-4(триметилсилил)-3-бутиновой кислоты в

1100 мл ТГФ. Перемешивают 45 мин при (-65К-70) С, при этой же температуре при- . .бавляют 4558.6 мл гексаметилфосфортриа- 5 мида. Перемешивают 15 мин при этой температуре и прибавляют раствор 81,6 металлила бромида, в 1100 мл ТГФ. Перемешивают 2 ч при (-61К-70) С и прибавляют

186 мл уксусной кислоты, разбавленной в 10. 10 раз ТГФ. Дают нагреться до (-20) С, фильтруют, промывают ТГФ и упаривают досуха в вакууме. Остаток обрабатывают хлористым метиленом, промывают водой, сушат органический слой, промывают его хлори- 15 стым метиленом и упаривают досуха. Получают 557,5 r сырого продукта, который хроматографируют, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (7: 3), Rr 0,4.

Стадия Б: 7-атил-1-метиловый эфир 6гидроокси-2-((метокси кар бонил)-амин о)-4метил ен-2-(2-(три метил с и лил)-эти нил)-гепт андиовой кислоты..

Суспендируют 9,72 r хлорного железа в

50 мл хлористого метилена в присутствии силипорита, охлаждают до 0 С и в течение

30 мин вводят раствор 3,1 г этилового эфира глиоксиловой кислоты в 40 мл хлористого метилена, Перемешивают 30 мин при комнатной температуре, охлаждают до -60 С и 30 эа 25 мин вводят 4,5 г продукта со стадии А, растворенного в 40 мл хлористого метилена.

Перемешивают 2 ч при -60 С, выливают в избыток бикарбоната натрия (среда остается щелочной), фильтруют, промывают во- 35 дой, сушат и упаривают досуха. Получают

6,4 r продукта, который хроматографируют, элюируя смесью циклогенсан — этилацетат (5;5). Выход 3.64 г, Rr 0,37.

Стадия В: 7-этил-1-метиловый эфир 6(мета нсульфонилокси)-Я(метоксикарбонил)амино)-4-метилен-(2-(2-триметисилил)-этинил)-гептандиовой кислоты.

8,43 г продукта со стадии Б в 10 мл 45 пиридина охлаждают до 0 С, вводят 1,7 мл хлористого мезила и перемешивают 5 ч при комнатной температуре. Выпаривают пиридин при комнатной температуре в вакууме, обрабатывают остаток эфиром, промывают .эфирный раствор 1 н. соляной кислотой до 50 кислого рН, затем соленой водой до нейтральной реакции. Высушенный органический слой упаривают досуха при температуре ниже 30 С. Получают 11 г целевого продукта, который хроматографируют, 55 эл юи руя с м ес ь ю ци клогексан-этилацетат (6:4). Выход 8,28 r, Рг 0,35.

Il р и м е р 2. 2.6-Диамино-2-этинил4метиленгептандиовая кислота.

При 120ОС нагревают 5 ч смесь, содержащую 246 мг продукта, полученного на стадии Б в примере 1, и 5 мл едкого натра, охлаждают, добавляют концентрированную соляную кислоту до рН 6 и упаривают досуха. Остаток пропускают чеоез ионообменную смолу Дауэкс 50W - ХЯ. Элюируют водой. а затем 2 н. гидроокисью аммония и упаривают досуха фракции, содержащие целевой продукт. После лиофилизации выход:

85 мг., йг 0,24 (элюент бутанол — этилацетат — вода, 4:2:2).

Пример 3. 6-Амино-2-этинил-2((метоксикарбонил)амина)4-метиленгептандиовая а слота..

Стадия А: 7-этил-1-метиловый эфир 6амино-2-этинил-f2-((метоксикарбонил)-амино)-4-метиленгептандиовой кислоты.

99 мг фторида калия прибавляют к раствору, содержащему 338 мг продукта, полученного на стадии Б в примере 1, в 4 мл

ДМФА, Перемешивают 16 ч при комнатной температуре, разбавляют эфиром, промывают.водой, сушат и упаривают досуха. Получают 320 мг продукта, который хроматографируют, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (7:3). а затем этилацетатом. Выход 182 мг, Вг 0,3.

Стадия Б: 7-этил-1-метиловый эфир 6амино-2-этинил-2-((метоксикарбонил)-амино)-4-метилен гепта ндио вой кислоты.

494 мг полученного на предыдущей стадии продукта растворяют в 50 мл этанола, прибавляют 99 мл хинолина и 250 мг 5,(,-ного палладия на сульфате бария. Гидрогенизируют при давлении 1200 мм рт.ст. до поглощения 34 мл водорода. Фильтруют, промывают этанолом и упаривают досуха.

Получают 560 мг продукта, который хроматографируют, элюируя этилацетатом. Выход

433 мг, R(0,3. Стадия 8: 6-амино-2-этинил-2-((метокси карбонил)-амино)-4-метил е н ге пта ндиовая кислота.

400 мг полученного на предыдущей стадии продукта растворяют в 2,5 мл этанола, охлаждают льдом и вводят 2,5 мл 2н. едкого натра. Перемешивают 24 ч при комнатной температуре, прибавляют 1 мл едкого натра и перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Разбавляют водой, прибавляют смолу Дауэкс 50W - X8 до рН 2. Фильтруют, промывают водой, элюируют 1 н., а затем

407;-ной гидроокисью аммония и упаривают досуха. Выход 208 мг, Rr 0,25 (зтанол— гидроокись аммония 8;2).

П р и и е р 4, 2,6-Диамино-2-этинил-4метиленгептандиовая кислота.

1836332

К раствору 220 мг продукта, полученного на стадии В в примере 3, при комнатной температуре прибавляют лед, подкисляют смолой Доуэкс 50ЧЧ - XB, фильтруют, промывают водой, а затем разбавленный гидроокисью аммония и упаривают досуха.

Получают 190 мг продукта, который хроматографируют, элюируя смесью этанол — гидроокись аммония (8:2). Выход 76 мг, Rr 0,5, Пример 5. 1-Метиловый эфир 6-амино-2-этил-2-((метоксика рбон ил)-а мино)-4метиленгептандиовой кислоты.

Стадия А; 7-этил-1-метиловый эфир 6амин о-2-атил-((метокси ка рбонил)-амино)-4

-метиленгептандиовой кислоты.

1,17 г продукта, полученного на стадии

А в примере 3, растворяют в 100 мл этанола, прибавляют1,1 г5 -ного палладия насульфате бария и 0,1 мл хинолина. Гидрогенизируют до насыщения, фильтруют, промывают зтанолом и упаривают досуха. Получают

1,32 г продукта, который хроматографируют, элюируя этилацетатом, Выход 1,1 r, Rr

0,35.

Стадия Б: 1-метиловый эфир 6-амина-2атил-2-((м ето кси кар бон ил)-амин о)-4-метиленгептандиовой кислоты.

200 мг полученного на стадии А продукта растворяют в 2 мл зтанола, при комнатной температуре прибавляют по каплям

0,55 мл 1 н. едкого натра, перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре, разбавляют водой и подкисляют до рН 3 смолой Дауэкс

50W = Х8. Фильтруют, промывают водой и затем разбавленной в 10 раз гидроокисью аммония, Выпаривают досуха, обрабатывают остаток водой, фильтруют и лиофилизируют. Получают 131. мг продукта, который хроматографируют, элюируя смесью хлористый метилен — метанол (8;2), Яг 0,25. Очищают продукт, пропуская его через смолу.

Выход 44 %

Ф

Пример 6. 6-амина-2-метил-2-((метоксикарбонил)-амино)-4-метиленгептандиовая кислота.

При 0 С вводят 2,25 мл 2н. едкого натра в раствор, содержащий 225 мг продукта, полученного на стадии А в примере 5, в 2,25 мл этанола. Дают нагреться до комнатной температуры, перемешивают 16 ч, разбавляют водой и прибавляют Смолу Дауэкс

50ЧЧ - XB. Перемешивают 30 мин, фильтруют и промывают водой. Элюируют разбавленной в 10 раз гидроокисью аммония и упаривают досуха, Получают 180 мг продукта, который хроматографируют, злюируя смесью этанол — гидроокись аммония (8;2), йг

0,6.

Пример 7, 2,6-Диамино-2-этил-4-метиленгептандиовая кислота.

300 мг продукта, полученного на стадии

А в примере 5, растворяют в 3 мл этанола, При 0 С прибавляют 310 мг трифенилфосфина к раствору, содержащему 350 мг полученного на предыдущей стадии продукта и 20 мл ТГФ. Дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 16 ч. Прибав30 ляют 0,5 мл воды и перемешивают 24 ч.

Отгоняют ТГФ, обрабатывают хлористым метиленом, экстрагируют 2 н, соляной кислотой, нейтрализуют раствором:бикар40 боната натрия и экстрагируют этилацетатом. Промывают, сушат и упаривают досуха.

Получают 250 мг целевого продукта, Яг 0;15, Стадия В: 2,6-диамино-2-(дифторметил)-4-метиленгептандиовая кислота.

Нагревают 1 ч с обратным холодильником, раствор, содержащий 140 мг приготовленного на предыдущей стадии продукта в

5 мл этанола, в 0,5 мл 12 н. соляной кислоты.

Нейтрализуют бикарбонатом натрия, упаривают досуха и обрабатывают водой. Экстра50 гируют этилацетатом, промывают водой, суш ат и упаривают досуха.

100 мг полученного продукта обрабатывают 3 мл этанола, прибавляют 1,5 мл 1 н. едкого натра, перемешивают 16 ч при комнатной температуре, добавляют соляную кислоту до рН 5. Упаривают досуха, обрабатывают продукт водой, пропускают через смолу Доуэкс 50W = X8. Элюируют водой, а затем 0,7 н. гидроокисью аммония. Фракции. содержащие целевой продукт, упариприбавляют 3 мл едкого натра, выдерживают 13 ч при 90 С, прибавляют лед и подкисляют до рН 2, добавляя смолу Дауэкс

50W = Х8. Промывают водой, элюируют

5 разбавленной гидроокисью аммония и упаривают досуха, Получают 230 мг продукта, который хроматографируют, элюируя смесью этанол — гидроокись аммония (8;2).

Выход 125 мг, Rt 0,3 (элюент бутанол—

10 уксусная кислота — вода, 4:2:2).

Пример 8, 2,6-Диамино-2-(дифторметил)-4-метиленгептандиовая кислота.

Стадия А: диэтиловый эфир 6-аэидо-2дифторметил-2-формила мино-4-метиленге-. птандиовой кислоты, 0,131 г азида натрия прибавляют к рас. твору, содержащему 0,700 г диэтилового эфира 2-(дифторметил)-2-(формиламино)-4метилен-5-((мета нсул ьфонил)-окси)-гептан— диовой кислоты в 15 мл ДМФА, перемеши20. вают 16 ч при комнатной температуре, отгоняют ДМФА при 25 С в вакууме, Остаток обрабатывают хлористым метиленом и и ромывают 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия а, затем рассолом, сушат и

25 упаривают досуха. Выход 655 мг, Rg 0,65. (хлористый метилен — этилацетат, 8:2).

Стадия Б: диэтиловый эфир 6-амина-2дифторметил-2-формиламино-4-,метиленгептандиовой кислоты.

1836332 вают досуха, получают 80 мг целевого продукта, который лиофилизуют, Rs 0,25 (бутанол — уксусная кислота — вода, 4:2:2).

Для получения диэтилового эфира 2(дифторметил)-2-формиламино-4-метилен6-((метилсульфонил)-окси)-гептандиовой кислоты проводят следующие реакции.

Стадия А; (1,1-диметилэтил)- и этиловый эфир (2-метил-2-пропенил)-пропандиовой кислоты.

К раствору 33 г этилового и трет-бутилового эфира малоновой кислоты в 400 мл ацетонитрила прибавляют, перемешивая, 29 г карбоната калия, 0,5 r краун эфира (18-краун-6) и 300 r З-хлор-2-метил-1-пропена, перемешивают 16 ч при 65 С, фильтруют и упаривают фильтрат досуха. Остаток хроматографируют, элюируя смесью циклогексэн-этилацетат (95;5), и выделяют 18 г чистого продукта, Rr 0 35, и 22 r смеси, которую хромэтографируют, элюируя смесью циклогексан — этилацетат. (97,5;2,5), и выде. ляют еще 11 г продукта.

Стадия Б: (1,1-диметилэтил)- и этиловый эфир дифторметил-(2-метил-2-пропенил)пропандиовой кислоты. 2

К суспензии 2,8 r гидрида натрия в 100 мл ТГФ по каплям прибавляют 11,1 r пол. ученного на стадии А продукта в 100 мл ТГФ и перемешивают 1 ч при 42 С, Барботируют

15 мин при перемешивании и 45ОС Фреон- 3

22 и перемешивают еще 1 ч при 45 С и 2 ч при комнатной температуре в атмосфере фреонэ-22. К смеси добавляют соленую во- ду, экстрагируют хлористым метиленом, промывают соленой водой, сушат и концен- 3 трируют досуха. Получают 13 r целевого продукта, Rr 0,4 (циклогексэн — этилацетат

95:5).

Стадия В; моноэтиловый эфир (дифторметил)-(2-метил-2-пропенил)-пропандиовой .4 кислоты.

13 г полученного выше продукта растворяют в 100 мл хлористого метилена, прибавляют 70 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают 30 мин при комнатной тем- 4 пературе, Концентрируют досуха в вакууме, обрабатывают остаток хлористым метиленом и экстрагируют 10%-ным бикарбонатом натрия, Промывают водный слой хлористым метиленом и нейтрализуют концентрированной соляной кислотой. Экстрагируют 5 хлористым метиленом, сушат, упаривают досуха и получают 5,3 r целевого продукта, Rg 0,5 (хлористый метилен — метанол — уксусная кислота, 9:0,5:0,5), Стадия Г: этиловый эфир 2-(дифторме- 5 тил}-2-(формиламино)-4-метил-4-пентеновой кислоты.

Перемешивают 10,5 г полученного выше продукта в 60-мл тионила хлорида и нагревают 3 ч с обратным холодильником.

Упаривэют досуха, обрабатывают остаток талуолом и сушат в вакууме и получают 10,5 г хлорангидридэ кислоты, который растворяют в 50 мл ацетона, охлаждают до 0 С, прибавляют по каплям раствор 3,35 г аэида натрия в 20 мл воды и перемешивают 1 ч при о

0 С. Отгоняют ацетон, экстрагируют эфиром, промывают соляной кислотой, сушат, упаривают досуха и получают 10 r азида.

10 Азид растворяют в 100 мл муравьиной кислоты, нагревают 1,5 ч с обратным холодильником, дают охладиться до комнатной температуры, по каплям прибавляют 40 мл уксусного ангидрида и перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Медленно прибавляют 40 мл ледяной воды, упаривают досуха и обрабатывают смесью вода-хлористый метилен, экстрагируют хлористым метиленом, промывают 10%ным бикэрбонатом натрия, затем соленой водой и кон центрируют досуха. Остаток хроматографируют, элюируя смесью циклогексан — этилацетат (85.;15), и выделяют 5 г целевого продукта.

Стадия Д: диэтиловый эфир 2-(дифтор5 диметил)-2-(формиламино)-6-гидрокси-4- метиленгептандиовой кислоты.

К суспензии 9,65 г хлорного железа в 50 мл хлористого метилена по.êàïëÿì прибавляют 2,03. r этилового эфира глиоксиловой

0 кислоты в 50 мл хлористого метилена и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Охлаждают до -60 С и по каплям прибавляют 2,5 г полученного на стадии Г . . продукта в 50 мл хлористого метилена. Перемешивают 1 ч при -30 С, затем 1 ч при

-20 С, выливают на ледяную воду, экстрагируют хлористым метиленом, промывают соленой водой, 10%-ным бикарбонатом натрия и вновь соленой водой. Сушат и упаривают досуха. Хроматогрэфируют остаток, элюируя смесью циклогексан — этилацетат (6;4) и выделяют 0,590 r продукта В (4-метилгептен..), Rg 0,32 (элюент — циклогексан— этилацетат). и 1,7 r продукта С (4-метиленгептан...) Rt 0 35, и 1 г смеси.

Стадия Е: диэтиловый эфир 2-(дифторметил)-2-(формилами но)-4-метил е н-б-((мет " илсульфонил)-окси)-гептандиовой кислоты.

1,65 г полученного на стадии В продукта растворяют в 20 мл пиридина, охлаждают до

0 0 С и прибавляют 0,725 r метансульфонилхлорида, Перемешивают 30 мин при 0 С и 5 ч при комнатной температуре, выливают в

- бн. ледяную соляную кислоту, зкстрэгируют хлористым метиленом, промывают 6 н. соляной кислотой, 10%-ным бикарбонатом натрия и соленой водой. Сушат и упаривают досуха. Остаток хроматографируют, элюируя смесью хлористый метилен-этилацетат (9:1), и выделяют 1,55 r целевого продукта, Rf 0,45 (хлористый метилен — этилэцетат, 8;2).

1836332

12 ч

Пример 9. 2-Этинил-2-((метоксикарбонил)-амино)-4-метилен-6-((фенилметил} амино)-гептандиовая кислота, Стадия А. 7-метил-1-метиловый эфир ((метоксикарбонил)-амино)-4-метилен-6-(( фенилметил)-амино)-2-(2-(триметилсилил). этенил)-гептандиовой кислоты.

Раствор, содержащий 1;6 г продукта, приготовленного как указано ниже на стадии Г, в 40 мл хлористого метилена прибавляют к раствору, содержащему 387 мг триэтиламина, 395 мг бензиламина в 80 мл хлористого метилена. Перемешивают 6 ч при комнатной температуре. Промывают 1 н. соляной кислотой и бикарбонатом натрия. Сушат и упаривают досуха. Получают

1,54 г целевого сырого продукта, который хроматографируют, элюируя смесью хлористый метилен-этилацетат (95:5). Получают

1,2 г целевого продукта, Rg 0.28 (хлористый метилен — этилацетат, 9:1).

Стадия Б: 7-этил-1-метиловый эфир 2этинил-2-((метоксикарбонил)-амино}4-мет" иле н-6-((фенилметил)амино)-rema íäèîâîé кислоты.

Прибавляют 0.23 r фторида калия к раствору 1;23 rпродукта,,полученного на стадии А, в 30 мл ДМФА. Перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Разбавляют

200 мл этилового эфира. Промывают, сушат и упаривают досуха. Получают 1,02 г целевого продукта, Яг 0,6 (циклогексан — этилацетат, 7:3).

Стадия В: 2-этинил-2((метоксикарбонил)-амино)-4-метилен-6-((фенил метил)-амина)гепта ндиовая кислота, 0,5 мл 2 н. едкого натра прибавляют к . раствору, содержащему 140 мг полученного на предыдущей стадии продукта и 15 мл этанола. Перемешивают и ри комнатной температуре 3 дня. Нейтрализуют смолой

Доуэкс 50W Х8, фильтруют, промывают водой и элюируют 100 мл 0,5 н. гидроокиси аммония. Выпаривают досуха, остаток обрабатывают водой, фильтруют и лиофилизируют, Выход 106 мг, Rr 0,25 (этанол— гидроокись аммония. 9:1).

Стадия Г: 7-атил-1-метиловый эфир 2((мето кси ка рбон ил)-а мино)-4-метил е н-5-( (трифторметилсул ьфонил)-окси)-2-(2-(триметилсилил}-этинил)-гептандиовой кислоты.

При 0 С прибавляют 1,015 г трифторметансульфонилового ангидрида в раствор, содержащий 594 мг пиридина и 6 мл хлористого метилена, перемешивают 10 мин при

0 С, выливают в раствор. содержащий 1,2 г продукта, полученного на стадии.Б, растворенного е 30 мл хлористого метилена. llepeмешивают 15 мин при О С. Промывают 1 н. соляной кислотой и бикарбонатом натрия.

Сушат и упаривают досуха при 30 С. Получают 1,6 г целевого продукта, Rr 0,45 (циклогексан — этилацетат, 7:3).

f1 р и м е р 10. 2-Амино-2-этинил-4-метилен-5-((фенилметил)-амино)-гептандиов5 ая кислота.

Нагревают 25 ч при 90 С раствор, содержащий 400 мг продукта, полученного в примере 9, в 35 мл 6 н. едкого натра. Нейтрализуют 12 н. соляной кислотой до рН, 5.

Концентрируют частично, переносят на смолу Дуэкс 50W - Х8. Промывают водой, элюируют 0,5 н. гидроокисью аммония. Целевые . фракции, содержащие продукт. упаривают досуха и получают 320 мг продукта, который

15 хроматографируют, элюируя смесью хлористый метилен-метанол-уксусная кислота (5:4:1), Выделенные 150 мг продукта хроматографируют, элюируя смесью хлористый метилен.-метанол-вода (5:5:2), а затем смесью хлористый метилен-метанол-гид20 роокись аммония (55 1). Полученный чистый целевой продукт лиофилизируют. Rf

0,35 (бутанол-уксусная кислота-вода, 4:2:2).

Пример 11. 2-Амино-6-(диметиламино)-2-этинил-4-метиленгептандиовая кисло25 та.

Стадия А: 7-атил-1-метиловый эфир 2- ((метоксикарбонил)-амино}-6-(диметилами но)-4-метил ен-2-(2-(триметилсилил)-эти нил)

-гептандиовой кислоты.

30 Охлаждают до 0 С 1,44 r 7-атил-1-метилового эфира 2-((метоксикарбонил)-амино)4-метил ен-6-((трифторметилсул ьфон ил)-(o кси)-2-(2-(триметилсил ил)-эти нил)-гептандиовой кислоты. В 40 мл ТГФ барботируют 5

35 мин диметиламин, перемешивают 30 мин при 0 С, упаривают, обрабатывают хлористым метиленом, промывают 10. -ным бикарбонатом натрия, концентрируют досуха и получают 1,2 г сырого продукта, который

40 хроматографируют, элюируя смесью хлористый метилен-этилацетат, (6:4). Выход 440 мг, R< 0,33.

Стадия Б: 2-амино-6-(диметиламино)-2этинил-4-метиленгептандиовая кислота.

Прибавляют 108 мг фторида калия к 400 мг полученного на стадии А продукта, Phcтворенного в 15 мл ДМФА, и перемешивают

16 ч при комнатной температуре. Концентрируют досуха, обрабатывают хлористым метиленом, промывают соленой водой, су50 шат и выпаривают, Получают 330 мг промежуточного продукта, 300 мг которого растворяют в 10 мл этанола, прибавляют 1,7 мл 2 н. едкого натра, перемешивают 16 ч при комнатной температуре, Отгоняют раство55 ритель, обрабатывают остаток 4 мл 6н. едкого натра и перемешивают 4 ч при 99 С.

Нейтрализуют смолой Даузкс 50W - Х8 в течение 1 ч, Фильтруют, промывают водой, 0,5 н. гидроокисью аммония. Получают 260 мг сырого продукта, который хроматографи1836332

СК,NN=xx

0003.

ЗО

Н000

35 тандиовая кислота

55 руют, элюируя смесью этанол-гидроокись аммония (9:1. 87:2 и 7:3). Вновь обрабатывают смолой, элюируют 0.5 н. гидроокисью аммония, обрабатывают 10 мл воды и лиолфилизируют, Получают 135 мг целевого про- 5 дукта. Rr 0,25 (этанол-гидроокись аммония, 8:2).

Пример 12. 2-Этинил-2-((метоксикарбон ил)-амин o)-4-метил е н-6-(метил а ми н o)гептандиовая кислота. 10

Стадия А: 7-этил-1-метиловый эфир 2((метоксикарбонил)-амино)-6-(метиламино)-4

-метилен-2-(2-(триметилеилил)-этинил1-гептандиовой кислоты.

Прибавляют 1,4 мл метиламина в 8,06 мл этанольном растворе в раствор, содержащий 0,96 r 7-этил-1-метилового эфира 2((метоксика рбонил)-амино1 -4-метилен-5-((трифторметилсул ьфон ил)-окси)-2-(2-(трим етилсилил)-этинил)-гептандиовой кислоты в 25 мл ТГФ, перемешивают 15 мин при комнат - 20 ной температуре. Выпаривают, обрабатывают остаток хлористым метиленом, промывают 10%-ным бикарбонатом натрия, сушат и концентрируют досуха. Получают

770 мг продукта, который хроматографиру- 25 ют элюируя смесью хлористый метилен-этилацетат (6:4), Выход 530 мг, Rt 0,15.

Стадия Б: 7-атил-1-метиловый эфир 2этинил-2-((метоксикарбонил)-амино1-6-(ме-. тиламино)-4-метиленгептандиовой кислоты.

Действуют, как на стадии Б в примере

9, используя 850 мг продукта, полученного как и на стадии А, в 30 мл ДМФА и 260 мг фторида калия. Получают 620 мг целевого продукта, Rf 0,5 (хлористый метилен — этилацетат, 5:5).

Стадия В: 2-этинил-2-((метоксикарбонил)-амино)-4-метилен-5-(метиламино)-геп °

Действуют, как на стадии В в примере

9, используя 200 мг.полученного на стадии

Б продукта в 15 мл этанола и 0,9 мл 2н едкого натра. Получают 156 мг целевого продукта, и 0,3 (этанол — гидроокись аммония, 8:2).

Пример 13. 2-Амино-6-(метиламино)3-этинил-4-метиленгептандиовая кислота.

При 90 С нагревают 3 ч раствор, содержащий 320 мг продукта, полученного, как в примере 12, в 35 мл 6 н. едкого натра. flpoмывают 12 н, соляной кислотой до рН 3.

Обрабатывают смолой Доуэкс 50K - Х8, промывают водой, элюируют 0,5 н. гидроокисью аммония. Собирают 220 мг продукта, который хроматографируют элюируя смесью этанол — гидроокись аммония (95:5, 90:10 и 85:15). После обработки Амберлитом

15 промывают водой и элюируют 0,5 н. гидроокисью аммония, лиофилизируют и получают 53 мг чистого целевого продукта, Rt

0,2 (этанол — гидроокись аммония, 85:15).

Пример 14. Готовят таблетки, содержащие 50 мг действующего начала и 250 мг носителя,, лактоэа, крахмал, тальк, стеарат магния и готовят желатиновые капсулы, содержащие 100 мг целевого продукта

Антибактериальную активность onределяют способом диффузии в среде Давис

Мингиоли с добавкой 1% агара в чашках

Петри при 48 С после обсеменения 5 10 микробов/мл. Прививки из прекультуры в

24 ч в; бульоне Давис Мингиоли. После отверждения агара водные растворы изучаемых продуктов вводят в лунки (9 мм) и определяют диаметр области торможения после инкубации в течение 24 ч при 37 С.

Результаты, полученные при дозе испытуемого соединения 100 мг/л, приведены в таблице.

Формула изобретения

Способ получения ненасыщенных производных 2,6-диаминогептандиовой кислоты общей формулы I где Х и X — водород, С1 — С4-алкил, фенил-C>—

С4-алкил;

Y — С1-С4-алкил, при необходимости замещенный одним или несколькими галогенами, С вЂ” Св-алкенил или С2 — Св-алкинил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем. что проводят взаимодействие диэфира 6-(алкансульфонил)-оксипроизводного 2-амино- 4-метиленгептандиовой кислоты общей формулы II Н 038 А1К"

l.

СОЗЫВ

А К со С Nm 1836332

16

HNX Х, где X имеет указанное значение;

Х вЂ” С1-С -алкил или фенил-С>-С -алкил, Составитель Ю.Хропов

Техред M.Ìîðãåíòàë Корректор Л. Ливринц

Редактор

Заказ 3003 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

v где Alk и АЙ вЂ” низший алкил;

Alk L низший алкил, при необходимости замещенный несколькими фторами;

Y 2-(три(низший алкил))-силилалкинил или -алкенил или С>-С4-алкил, при необходимости замещенный галогенами;

Х- низший алкоксикарбонил или С1-C4ацил, с азидом щелочного металла с последующим восстановлением полученного продук-. та или взаимодействие указанного эфира с амином общей формулы 1И и полученное соединение непосредственно подвергают щелочному гидролизу при кипении или сначала обрабатывают неорганической кислотой при кипении с последующей

5 обработкой водным раствором щелочи, либо полученное соединение последовательно об. рабатывают фторидом щелочного металла и водным раствором щелочи при комнатной температуре с последующим выдерживанием l0 реакционной смеси при температуре кипения непосредственно после обработки амином или после гидрирования в случае использования азида щелочного металла, и полученные соединения, где Y -алкинил или алкенил, под15 вергают частичному или полному гидрированию для получения соединения формулы I, где

Y -алкенил или алкил.