Н, Z> имеет указанные значения. Реагент 2;
Соединение формулы
Во
Х1
Х2 — атом галогена, R>a . Rz, А, Х, и Y имеют указанные значения. Выделяют в виде соли. синтетических агентов, сравнимых с антибиотиками, Среди них норфлоксацин (открытая патентная заявка Японии (Кокаи)
N 141286 (1978), эпоксацин (открытая патентная заявка Японии (Кокаи) N. 31042/1980), офлоксация (открытая патентная заявка
Японии (Кркаи) N 46986 (1982), ципрофлоксацин (открытая патентная заявка Японии (Кокаи) ¹ 76667/1983 и т.п, уже нашли широкое клиническое применение в качестве терапевтических агентов при инфекционных заболеваниях.
Однако новые хинолоновые агенты, известные до настоящего времени, не являют1836367
15
20 ся удовлетворительными либо в отношении антибактериальной активности, либо поглощения при стоматическом применении, либо свойств продолжительного действия; либо побочных эффектов на центральную нервную систему и т.д, Чтобы решить эти проблемы, в последнее время были предприняты исследования, в частности, в отношении заместителей в позициях 1, 5, 6, 7 и
8 скелета хинолина и нафтиридина.
Ввиду вышеупомянутых доводов, заявитель осуществил обширные исследования в направлении получения исключительно эффективных в клинических условиях антибактериальных синтетических агентов, которые частично решают проблемы, указанные выше. В результате было установлено; что производные хинолона, которые содержат скелет хинолина или нафтилидина с кольцом оксетана, тиетана или азетидина, введенным в его 1-позицию, и которые представляются формулой (1), приведенной ниже, обладают сильными антибактериальными свойствами против грамотрицательных и грамположительных бактерий, и. крометого, имеют соответствующий баланс гидрофильности/гидрофобности, необходимый дпя синтетического антибэктериапьного агента, что дополняет настоящее изобретение, Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются производные хинолона, представляемые приводимой ниже формулой (1), и их соли, способы их получения и антибактериальные агенты, содержащие вышеупомянутые соединения.
Х1,, СООТГ
Y N в «оторой R> — водород или карбоксил-защищающая группа; Й2 — водород или галоген, или гидроксильная, низшая алкоксипьная, алкиламино- или моно-, или ди(низший алкип)аминогруппу; А — кислород или сера, или
N-йз, в которой Вз — водород или аминозащищающая rpynna; Х вЂ” водород или галоген; Y — азот или С-R4 где R4 — водород или галоген, или низшая алкильная или низшая апкоксильная группа; Z — галоген ипи замещенная или незамещенная гетероциклическая группа, содержащая по крайней мере один атом азота в качестве гетероатома.
В соответствии с настоящим изобретением термин "низший". используемый при определении некоторых групп заместителей в формуле (1), означает, что упомянутая
55 группа содержит 1-7, в предпочтительном варианте 1-4 атома углерода, когда группой заместителя является линейная или разветвленная группа, но содержит 3-7 атомов углерода, когда группой заместителя является циклическая группа, Соединения формулы (1) и их сопи в соответствии с настоящим изобретением являются в высшей степени ценными соединениями в качестве энтибактериальных агентов. Таким образом, они могут быть использованы в качестве лекарственных препаратов для человека и животного, э также в качестве лекарственных препаратов при заболевании, рыб, сельскохозяйственных химических препаратов и агентов, используемых при хранении пищевых продуктов.
Термин "карбоксил-защищающая группа", представляемая при помощи R>, указывает на остаточную группу сложного эфира сложного эфира карбоксилата и означает целевую группу, которую можно относительно легко отсекать, получая соответствующую свободную карбоксильную группу. К конкретным примерам карбоксип-защищающей группы относятся группы, удаляемые в результате обработки при умеренных условиях таких, как гидролиз или каталитическое восстановление, такие. как низшие. алкильные группы (например, метил, атил, н-пропил, третичн.- бутил, и т,д.), аралкильные группы (например, бензил и т.д,) и арильные группы (например, фенил и т.д.); и группы, легко удаляемые ин виво, такие, как низший алканоилокси-низшие элкильные группы (например, ацетоксиметил, пивэлоилоксиметил и т.д.), низший алкоксикарбонилокси-низшие алкильные группы (например, метоксикарбонилоксиметил, 1зтоксикарбонилоксиэтил и т.д.), низшие алкоксиметильные группы (например, метоксиметил и т.д.), лактонильные группы (фталидил и т.д.), ди/низший алкил/-аминонизшие алкильные группы (например, 1-диметиламиноэтил и т.д,), 5-метил-2-оксол4-ил/метильные группы и т.д.
В качестве иллюстрации атома галогена, представляемого Rz следует упомянуть
F, С! и Br, причем F u Cl более предпочтительны. Примеры низших алкоксильиых групп, указанных при помощи Rg включают метокси. этокси и изопропилокси, Примеры моно- или ди-низший алкил/аминогруппы включают включают метиламино, этиламино или диметиламино. Примеры арапкильных групп, представляемых при помощи Rz включают бензил и фенэтил.
Когда А является группой N-Вз в качестве иллюстрации яминозэщищающей груп1836367
I пы, обозначаемой при помощи Бз следует упомянуть низшие эпкильные группы, низшие алкенильные группы т.п., а тзкже те группы, которые используются в качестве эмина-защищающих групп в стандартном синтезе пептидов. К более конкретным примерам аминозащищающей группы относятся алкилоксикэрбонильные группы (этоксикэрбонил, третичн.-бутоксикярбонил и т.д.), ациловые группы (эцетил, бензоил и т.д,), защищающие группы типа бензила (бензил, бензгидрил и т.д,) и т.п, Кроме того. иллюстрэциями низшей алкильной груп II=I являются линейные или разветвленные группы, содержащие 1-7, в предпочтительном варианте 1-4, атома углерода, такие, кэк метил, этил, н-пропил, изопропил и третичн-бутил. Примеры низших элкенипьных групп вкл1очают линейные и разветвленные элкенипьные группы, содержащие 2-7, s предпочтительном варианте
2-5, атомов углерода такие, как винил. элпил и 1-пропенип.
Примеры атомов гзлогенэ. представляемых Х, вкл1очэют те атомы, которые были упомянуты выше в качестве Rg, причем F u
Cl более предпочтительны, Из них F наиболее предпочтителен.
Когда Y является С-R<. примеры атомэ гэлогена, представляемого К4, включают F, Cl и Br, причем Г и Cl предпочтительны.
Примеры низшей апкильной группы, обозначенной при помощи R4, включают линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие 1-7, в предпочтительном варианте 1-4 атома углерода, такие, кэк метил, этил, н-пропил, изопропил и третичн. бутил, причем метил является предпочтительным. Примерами низших алэоксильных групп; представляемых R4, явля1отся те, которые были упомянуты выше для Rz, причем метокси является предпочтительным, Примерами атомов гзлогенов, представляемых при помощи Z, являются те, которые были упомянуты выше для Rg, причем
F u Cl являются предпочтительными, Кроме того, гетероцикпическэя группа, представляемая при помощи Z и содержащая по крайней мере один атом азота в качестве гетероатомя. может быть либо насыщенной гетероциклической группой или ненасыщенной гетероцикпической группой.
Онэ может быть слита с другим гетероциклическим кольцом, содержащим по крэйней мере один атом азота, или с бензольным кольцом, К примерам гетероцикпических колец относятся гетероцикпические группы, содержащие 1-" атома азота, такие, кэк остэточные группы эзетидина. пирролидинэ, 25
55 пирролиня, пирропя, имидэзола. пирязопя, пиразплидинз. пиридиня. пири,.;идиня, пиперидинз, пиперззинэ, гол опиперязинз и триязоля: гетероцикпические гр ппы. содержащие в качестве гетеооэтомав один этом ззота 1". другой гетерозтом. выбранный из атомз кислорода и этома ccð1.:, такие, кэк остаточные группы тиэзопидиня, тиззола. морфолина и тиоморфолиня, re; ог ц:лклические группы, содерхкзщие другое гетероЦИКЛИЧЕСКОЕ КОЛЬца ИПИ бЕНЗОЛЬ1-аа КалЬца, слившееся с ним, такие, KHK cс-зто1ные группы индола, дигидроиндола, изоиндопа, дигидроизоиндоля, изоичдопиня; нзфтигч;— диня, пер идронэфтипидинз, пиррапидино (1,2-э) пиперязинг, пирропидинп (.-4-с) пиоролидинэ и пирралидино (3.4-в, л;орфолинэ; и бициклические гетероциклические группы такие, как остаточные группь1 2.5-,диззоби— цикла (2,2,1) гептяна и 2,5-дизззбицикпо (3,2,1) гептзня.
В предпочтительном варианте такими гетероциклическил и группями являются остаточные группы 3-7-элементных колец. я гетероцикпическими группами, содержащи-. ми другое гетероциклическое кольцо или бензольное кольцо, слившееся с ним, являются остаточные груп ILI 8-12 элементных колец, Они могут быть ззмещены 1-4 подходящими группами заместителей. Примеры групп ззместителей включают нитро. гидроксильные и эмина-группы, этомы гэпогенов, низшие эпкипьные группы, цикла-низшие элкильные группы, низшие ялкоксипьные группы, цикла-низшие злкильные группы, низшие япкоксильнь. группы, моно- или ди(низший эпкил) — амина группы, цикла-низшие элкиламино-группы, амина-низшие зпкильные группы, гало-низшие ялкильные группы, моно- или ди-(низший апкил)эминонизшие апкильные группы, окси-низшие эпкипьные группы, апкокси-низшие злкипьные группы, цикла{низший алкип)амина-низшие элкильные группы, ззмещенные ипи незамещенные эцилокси группы, низшие алкиптио группы, замещенные или неззмещенные эрипьные группы, циано-низшие алкильные группы, замещенные или неззмещенные эципэмино-группы, зэмещенные или незамещеннь,е эпкоксикарбон1.лямино-группы. замещенные ипи незамещенные эпкоксикарбонильные группы, замещенные ипи незэмещенные эмина(цикла-низший алкил) группы, ззмещенные или незэмещенные аципамино-низшие элки»ьные группы, ззмещенные или незямещенные элкоксикарбонилзмино-низшие алкильные группы, низшие элкенипьные группы, цизно группу, меокапта-гпуппу, 1836367 формимидоиловую группу, низшие алкилимидоиламино-группы, замещенные или не замещенные аралкильные группы, или низшие алкилиденовые группы, и моно- или ди-(низший алкил) гидразиногруппы, Эти группы заместителей могут быть связаны с одним и тем же атомом или различными атомами в каждой гетероциклической группе. с
Р, 6 X(CH21тх
Ц5
N х(сн, „Г (а) N-, (8 (Ъ) Р,ц (d)
, и (Сн )щ N
/ (И
A oNM(CH2&) N- N-(СНН )N 2 и/ (,), и и-, () () (в) (tl) (0) (СН )„N
-й, Я-к, -н ) (8) О " ы(с) н(е) 6 >с 5 (211.
R7 (9) а ь1 / 1
Ы) Гетероциклическая группа, представляемая при помощи Z и содержащая по крайней мере один атом азота в качестве гетероатома, может быть связана со скеле5 .том хинолина в любом одном из его образующих кольцо атомов, Предпочтительные примеры включают следующие гетероциклические кольца, связанные со скелетом хинолина в его атоме азота, и N
-N (р) (Ч) (9
1836367
10 в которых В обозначает атом кислорода, 0 8(, атом серы,-МВ1о, или. Д R6, Яви йт, -С -N- которые могут быть как одинаковыми, так различными, каждый отдельно обозначает атом водорода или галогена, или гидроксил, амино, низший алкил, гало-низший алкил, замещенный или незамещенный моно- или ди-(низший алкил) амино, цикла(низший алкил) амино, амино-низший алкил, замещен.ный или незамещенный моно- или ди(низший алкил) амино-низший алкил, цикла(низший алкил) амина-низший алкил, замещенный или неэамещенный алкоксил, замещенный или незамещенный ацилокси, низший ацилокси, низший алкилтио, замещенный или незамещенный арил, циано-низший алкил, замещенный или незамещенный ациламино, замещенный или незамещенный алкоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкоксикарбонил, замещенный или незамещенный амино(циклонизший алкил), замещенный или незамещенный ациламино-низший алкил, замещенный или незамещенный алкоксикарбониламинонизший алкил, окси низший алкил, замещенный или незамещенный алкокси-низший алкил, низший алкенил. циано, меркапто, формимилоиламино или низшую алкилимидоиламино-группу, Вв представляет атом водорода или низшую алкильную группу, Rg является атомом водорода или галогена, или нитро. замещенным или незамещенным низшим алкилом. амино, амино- низшим алкилом, моно- или ди-(низший алкил)амино-низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом, эамещенным или незамещенным моно- или ди(низший алкил)амино, формимидоиламино, или низшей алкилимидоиламино групПОй, Я1О ОбОЗНачаЕт атам вОДОРода или замещенный или незамещенный низший апкил, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный ацил, замещен- ный или незамещенный алкоксикарбонил, окси-низший алкил,. формимидоил или низшую алкилимидоиловую группу, m обозначает 1, 2 или 3, и обозначает 1 или 2, а 1 равно 3,4 или 5.
B качестве йэ, Ra и Вт можно упомянуть, например, атомы галогена (например, F, Cl и т,д.), гидроксил, амино, замещенные или незамещенные моно- или ди(низший алкил) амино группы (например, метиламино, этиламино, н-пропиламино, диметиламино„ диэтиламино, бензиламино, бензилэтиламино, бензиламино, бензилэтиламино, пирролидинил, пиперидинил, оксиэтиламино, 5
ЗО
55 метоксиэтиламино, фторэтиламино и т.д.). цикло(низший алкил/амино группы) например, циклопропиламино, циклопентиламино и т,д,), низшие алкильные группы (например, метил, этил, н-пропил и т.д,), гало-низшие алкильные группы (например, фторметил, трифторметил и т.д,), аминонизшие алкильные групы (например, аминометил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил.
1-амина-1-метилэтил и т.д.), замещенные или незамещенные моно- или ди-(низший алкил)амина-низшие алкильные группы (например, метиламинометил, этиламинометил, диметиламинометил, диэтиламинометил, н-пропилметиламинометил, ди-(нпропил)аминометил, изопропиламинометил, метиламиноэтил, диметиламиноэтил, метил-амино-н-пропил, диэтиламиноэтил, диметиламино-н-пропил, пирролидинилметил, бензиламинометил, бензилметиламинометил, 2-фторэтиламинометил, 2-оксиэтиламинометил, 2-метоксиэтиламинометил, 2-аминоэтиламинометил и т.д.), цикло-(низший алкил) амино-низшие алкильные группы (например, циклопропиламинометил и т.д.), замещен н ые или, незамещенные алкоксильные группы (например,метокси, этокси, н-пропокси, фенокси, пара-хлорфенокси, пара-фторфенокси, бензилокси т.д.), замещенные или незамещенные ацилокси-группы (например, ацетокси, бензоилокси и т,д.), низшие алкилтио группы (например, метилтио, этилтио и т.д.), замещенные или незамещенные арильные группы (например. фенил, пара-фторфенил, пара-метоксифенил и т.д,), циано-низшие алкильные группы (например, цианометил), замещенные или незамещенные алкоксикарбониламино-группы (например, третичн.-бутоксикарбониламино и т,д.), замещенные или незамещенные ациламино-группы (например, ацетиламино, бензоиламино и т.д.), замещенные или незамещенные алкоксикарбонильные группы (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.д.), замещенные или незамещенные аминоцикло-низшие алкильные группы (например, 1-аминоциклопропил и т.д,), замещенные или незамещенные ациламинонизшие алкильные группы (например, ацетиламинометил и т.д.), замещенные или незамещенные алкоксикарбонил-амино-низшие алкильные группы (например, третичн.-бутоксикарбониламинометил, бензилоксикарбониламинометил и т.д.), окси-низшие алкильные группы (например, оксиметил и т.д,), замещенные или незамещенные алкокси-низшие алкильные группы (например, метоксиметил и т,д.), низшие алкенильные группы(например винил, 1836367 аллил и т,д.), низшие алкилиденовые группы (например, метилен, этилиден и т,д.), циано, меркапто, формимидоил, низшие алкилимидоиловые группы (например, ацетимидоил и т.д.), формимидоиламино, низшие алкилимидоиламино-группы (например, ацетимидоиламино и т,д,), моно- или ди-/низший алкил) гидразино-группы (например, 2-метилгидразино и т.д,) и т.п.
Как было указано выше, R1o представляет атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную цикло-низшую алкильную группу, замещенную или неэамезенную аралкильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную ациловую группу, замещенную или незамещенную алкоксикарбонильную группу, окси-низшую алкильную группу, формимидоиловую группу или низшую алкилимидоиловую группу.
Общими примерами R
Примерами аралкильной группы являются бензил, фенилэтил и фенилпропил. Примером арильных групп является фенил. Примеры низших алкенильных групп включают аллил, 2-бутенил, 3- метил-2-бутенил и 3-бутенил, Эти группы могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из класса, состоящего из атомов галогенов (например, F, С! и т. д.), окси, замещенных или незамещенных амино-групп (например, амино, метиламино, диметиламино, этиламино, ацетимидо, этоксикарбониламино и т.д.), замещенных или незамещенных алкоксильных групп (например, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, пара-бромбензилокси и т.д.), низших алкильных групп (например, метила, этила), карбокси, низших алкоксикарбонильных групп (например, метоксикарбонила, этоксикарбонила и т.д.), циано, низших аклилтио групп (например, метилтио), замещенных или незамещенных фенильных групп (например, фенила, парафторфенила, пара-метоксифенила и т.д.). замещенных или незамещенных ациловых групп (например, фармила, ацетила, н-пропионила, бензоила и т.д.) и т.п.
Примеры низших алкильных групп, представляемых при помощи йв, включают метил, атил, н-пропил, изопропил и третичн. -бутил, Примеры замещенных или незамещенных низших алкильных групп, представляемых Rg, включают метил, этил. аминометил, метиламинометил, диметиламинометил, этиламинометил и оксиметил. Примеры замещенных или незамещенных моно- или ди/низший алкил/амино-групп также, 5 представляемых при помощи йэ, включают метиламино, этиламино и диметиламино.
Примеры гетероциклической группы формулы (а) включают пиперазинил, морфолино, тиоморфолино, гомопиперазинил, 10 тиаэолидинил, оксазолидинил и 3-оксо-1пиперазинил, Примеры бициклических гетероциклических групп, представляемых формулами (f) (и) — O) (г) и (t) включают следующие
15 группы:
Ъ т 3 1 °
CHÚ N N- CH3 N
HN Й- —.N NH -М NH
-Я К, — N
/ 1
ЙН2, -N
Примеры гетероциклических групп, представляемых формулой (g), включают остаточные группы азетидина, пирролидина и пиперидина.
40 Предпочтительные специальные примеры гетероциклической группы, обозначаемой формулами (а) и (g), приведены ниже:
3-оксиазетидинил, З-аминоазетидинил, 45 2-(N-третичн,-бутоксикарбониламино/ азетидинил, З-ацетиламиноазетидинил, З-метиламиноазетидинил, З-диметиламиноазетидинил, 50 З-аминометилазетидинил, пирролидинил, 3-оксипирролидинил, 3,4-диоксипирролидинил, 3 метоксипирролидинил, 55 3-метилпирролидинил, 3-окси-4-метилпирролидинил, 3-аминопирролидинил, З-метиламинопирролидинил, З-диметиламинопирролидинил.
3-этиламинопирролидинил, 13
1836357
З-диэтиламинопирролидинил, З-ацетиламинопирролидинил, З-третичн.бутоксикарбонил-аминопирролидинил, 3-(N-ацетил)метиламинопирролидинил, 5
3-(третичн.-бутоксикарбонил)метиламинопирролидинил, З-аминометил-пирролидинил, З-метиламинометилпирролидинил, З-диметиламинометилпирролидинил, 10
З-этиламинометилпирролидинил, З-диэтиламинометилпирролидинил, 3-(¹àöåòèë)àìèíîìåòèëпирролидинил, 3-(третичн,-бутоксикарбонил)аминометилпирролидинил, 15
3-(N-ацетил)метиламинометилпирролидинил,:
3-(третичн.бутоксикарбонил)метиламинометилпирролидинил, 3-(1-аминоэтил)-и и ррол иди н ил, 20
3(2-а мин оэт ил) и и р рол иди нил, 3-(1-амино.-1-метилэтил)пирролидинил, 3-(1-метиламиноэтил)пирролидинил, 3-(1-диметиламиноэтил)пирролидинил, З-амино-4-метилпирролидинил, 3-ами- 25 но-5-метил и иррол иди н ил
3-метиламино-4-метилпирролидинил, 3-диметиламино-4-метилпирролидинил, 3-этиламино-4-метил пирролидинил, 3- 30 диэтиламино-З-метилпирролидинил.
З-диэтиламино-4-метилпирролидинил, 3-аминометил-4-метилпирролидинил, З-метиламинометил-4-метилпирролидинил, 3-диметиламинометил-4-метилпиррол- 35 идинил, 3-этиламинометил-4-«етилпирролидинил, 3-(1-амирозтил)/4-метилпирролидинил, З-(2-аминозтил)-4-метилпирролидинил, 40
3-а мино-4-этил пи рроп иди н ил, 3-метиламино-4-этилпирролидинил, З-диметиламино-4-этилпирролидинил,.
З-этиламино-4-этилпирролидинил, 3-диэтиламино-4-этилпирролидинил, 45
3-аминометил-4-этилпирролидинил, 3-метиламинометил-4-этилпирролидинил, 3-диэтиламинометил-4-этилпирролидинил, 50
3-амина-Ç-метилпирролидинил, З-метиламино-З-метилпирролидинил, 3-диметиламино-3-метилпирролидинил, 3-амина-3,4-диметилпирролидинил, 55
3-амино-4,4-диметилпирролидинил, З-амино-4,5-диметилпирролидинил;
З-амино-2,4-диметилпирролидинил, З-метиламино-3,4-диметилпирролидинил, 2-«еTèë-3-амl1нопирролидинил, 2-метил-3-ди«етиламинопир ролидинил, З-а«ино-4-винилпирролидинил, З-а«ино-4-метоксипирролидинил, З-а«ино-4-метоксиметилпирролидинил, 3-метилямино-4-метоксипирропидинил, 3-диметиламино-4-метоксипирролидинил, З-этиламино-4-метоксиниррол, динил, 3-диэтилами но-4-метоксип ивролидинил, 3-бен вил ам и но-4-метокси пир ролидинил, З-аминометил-4-метоксипирролидинил.
3-метила«инометил-4-метоксипирролидинил, 3-диметиламинометил-4-метоксипирролидинил, 3-этила«инометил-4-метоксипирролидинил, 3-аминометил-3 метоксипирролидинил, 3-метил аминометил-3-метоксипирролидинил, 3-диметиламинометил-3-метоксипирролидинил, З-амино-4-этоксипирролидинил, 3-ди«етиламино-4-этоксипирролидинил, З-метиламино-4-этоксипирролидинил, 3-аминометил-4-этоксипирролидинил, 3-диметиламинометил-4-зтоксипирролидинил, 3-амино-4-аминокабонилпирролидинил, 3-амино-4-диметиламинокарбонилпирролидинил, 3-амино-4-оксипирролидинил, З-амино-4-оксиметилпирролидинил, 3-амино-4-метил-4-оксиметилпирролидинил.
3-амино-4-оксизтилпи рролидинил, З-аминометил-4-оксипирролидинил, 3-диметиламинометил-4-оксипирролидинил, 3,4-диоксипирролидинил, 3,4-диметоксипирролидинил, 3-окси-4-метилпирролидинил, З-амино-4-фтарпирролидинил, З-амина-4-фторметилпирролидинил.
3-амино-4-трифторметилпирролидинил,З-метиламино-4-фторпирролидинил, З-диметиламино-4-фторпирролидинил, З-аминометил-4-фторпирролидинил, 3-метиламинометил-4-фторпирролидинил, 3-диметиламинометил-4-фторпирролидинил, З-метиламино-4-хлорпирролидинил, 3-аминометил-4-хлорпирролидинил, 3-метиламинометил-4-хлорпирролидинил, 15
1836367
3-/2-оксиэтил)-аминометилпирролидинил, 3-/2-фторэтил/аминометилпирролидинил, З-амино-4-метилтиопирролидинил, 3-амина-4-метилсульфинилпирролидинил, З-формимидоиламинопирролидинил, 3-/2-диметилгидразино/пирролидинил, З-амино-4-метиленпирролидинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил, З-метилпипераэинил, 2-метилпиперазинил, 3,4-диметилпиперазинил, 3,5-диметил пиперазинил, 3.3-диметилпиперазинил, 3,4,5-триметилпиперазинил, 4-этоксикарбонилпиперазинил, 4-третичн.-бутоксикарбонилпиперазинил, 4-ацетилпиперазинил, 4-бензилоксикарбонилпиперазинил, 4-этилпиперазинил, 3,4-диэтилпиперазинил
3,4,5-триэтилпиперазинил, 4-атил-3,5-диметил пиперазинил, З-метил-4-ацетилпиперазинил, 3-метил-4-третичн. бутоксикарбонилпиперазинил, 4-бензилпиперазинил,4-н-пропилпиперазинил, 4-изопропилпиперазинил, 4-третичн.-бутилпиперазинил, 4-циклопропилпиперазинил, 4-циклопентилпипераэинил, 4-циклопропилметилпиперазинил, 4-фенилпиперазинил, 4-/пара-диметиламинофенил/пиперазинил, 4-/пара-метоксифенил/-пиперазинил, 4-/пара-фторфенил/пиперазинил, З-фенилпиперазинил, 3-/пара-фторфенил/пиперазинил, 3-/пара-хлорфенил-пиперазинил, 3-/пара-оксифенил/пиперазинил, 3-/пара-метилфенил/пиперазинил, 4-оксиэтилпиперазинил, 4-аминоэтилпиперазинил, 4-аллилпиперазинил, 4-циннамилпиперазинил, 4-цианоэтилпиперазинил, 4-карбоксиэтилпиперазинил, 4-карбоксиметилпиперазинил, 4-/1,2-дикарбоксиэтил/пиперазинил, 4-оксипиперазинил, 4-аминопиперазинил, З-фторметилпиперазинил, З-трифторметилпиперазинил, 5
4-фтормимидоилтипиперазинил
4-ацетоимидоилпиперазинил, 4-диметиламинопиперазинил, 4-оксипиперизинил, морфолино, 2-аминометилморфолино, 2-метиламиноморфолино, 2-диметиламиноморфолино, тиоморфолино, гомопиперазинил, 4-метилгомопипераэинил, тиазолизинил, З-пирролинил, З-аминометил-3-пирролидинил, оксазолидинил, имидазолил и пирролил.
Соединения формулы (1) изобретения могут быть превращены как в присоединенные соли кислоты, так и в присоединенные соли оснований. К примерам присоединенных солей кислот относятся (а) соли с минеральными кислотами такими, как хлорист0водородная кислота и серная кислота, (В) соли с органическими карбоновыми кислотами такими, как муравьиная кислота, лимонная кислота, трихлоруксусная кислота и трифтаруксусная кислота, и (с) соли с(моно)сульфокислотами такими, как метан/моно/сульфокислота, бензол/моно/сул ь фа к и слота, и а ратолуол /моно/ сульфокислота, мезитилен/моно/сульфокислота и нафталин/моно/сульфокислота. С другой стороны, примеры присоединенных солей оснований включают (а) соли щелочных металлов таких, как натрий и калий, (в) соли с щелочно-земельными металлами такими, как кальций и магний. (с) соли аммония, (d) соли с основаниями. содержащими азот, таким, как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин, циклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-P-фенэтиламин, 1-эфенамин и N.N -дибензилэтилендиамин, Соединения формулы (1), являющиеся предметом настоящего изобретения, могут находиться не только в несольватированных формах, но также в гидратированных или сольватированных формах. Поэтому изобретение включает соединения формулы (1) в любых кристаллических формах, и их гидратированные и сольватированные продукты.
Кроме того, соединения формулы (1), являющиеся предметом настоящего изобретения, включают соединения, содержащие асимметричный атом углерода в группе заместителя в позиции 7, Они могут существовать в виде оптически активных материалов, Такие оптически активные материалы также содержатся в области. охватываемой настоящим изобретением.
1836367
Р еакционная схема tI) во
2 Р «Сн 0112 Х 2 О соо !
13 I 1 1а 2 X„ Х2 Y Х,СН (А)
ЦИКЯИЗЯИИЯ I 1 ООЯ11
Х 1ИаИВИЗ, СООН х
>YN (O) * -H, " A Z H
COOR1G "Н "" " COOH (N Z у ц (И p, (G) А. 4 >-ин
Соединения формулы (1), являющиеся предметом настоящего изобретения, включают также соединения, содержащие два асимметричных атома углерода в группе заместителя в позиции 7. Они могут существовать как различные стереоизомеры /цис-форма, транс-форма). Эти стереоизомеры также включаются в соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения.
Каждое соединение формулы (1), являющееся предметом настоящего изобретения, в которых Rz, Х, Y и А имеют тот же смысл, который был определен выше, Х1 и Х2 каж- дый отдельно представляет атом галогена, Я1ц,обозначает низшую алкильную группу, R>q представляет низшую алкоксильную группу или группу.
„.-111 ь- -.„, 15 в которой 814 и Й1э каждый отдельно представляет низшую алкильную rpynny, Й12 и
Я1з каждый отдельно представляет низшую алкильную группу, à 21 является любой одной из групп, определенных выше для 2> за исключением атомов галогена, Соединение (С) может быть получено в результате взаимодействия сложного эфира ортомуравьиной кислоты такого, как атил ортоформиат или метил ортоформиат с соединением (А) в уксусном ангидриде, и последующего взаимодействия, полученного в результате продукта с соединением может быть получено по способу, пригодному для определенных типов его групп заместителей. Предпочтительные процедуры получения приведены ниже: (Процедура 1)
Соединения формулы (1), в которой R1водород или низшая алкильная группа, могут быть получены, например, при помощи серии стадий, представленнь1х следующей реакционной схемой (1);
Реакцию между соединением (А) и сложным эфиром ортомуравьиной кислоты осуществляют в общем случае при температуре 025 160 С, в предпочтительном варианте при
50-150 С, Время реакции в общем случае составляет от 10 минут до 48 часов, в предпочтительном варианте 1-10 часов, Сложный эфир ортомуравьиной кислоты можно
30 использовать в по крайней мере равномолярном количестве, особенно в молярном количестве, которое от 1 до примерно 10 раз превышает количество соединения (А). По35 следующую реакцию с А NHz осуществляют в подходящем растворителе. Здесь можно использовать любой растворитель, лишь бы он не влиял на реакцию. Примера40 ми таких растворителей являются ароматические углеводороды такие, как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры такие, как диэтиловый простой эфир, тетрдгидрофу ран, диоксан, моноглим и диглим; алифати45 ческие углеводороды, такие, как пентан, гексан,, гептан и лигроин: галогенизиро19
1836367
10
A Sz
15 ванные углеводороды, такие, как метилен хлорид, хлороформ и четыреххлористый углерод; диполярный апротонный растворитель такой, как диметилформамид, диметилсульфоокись; и спирты такие, как метанол, этанол и пропанол. Реакцию осуществляют в общем случае при температуре 0-150 С, в предпочтительном варианте
0-100 С, Время реакции в общем случае изменяется от 10 минут до 48 часов. Соединение можно использовать в по крайней мере равномолярном количестве, в предпочтительном варианте в молярном количестве, в 1-2 раза превышающем количество соединения (А).
В качестве альтернативы, соединение (С) может быть получено в результате реакции соединения (а) с ацеталем таким, как
N,N-диметилформамид диметил ацеталь или N,N-диметилформамид диэтил ацеталь с последующей реакцией с соединением
А . -NH2.
Для реакции с ацеталем можно использовать любой растворитель, лишь бы он был инертным относительно реакции. В качестве примера можно привести растворители, упомянутые выше. Эту реакцию в общем случае осуществляют при температуре от 0 до 150 С, в предпочтительном варианте при комнатной температуре 100"С. Время реакции в общем случае изменяется в области от
10 минут до 48 часов, время 1-10 часов используют в предпочтительном варианте, Реакцию циклизации соединения (С) осуществляют в подходящем растворителе в присутствии щелочного соединения. Для этой реакции можно использовать любой растворитель, лишь бы он был инертным относительно реакции. Примеры таких рас.творителей включают ароматические углеводороды такие, как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры такие, как диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран, диоксан и моноглим; галогенизированные углеводороды такие, как метилен хлорид, хлороформ и четыреххлористый углерод; спирты такие, как метанол, этанол, пропанол и бутанол; и диполярные ароматические растворители такие, как диметилформамид и диметилсульфоокись, Примерами используемых щелочных соединений являются щелочные металлы такие, как металлические натрий и металлический калий, гидриды металлов такие, как гидрид натрия и гидрид кальция; неорганические основания такие.
55 как гидрат окиси натрия. гидрат окиси калия и карбонат натрия; алкоголяты такие, как метилат натрия, зтилат натрия и т-бутилат калия; фториды металлов такие, как фторид натрия и фторид калия; и органические основания такие, как триэтиламин и 1,8-диазабицикло (5,4.0) ундецен (ДБУ). Реакционная температура этой реакции в общем случае изменяется от 0 до 200 С, в предпочтительном варианте при комнатной температуре
180 С. Реакция в общем случае завершается в течение от 5 минут до 24 часов, Щелочное соединение может быть использовано в количестве, по крайней мере равномолярном, в предпочтительном варианте в молярном количестве, превышающем в 1-2 раза количество соединения (С), Гидролиз каждого из соединений (D) и (F) может быть осуществлен при реакционных условиях, которые используют в общих реакциях гидролиза. Например, гидролиз может быть осуществлен в присутствии основного соединения такого, как гидрат окиси натрия, гидрат окиси калия, карбонат натрия или карбонат калия, минеральной кислоты такой, как хлористоводородная кислота, серная кислота или бромистоводородная кислота или органической кислоты такой, как пара-толуол/моно/сульфокислота, и в растворителе. например, воде, спир-. те таком, как метанол, этанол или пропанол, простом эфире таком, как тетрагидрофуран или диоксан, кетоне таком, как ацетон или метил этил кетон, или уксусной кислоте, или их смесях. Эту реакцию осуществляют в общем случае при температуре в области от комнатной до 180 С, в предпочтительном варианте от комнатной температуры до
140 С. Время реакции в общем случае изменяется от 1 часа до 24 часов, Соединения (G) и (F) могут быть получены в результате взаимодействия Z — Н с соединениями (Е) и (D). соответственно, Эти реакции осуществляют при комнатной температуре — 160 С в растворителе, который не оказывает влияния на реакции, например, ароматическом углеводороде таком, как бензол, толуол или ксилол, спирте таком, как метанол или этанол, простом эфире таком, как тетрагидрофуран, диоксан или моноглим, галогенизированном углеводороде таком, как метилен хлорид, хлороформ или четыреххлористый углерод, диполя рном апротонном растворителе, таком, как диметилформамид, диметилсульфоокись или
N-метилпирролидон, ацетонитриле или пиридине, и, если это необходимо, в присутствии агента, нейтрализующего кислоту. такого, как карбонат натрия, карбонат кальция, кислый карбонат натрия или этриэтила21
18363б7
22 оьсн,о О р,„сн.п x ® в 50 (ц .с hA
Къо 13 к c00Atd
Y N (И1 А
ОН О
Х . СООЙ1в1
1 ЩАСТИЕ
55 мин 1,8-диазабицикло (5.4.0) — ундецен (дБу). Время реакции может варьироваться . от нескольких минут до 48 часов. в предпочтительном варианте от 10 минут до 24 часов.
2 -Н можно использовать в по крайней мере 5 рэвномолярном количестве, в предпочтительном варианте в молярном количестве, превышающем в 1-5 раз соединение (D) или соединение (Е).
Когда в приведенных выше реакциях ис- 10 пользуют исходные соединения, а именно, исходные соединения А -ИНр, Z -H и/или (А) содержат одну или несколько 15 химически активных групп. которые не принимают участия в этих реакциях такие, как амино, имино, гидроксил, меркапто и/или карбоксильные группы, эти исходные соединения могут быть использованы в форме, 20 когда эти группы защищены, а затем эти защищающие группы удаляют по способу, известному каждому специалисту в этой области техники, после завершения реакции.
Можно использовать любые защищающие 25 группы, лишь бы их можно было удалить без нарушения структуры соединения, являющегося предметом настоящего изобретения, образующегося в результате реакции, Можно использовать группы, которые в об- 30 щем случае применяют в области химии пептидов, аминосахаридов и нуклеиновых кислот.
Исходное соединение (А) может быть получено при помощи любого известного 35 приема. (Процедура 2)
Из соединений, представленных формулой (1), те соединения, в которых Я является гидроксилом, амино или моно/низший ал- 40 кил/амина и, кроме того, RI является атомом водорода или низшей алкильной группой, могут быть также получены при помощи стадий, указанных в приводимой ниже реакционной схеме (2): 45
Реакционная схема (2) в которой R>a, Х и Z имеют те же значения, Хз обозначает атом галогена, в предпочтительном варианте F, а С1 представляет -O-, NH- или -NR>6-, в которой Rig является низшей алкильной группой.
Соединение (!) может быть получено в результате взаимодействия соединения представленного формулой (Н), с соединением (1), и, если это необходимо. s присутствии агента, Håéòðàëèçóþùår0 кислоту.
Растворителями, которые используют в этой реакции, являются те растворители, которые используют в этой реакции, являются те растворители. которые не влияют на эту реакцию; они включают ароматические углеводороды такие, как толуол и ксилол, простые эфиры такие, как тетрагидрофурэн, диоксан и моноглим, галогенизированные углеводороды такие, как метилен хлорид и хлороформ, диполярные апротонные растворители такие, как диметилформамид и диметилсульфоокись, ацетонитрил и пиридин. Реакционная температура может изменяться в общем случае от 0 до 150 С, в предпочтительном варианте от комнатной температуры до примерно 120 С. Реакцию можно в общем случае довести до завершения за примерно от 10 минут до 24 часов.
Соединение (1) можно использовать в по крайней мере равномолярном количестве, в предпочтительном варианте в молярном количестве в 1-1,5 раз превышающем соединение (Н). В качестве агента, нейтрализующего кислоту, можно использовать те же агенты, нейтрализующие кислоту, что использовались в реакции соединения (D) или соединения (Е) с Z -H.
Для дебензилизации соединения (1) используют реакционные условия, которые применяют в стандартном каталитическом восстановлении. Его можно осуществить, например, при помощи перемешивания соединения (i) в присутствии катализатора такого, как палладий/углерод, палладий/сажа или двуокись платины в растворителе таком, как метанол, этанол, пропанол, уксусная кислота, тетрагидрофуран, диоксан, атил ацетата или вода, или в смеси вышеупомянутых растворителей, в общем случае в атмосфере газообразного водорода при давлении 1-100 атм. Реакционная температура в общем случае изменяется от комнатной температуры до 100 С. Реакцию в общем случае доводят до завершения за
1-48 ч. (Процедура 3)
Среди соединений, представленных формулой (1), те соединения, которые содержат атом водорода или низшую алкильную
1836367
24 группу в качестве R< и гидроксильную. низшую алкоксильную, амино или моно- или ди-низшую алкильную группу в качестве можно получить при помощи реакционной стадии, приведенной на следующей реакционной схеме (3);
Реакционная схема (3), . x,О (Q" О
Х СО О а
-ь- z y N (и1*
А в которой R>a, А, X Хз, У и Z имеют уже данное выше определение, а 0 представляет гидроксильную, низшую алкоксильную, амино или амина- или ди/низший апкил/амина группу, Соединение (N) может быть получено в результате взаимодействия соединения (1 ) соединением (М), и если необходимо, в присутствии агента, нейтрализующего кислоту.
Здесь можно использовать любой растворитель, лишь бы он не влиял на реакцию. Например, можно испольэовать растворители, которые используют в реакции между соединением (Н) и соединением (1), и их смеси.
Реакционная температура может быть в общем случае изменятся от 0 С до 150 С, причем область от комнатной температуры до примерно 120 С предпочтительна. Реакцию можно довести до завершения в общем случае в течение от 10 минут до 24 часов, Соединение, представленное формулой (М), можно использовать в количестве, изменяющемся от равномолярного количества до большого избытка относительно соединения (L). Если соединение (L) летучее. то ре,акцию можно осуществить в замкнутой системе, например, используя автоклав и т.п. 8 качестве агента, нейтрализующего кислоту, можно использовать соединения, упомянутые выше для этих целей, (Процедура 41
Иэ соединений (1), те соединения. которые представляются формулой (1), в которой
R> является атомом водорода или низшей алкильной группой, Y является С вЂ” R4, где
В4 является низшей алкоксильной группой, а Rg. является одной из групп, определенных выше, но отличной от атомов галогена, могут быть получены при помощи реакционной стадии, описываемой следу.ощей реакционной схемой (4):
Реакционная схема (4) R "О
- СООК1
z Rqi- М,.I !
5 x„ (Р1 (o) д в о
Х СООТГ 1в
l (,) " h
10 в которой Я1а, А, Х и Z имеют тот же смысл, что был определен выше, Rz обозначает од15 ну из групп, определенных выше для Rz за исключением групп галогена, Х4 представляет атом галогена, в предпочтительном варианте F или Cl, R4 обозначает низшую алкоксильную группу, а М является атомом
20 щелочного металла.
Соединением (Q) ожет быть получено в результате взаимодействия соединения (0)с соединением (Р), Примерами предпочтительных растворителей, которые используют s
25 этой реакции, могут служить растворители, инертные относительно реакции и их смеси, например. спирты, соответствующие Rn и, кроме того, ароматические углеводороды такие, как бенэол и толуол, простые эфиры
30 такие как тетрагидрофуран и диоксан, дипо-. лярные апротонные растворители такие, как диметилформамид, диметилформамид, диметилсульфоокись, гексаметилфосфорамид и N-метилпирролидон, ацетонитрил, пири35 дин.и т.п. Реакционная температура в общем случае изменяется в области от комнатной температуры до 150 С, в предпочтительном варианте от комнатной температуры до примерно 100 С, Реакцию
40 можно довести до завершения в общем случае в течение 10 мин до 24 ч. Соединение (P) можно использовать в равномолярном количестве или большом избытке, в предпочтительном варианте от равномолярного
45 количества до пятикратного молярного количества относительно соединения (0). (Процедура 5)
Среди соединений, представляемых формулой (1), те соединения, которые содержат
50 карбоксил-защищающую группу в качестве
R>. могут быть получены, например, при помощи реакционной стадии, указанной на следующей реакционной схеме (5)
Реакционная схема (5)
Rã О х .3ЛСООн iв — х 5 ($)
,Y N
- — - » (>) 6
1836367
"го
Х Р,.СООЙ 6 (1Ч (т1 д в которой Я2, А, Х, Y u Z уже были определе- 10 ны выше, R16 обозначает карбоксил-защищающую группу, à Xs обозначает атом галогена, Соединение (Т) может быть получено в результате взаимодействия соединения (R) 15 с соединением (S). Примерами растворителей, которые используют в этой реакции, являются инертные растворители, например, ароматические углеводороды такие, как бензол и толуол, галогенизированные 20 углеводороды такие, как метилен хлорид и хлороформ, диполярные апротонные растворители такие. как диметилформамид и диметилсульфоокись, и ацетонитрил. Реакционные температуры в общем 25 случае изменяются в области от комнатной температуры до и римерно 100 С, В предпочтительном варианте эту реакцию осуществляют в присутствии основного соединения такого, как триэтиламин, диизопропилэти- 30 ламин, дициклогексиламин, ДБУ, карбонат натрия, карбонат калия или гидрат окиси натрия.
Среди соединений, представляемых формулой (1), те соединения, которые содер- 35 жат первичную или вторичную амино-группу в качестве гетероциклической группы, обозначенной через Z, могут быть превращены в соединения. которые содержат формимидоил или низший алкилимидоил на 40 амино-группе, в результате взаимодействия со сложным эфиром формимидовой кислоты или сложным эфиром низшей алканкарбоксимидовой кислоты.
Полученные таким образом соедине- 45 ния, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть изолированы и подвергнуты очистке с использованием известных в этой области техники приемов, Их получают в форме солей. свободных карбо- 50 новых кислот или свободных аминов, в зависимости от условий изоляции и очистки.
Однако они могут быть превращены взаимно из одной из этих форм в другую. При этом соединения, являющиеся предметом изо- 55 бретения, могут быть получены в необходимой форме. (Действие) (1) Антибактериальные активности:
Для некоторых представителей соединений, имеющих формул (1), являющихся предметом настоящего изобретения, их минимальные ингибиторные концентрации (МИК; мг/мл) измеряли в соответствии со стандартными приемами, утвержденными хемотерапевтическим обществом Японии.
Полученные результаты "îáðàíû в табл. 1, в которой номера соединений соответствуют номерам, приведенным в и римерах. (2) Коэффициент разделения:
В соответствии с процедурой, предложенной Акира Тзуйи и др. измеряли коэффициенты разделения 50 мМ фосфатного буфера (pH 7,4, р = 0,15) (н-октанол, Результаты измерений для представителей соединений приведены в табл. 2. (3) Взаимодействие с фенбуфеном и токсикологическое исследование;
Такие активности изучали при помощи одновременного применения фенбуфена по методу Яамамото и др. (Chemotherapy, т, 36, с. 300-324. 1988), Получение материалов
Фенбуфен и соединения хинолона каждое разбавляли раствором 0,5 метилцеллюлоэы.
Процедура испытания
Дозу в 200 мг/кг фенбуфена применяли . стома ическим способом к группам из 10 мышей (самки, lCR, 18-23 г) за 90 мин до применения соединений хинолона стоматическим способом в дозе 500 мг/кг. Отмечали количество животных в каждой группе, которые проявляли конвульсионную активность в течение двух часов после применения соединения, являющегося предметом изобретения, Спустя 24 ч фиксировали также количество живых животных, Полученные результаты приведены в табл, 3.
Соединения изобретения обладают хорошей совместимостью и эффективно применяются при конвульсиях (судорогах), вызванных взаимодействием лека рственного препарата с противовоспалительным лекарственным препаратом, и обладают слабой токсичностью.
Как уже было описано выше соединения формулы (1) и их соли, являющиеся предметом настоящего изобретения, являются все новыми соединениями. и обладают в высшей степени активной антибактериальной активностью против грамотрицательных бактерий и грамположительных бактерий. и имеют высокую безопасность, Когда соединения (1) и их соли, являющиеся предметом настоящего изобретения, используют в качестве антибактериaльных агентов, они могут быть включены л препа1836367 рации вместе с приемлемым с фармацевтической точки зрения носителем дпя парентерального применения такие, как инъекции или ректального применения, или стоматического применения в форме твердых веществ или жидкости.
Препарации изобретения для использования в качестве инъекций могут иметь форму растворов, суспенэии или эмульсий в приемлемой с фармацевтической точки зрения, не содержащей микроорганизмов, воде или неводной жидкости, Примеры соответствующих неводных носителей, разбавителей, растворителей и наполнителей включают пропилен гликоль, полиэтилен гликоль, растительные масла такие. как оливковое масло, и инъектируемые органические сложные эфиры такие, как этил олеат, Эти препарации могут содержать один или несколько вспомогательных агентов, например, антисептики, смачивающие агенты, эмульгаторы и диспергирующие агенты.
Такие формы можно подвергнуть стерилизации, например, при помощи фильтрации через бактериальные фильтры или при помощи смещения непосредственно перед использованием стерилизующего агента в форме не содержащей микроорганизмов твердой композиции, растворимой в стерилизованной воде ипи одной из некоторых других сред, которые можно стерилизовать и инъектировать, Примерами твердых препараций для стоматического применения являются капсулы, таблетки, пилюли. порошки, гранулы и т.д. При получении формы таких твердых препараций соединения и их соли, являющиеся предметом настоящего изобретения, в общем случае перемешивают с по крайней мере одним инертным наполнителем таким, как сахароза, лактоза ипи крахмал, Можно также включать в препарации при получении последней с использованием стандартного приема один или несколько материалов, отличных от инертных наполнителей, например, смазывающие агенты такие, как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль можно включить также буфер. Таблетки и пилюли можно применять в внешним покрытием.
Примеры жидких форм включают приемлемые с фармацевтической точки зрения эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и элексиры, которые содержат инертный разбавитель, используемый в этом случае каждым специалистом в этой обпасти техники, например воду. Наряду с таким инертным разбавителем в жидкие формы могут быть также добавлены один ипи несколько вспомогательных агентов, например, смачиваю10
25 щие агенты, эмульгаторы. суспендирующие агенты, вкусовые агенты, консерванты и ароматизирующие агенты.
Формами для прямокишечного (ректального) применения в предпочтительном варианте являются суппозитории, которые содержат наполнитель такой, как масло какао и специальный дпя суппоэиториев воск наряду с соединением или его солью, являющимися предметом настоящего изобретения.
Дозировка соединений формулы (1) и их солей, являющихся предметом настоящего изобретения, в общем случае изменяется от примерно 0,1 мг/кг до 1000 мг/кг в день, причем в особенно предпочтительном варианте примерно 1-100 мг/кг в день. Если это
- необходимо, такую ежедневную дозу можно применять в виде 2-4 порций, !
Пример 1. Этил 3-(оксетан-3-ил-амин о)-2-(2,3,4.5-тетрафтоp6e н зоил)а крилат (соединение 1).
3,3 r атил 2,3,4,5-тетрафторбензоилацетата, 3,1 мл этил ортоформиата и 5,3 мл
55 уксусного ангидрида взаимодействовали при температуре 130" С в течение 4 ч. После того, как летучие компоненты отгоняли при пониженном давлении, остаток растворяли в 60 мл бенэола, затем добавляли 1 r 3-аминооксетана при комнатной температуре, После того, как они взаимодействовали при той же температуре в течение 18 ч растворитель отгоняли.Оостаток подвергали хроматографической обработке на силикагеле (хлороформ/атил ацетат = 4/1), при этом получали желтый материал, напоминающий масло, 1Н-ЯМР(СРС!з) д: 1,11(триплет,! =-7 Гц, 3Н) 4.08 (квартет, = 7 Гц, 2Н) 4,7-4,8 (мультиплет, 3H), 4,9-5,05 (мупьтиплет, 2Н), 6,957,05 (мупьтиппет, 1H), 8,09 (дублет, = 13,6
Гц, 1Н), Пример 2, Этил-1-(оксетан-3-ил)-6,7трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинопин-3-карбоксилат (соединение 2).
1,57 г соединения 1 растворяли в 15 мл диметилформамида, затем добавляли 650 мг карбоната калия. Полученная в результате смесь взаимодействовала при 160" С в течение 10 мин. После того, как отгоняли растворитепь остаток экстрагировали с использованием 50 мл хлороформа. Органический спой промывали водой, а затем отгоняли. Остаток подвергали кристаллизации из смеси гексан-хлороформ, при этом получали 1 г соединения из заголовка примера в виде слегкл желтых игл.
Температура точки плавления: 146147" С, 29
1836367
5
25 г
35
45
55
1Н-ЯМР (СООз) д: 1.4 (триплет, l = 7 Гц, 3Н), 4,4 (квартет, I = 7 Гц, 2Н), 4,95-5,2 (мультиплет, 4H), 5,7-5,9 (мультиплет, 1Н), 8,1-8,2 (мультиплет, 1Н), 8,68 (синглет, 1Н).
Пример 3. 1-оксетан-З-ил(6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 3), 1 г соединения 2 взаимодействовало при дефлегмации в течение 1 часа в смеси
20 мл этанола, 4 мл тетрагидрофурана и 24 мл 10 раствора карбоната натрия, После того, как органические растворители отгоняли. остаток подкисляли при помощи 1M—
HCI, а затем экстрагировали хлороформом.
Органический слой промывали водой, а затем сушили над сульфатом магния, а органический растворитель отгоняли. Остаток подвергали кристаллизации из хлороформагексана, при этом получали 790 мг соединения из заголовка примера в виде игловидных кристаллов слегка желтого цвета.
Температура точки плавления 203206 С.
1Н-ЯМР {СОС!з) д: 4,98-5.26 (мультиплет, 4Н), 5,8-6,0 (мультиплет, 1Н), 8,2-8,3 (мультиплет, 1H), 8.92 (синглет, 1Н).
Пример 4, 6,8-дифтор-1-(оксетан-3ил)-7-(пирролидин-1-ил) -1.4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 4).
100 мг соединения 3 и 71 мг пирролидина взаимодействовали при 80 С в течение
1 ч в 1 мл ДМФ. После того, как растворитель отгоняли, остаток экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали
5 уксусной кислотой и водой, а затем сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли и остаток кристаллизовали из хлороформа-этанола, при этом получали 37 мг соединения иэ заголовка примера в виде бесцветных игловидных кристаллов.
Температура точки плавления 261262 С.
1Н-ЯМР (СОС!з + ДМСО-de) д: 1,85-2,0 (мультиплет, 40},3,6-3,7 (мультиплет, 4Н), 4,85-5,1 {мультиплет, 4H), 5,8-5,9 (мультиплет, 1Н), 7,74 (дублет, I.= 15 Гц, 1H), 8,66 (синглет 1Н).
Пример 5. Соединения 5-9 и соединения 11-22, которые приведены в табл. 4, получали в соответствии с процедурой, аналогичной процедуре из примера 4.
Пример 6. 6,8-Дифтор-7-этокси-1-(оксетан-3-ил}1,4-дигидро -4-оксохинолин-3карбоновая кислота (соединение 10).
В примере 3маточный раствор,,из которого кристаллизовали соединение 3, концентрировали. В концентрат добавляли гексан, чтобы его отвердить, при этом получали соединение из заголовка примера в виде бесцветного твердого вещества.
Температура точки плавления 175176" С, 1Н-ЯМР(СОС!з) д: 1.46(триплет, t =-7 Гц, 3Н), 4,41 (квартет, =- 7 Гц. 2Н), 5,0-5,2 (мультиплет, 4Н), 5,8-5,95 (мультиплет, 1Н), 8,07 (дублет, I = 11 Гц. 1H), 8,83 (синглет, 1Н).
Пример 7, Зтил-1-(оксетан-3-ил)5,6,7,8-тетрафтор-1,4 дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат (соединение 23).
14.1 r этил 2.3,4.5.6-пентафторбензилацетата, 12,5 мл атил ортоформиата и 21,2 мл уксусного ангидрида взаимодействовали при температуре 130 С в течение 3 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и в маслянистый остаток добавляли 100 мл бензола. При комнатной температуре добавляли 4,02 r 3-аминооксетана, затем перемешивали при той же температуре 1 день, Бензол отгоняли и при добавлении гексана получали желтое твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией, а затем осуществляли реакцию при 140 С в течение 10 мин в смеси 4,73 г карбоната калия и 50 мл диметилформамида. Раство-. ритель отгоняли, затем осуществляли зкстрагирование при помощи 200 мл хлороформа, После того, как органический слой промывали водой и сушили над сульфатом магния, растворитель отгоняли. Остаток подвергали обработке на хроматографической колонне из силикагеля (хлороформ) атил ацетат = 2(1), при этом получали соединение из заголовка примера в виде желтого маслянистого материала, После добавления гексана этот материал отверждали, в результате чего получали 7,94 г соединения 23 в виде желтого твердого вещества. Температура точки плавления 110113 С.
1Н-ЯМР (СООз) д: 1,4(триплет, = 7 Гц, ЗН), 4,39 (квартет, = 7 Гц, 2H), 4,9-5,2 (мультиплет, 4Н), 5,7-5,8 (мультиплет. 1H), 8,55 (синглет, 1Н).
Пример 8, Этил-5-бензиламино-1-(оксетан-3-ил)-6.7,8-трифтор -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат (соединение 24).
3 r соединения 23, 931 мг бенэиламина и 2.35 г карбонат калия взаимодействовали при дефлегмации в течение 1 ч в 20 мл ацетонитрила. Растворитель отгоняли, затем экстрагировали при помощи 100 мл хлороформа. После того, как органический слой промывали водой и сушили над сульфатом магния. растворитель отгоняли. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (хлороформ) этилацетат = 10(1), при этом получали 2 г соединения 24 в виде желтого твердого вещества.
1836367
Температура точки плавления 127 !28,5 С.
1Н-ЯМР (СОСIз) д: 1,39 (триплет, 1=7 Гц, ЗН), 4,39 (квартет, I = 7 Гц, 2Н), 4,6-4,75 (мультиплет, 2Н), 4,85-5,15 (мультиплет, 4Н), 5
5,6-5,7 (мультиплет, 1Н), 7.2-7,5 (мультиплет, 5Н), 8,43 (синглет, 1Н).
Пример 9. Зтил 5-эмина-1-(оксетанЗ-ил)-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин -3-карбоксилат {соединение 25). 10 !.2 r соединения 24 растворяли в жидкой смеси 17 мл тетрагидрофурана, 30 мл зтанола и 10 мл уксусной кислоты, в которую добавляли 500 мг 10% Pd/С. Они реагировали при нормальном давлении и в атмосфе- 15 ре водорода при комнатной температуре в течение 16 ч, Реакционную смесь фильтровали через Целит(торговое наименование) в виде подушки, а фильтрат концентрировали, В остаток добавляли зтанол. Полученное 20 в результате твердое вещество собирали фильтрацией, при этом получали 830 г соединения 25 в виде бесцветного твердого вещества.
Температура точки плавления; 111- 25
112 С, 1Н-ЯМР (СЭС!з) д: 1.4 (триплет, I =- 7 Гц, ЗН), 4,4 (квартет, = 7 Гц, 2Н), 4,9-5,2 (мультиплет, 4Н). 5,6-5,8 (мультиплет, 1Н), 6,8-7,2 (широкий, 2Н), 8,47 (синглет, 1Н). 30
Г1 р и м е р !0. 5-Амино-1-(оксетан-3-ил)6,7,8-трифто р-1,4-ди гидро-4-о ксох и н ол и н3- карбоновая кислота (соединение 26).
600 мг соединения 25 взаимодействовало при дефлегмации в течение 30 минут в 35 смеси 20 мл зтанола, 20 мл тетрагидрофурана и 15 мл 10% раствора карбоната натрия, После того, как органические растворители отгоняли, рН остатка обеспечивали нэ уровне 7-6 при помощи уксусной кислоты, Пал- 40 ученную в результате смесь подвергали центрифугированию со скоростью 3000 об/мин в течение 10 мин, э верхний слой удаляли декантацией. Используя 10 мл воды, 10 мл зтанола и 10 мл простого эфира, 45 последоватеггьно, повторяли центрифугироваHèå и декантацию с тем, чтобы пром!ять осадок. После того, кэк простой эфир удаляли декантацией остаток сушили при пониженном давлении, при этом получали 280 мг 50 соединения 26 в виде желтого твердого вещества.
Температура точки плавления 197198îC
1Н-ЯМР (ДМСО-Ф) д: 4.8-5,2 (мульти- 55 плет, 4Н), 5,6-5,8 (мультиплет, 1Н), 7,7-8,0 (широкий, 2Н), 8,65 (синглет, 1Н), Пример 11, 5-Амина-6,8-дифтор-1-(оксетан-3-ил)-7-{пирролидин-1-ил)- 1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновэя кислота (соединение 27).
60 мг соединения 26 и 43 мг пирролидина взаимодействовали при температуре
80 С в течение 1 ч в 1 мл диметилформэмида. После того, как растворитель отгоняли, остаток отверждали 10 мл зтанола. Твердое вещество собирали фильтрацией. Твердое вещество промывали зтанолом и простым эфиром, при этом получали 13 мг соединения 27 в виде желтого твердого вещества.
Температура точки плавления 25G253 С.
1Н-ЯМР (ДМСО-г!в) д: 1,65-2,0 (широкий синглет, 4Н), 3,4-3,8 (широкий синглет, 4Н), 4,7-5,0 (мультиплет, 4Н), 5,6-5,8 (мультиплет, 1Н), 7,0-7,3 (широкий, 2Н). 8,45 (синглет, 1Н).
Пример 12. Соединения 28-32 и соединения 148-181, которые приведены в табл. 5, получали при помощи той >ке процедуры, что в примере 11.
B последующих примерах изомеры А и
В будут указывать на те изомеры, которые получают с использованием исходных соединений (сырьевых материалов, используемых для образования Z в формуле (1)), которые изолировали следующим образом.
Соединения, получаемые с использованием сырьевых материалов, сначала, злюированных при помощи хроматографии на силикагеле (злюенг; СНС!з/СНзОН), или сырьевых материалов, легко кристаллизуемых из раствора в простом эфире, будут обозначаться как изомеры А в то время, как соединения, получаемые с использованием сырьевых материалов злюированных позже при помощи хроматографии на колонне из силикагеля или сырьевых материалов, которые не кристаллизуются легко из простого эфира, будут обозначаться как изомеры В.
Пример 13. Этил 6,7-дифтор-1-(оксетан-Ç-ил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-кэрбоксилат (соединение 33).
4 г зтил 2,4,5-трифторбензоилацетата, 4,06 мл атил ортоформиата и 6,9 мл уксусного ангидрида взаимодействовали при 130 С в течение 1,5 ч. Летучие компоненты отгоняли при пониженном давлении, затем добавляли 50 мл бензола. При комнатной температуре добавляли 1,3 г 3-аминооксетана и перемешивали при той же температуре в течение 15 ч. Рэстворитель отгоняли.
Добавляли гексан, а образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией (примерно 4,2 г).
1836367
4,2 r твердого вещества и 1,76r карбоната калия взаимодействовали при температуре
110 С в течение 15 мин в 20 мл диметилформамида. Растворитель отгоняли, а остаток экстрагировали при помощи 50 мл хлороформа. Экстракт хлороформа промывали водой, а затем сушили над сульфатом магния.
Затем растворитель отгоняли. Добавляли гексан, а полученное в результате твердое вещество собирали фильтрацией, при этом получали 2,13 г соединения 33 в виде желтого твердого вещества.
Температура точки плавления 177-178 С, 1Н-ЯМР (СОС!з) д; 1,42 (триплет, I =7 Гц, ЗН), 4,41(квартет, i =7 Гц, 2Н), 5,0-5,2 (мультиплет, 4Н), 5,4-5,6 (мультиплет, 1Н), 6,9-7,0 (мультиплет, 1H), 8,2-8,4 (мультиплет, 1Н), 8,59 (синглет, 1Н).
Пример 14, 6,7-дифтор-1-(оксетан-Зил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 34).
2,13 мг соединения 33 растворяли при нагревании в смеси 30 мл ТГФ и 30 мл этанола, в раствор добавляли 10 мл воды и 15 мл 107ь водного раствора карбоната натрия, Они взаимодействовали при дефлегмации в течение 1,5 часов. После того, как органические растворители отгоняли, остаток подкисляли 1й HCI и полученное в результате твердое вещество собирали фильтрацией.
Твердое вещество последовательно промывали 3 мл порциями воды, этанола и простого эфира, при этом получали 1,58 r соединения 34 в виде бледно-красного твердого вещества.
Температура точки плавления 255256 С.
1Н-ЯМР (ДСМО- в) h: 4,9-5,2 (му плет, 4Н), 5,8 — 5,9 (мультиплет, 1Н), 7,8 — 8,0 (мультиплет, 1H), 8,2 — 8,4 (мультиплет, IH).
8.89 (синглет, 1Н).
Пример 15. 6-Фтор-7-(4-метилпиперазин-1-ил) 1-(оксетан-З-ил)-1,4-дигидро-4оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 35).
80 мг соединения 34 и 100 мг 1-метилеиперазина взаимодействовали при температуре 80 С в течение 1 ч в 1 мл диметилформамида. После того, как растворитель отгоняли, добавляли 3 мл этанола в остаток с тем, чтобы отвердить последний.
Кроме того, добавляли 10 мл гексана и твердое вещество собирали фильтрацией. Твердое вещество последовательно промывали
5 мл этанола, 1 мл хлороформа и 5 мл гексана, при этом получали 68 мг соединения 35 в виде желтого твердого вещества.
Температура точки плавления 178180 С.
10
1Н-RMP (ДСМО-d6} д: 2,27 (синглет, ЗН), 2,4-2,6 (синглет, 4Н), 3,3-3,4 (rèíãëåò, 4Н), 4,9-5,2 (мультиплет, 4Н), 5.9-6,1 (мультиплет, 1Н), 6,84 (дублет, I = 7,3 Гц, 1Н), 7,94 (дублет, I = 13,6 Гц, 1Н), 8,71 (синглет, 1Н), Пример 16. Соединения 36-42 и соединения 182-188, которые приведены в табл. 6, получали при помощи процедуры, аналогичной той, что использовалась в примере 15.
Пример 17. б-Фтор-7-(имидазол-1ил)-8-метокси-1-)оксетан-3- ил)-1,4-дигидро4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 43), 15 158 мг соединения 8 и 290 мг метилата натрия (28 метаноловый раствор) взаимодействовали при дефлегмации в течение 15 ч в 5 мл метанола. После того. растворитель отгоняли добавляли 3 мл воды. рН получен20 ной,в результате смеси обеспечивали на уровне примерно 6-7 при помощи 20 уксусной кислоты, а полученное в результате твердое вещество собирали фильтрацией.
Твердое вещество последовательно промывали небольшими количествами воды и этанола, при этом получали 70 мг соединения 43 из заголовка примера в виде бледно-желтого порошка, Температура точки плавления 152-154 С.
30 1Н-ЯМР(ДМСО-d6) д; 3,34(синглет,ЗН), 4,8-5,1 (мультиплет, 4Н), 5,9-6,1 (мультиплет, 1Н), 7,23 (широкий синглет. 1Н), 7,55 (широкий синглет, 1Н), 8,03 (широкий синглет, 1Н), 8,09 (дублет, 1= 10 Гц, 1Н). 8,84 (синглет, 1Н).
35 Пример 18. 6,8-Дифтор-7-(3-метилами н оп и ррол идин-1-ил)-1-(о к сета í-3-ил)-1,4 дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 44), 80 мг соединения 3, 69 мг хлоргидрата
40 3-метиламинопирролидина и 162 мг триэтиламина взаимодействовали при температуре 80"С в течение 1 ч в 0,5 мл ДМСО.
Добавляли 2 мл зтанола и 10 мл гексана, а полученное в результате твердое вещество
45 собирали фильтрацией. Твердое вещество промывали последовательно 3 мл этанола и
3 мл гексана, при этом получали 68 мг соединения 44 в виде бледно-желтого твердого вещества, Температура точки плавления 252-255 С.
1Н-ЯМР (ДМСО-дв) д: 1,7-2,1 (мультиплет, 2Н), 2,29 (синглет, ЗН), 3,1-3,9 (мультиплет, 5Н). 4.85-5.05 (мультиплет, 4Н), 5,8-5,9 (мультиплет, 1Н), 7,74 (дублет,! = 14 Гц, 1Н), 8,63 (синглет, 1Н).
П ри м е р 19, Соединения 45-59,85, 112 и 118-147, которые приведены в табл, 7, получали при помощи процедуры, аналогичной использованной в примере 18.
1836367
Пример 20. Зтил 7-хлор-6-фтор-1-(оксетан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтилидин -3-карбоксилат (соединение 60), 8,4 г этил 2,6-дихлор-5-фторникотиноилацетата, 7,5 мл атил ортоформиата и
l2,7 мл уксусного ангидрида взаимодействовали при температуре 130 С в течение
2 ч, Летучие компоненты отгоняли при пониженном давлении, затем добавляли 30 мл дихлорметана. и 2,56 г З-аминооксетана.
Они взаимодействовали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель отгоняли. В полученное в результате твердое вещество добавляли 100 мл гексана, затем твердое вещество собирали фильтрацией. 10,5 r собранного таким образом твердого вещества растворяли в 140 мл тетрагидрофурана, в раствор добавляли 1,21 г гидрида натрия (содержание 60;4) порциями при охлаждении льдом в течение 30 мин.
Они взаимодействовали еще в течение 30 мин при комнатной температуре, затем при дефлегмации еще в течение 1 ч. Тетрагидрофуран отгоняли, затем экстрагировали при помощи 100 мл хлороформа. Слой хлороформа промывали последовательно 30 мл
1N-HCI и 50 мл воды, а затем сушили над сульфатом магния, Хлороформ отделяли, В остаток добавляли 50 мл гексана и 50 мл простого эфира с тем, чтобы отвердить остаток. Полученное таким образом твердое вещество измельчали и собирали фильтрацией, Получали 5,15 r соединения 60 в виде бледно-желтого порошка.
Температура точки плавления 163-166 С, 1Н-ЯМР(СЗЗС!з) д: l,43(триплет, I =7 Гц, 3Н),4,40(квартет, =-7 Гц,2Н), 4,97(триплет, I = 6,8 Гц, 2Н), 5,20 (триплет, = 6,8 Гц, 2Н), 5,20(триплет. I =7,4 Гц, 2Н), 5,95-6,15(мультиплет, 1Н), 8,47 (дублет, = 8,3 Гц, 1Н), 8,81 (синглет, 1Н), Пример 21. 6-Фтор-7-(4-метилпипераэин 1-ил) 1-(оксетан-З-ил)-1,4-дигидро-4оксо- 1,8-нафтилидин-3-карбоновая кислота (соединение 61).
200 r соединения 60, 64 мг й-метилпиперазинэ и 65 мг тризтиламина взаимодействовали при дефлегмации в течение 1,5 ч в
5мл хлороформа, Летучие компоненты отгоняли и в остаток добавляли 5 мл этанола, 3 мл 197; водного раствора карбоната натрия и 2 мл воды. Они взаимодействовали при дефлегмации в течение 1,5 ч. Растворитель отгоняли, В остаток добавляли 20;j, уксуснуа кислоту, чтобы обеспечить рН примерно 6, Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрацией и последовательно промывали этанолом и простым эфиром, при этом получали 13 мг
55 соединения 61 в виде бесцветного твердого вещества, Температура точки плавления 235-236,5 С.
1Н-ЯМР (СОС!з) д: 2,36 (синглет, ЗН), 2,5-2,6 (мул ьтиплет, 4Н), 3,8-3,9 (мул ьтиплет, 4Н), 4,95-5,2 (мультиплет, 4Н), 5,8-6,0 (мультиплет, 1Н), 8,1 (дублет, I = 13,2 Гц, 1Н), 8,76 (синглет, 1Н).
Пример 22. Соединения 62-73, 88 и
189-196, которые приведены в табл. В, получали при помощи той же процедуры, что и в примере 21, Пример 23. Этил 6,7-дифтор-8-метокси-1-(оксетан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоксилат (соединение 74).
10,8 r атил 2-хлор-4,5-дифтор-3-метоксибензоилацетата, 9,4 мл атил ортоформиата и 15,7 мл уксусного ангидрида взаимодействовали при температуре 130 С в течение 3 ч. После того, как отгоняли летучие компоненты, добавляли 40 мл бензола и
29,2 r 3-аминооксетана при комнатной температуре. Они взаимодействовали при той же температуре в течение 50 мин. После того, как растворитель отгоняли, в остаток добавляли 30 мл простого эфира с тем, чтобы последний отвердел, Полученное в результате твердое вещество измельчали, а затем собирали фильтрацией, при этом получали 10,4 г белого твердого вещества. Зто. твердое вещество растворяли в 500 мл тетрагидрофурана в раствор добавляли 1.28 r гидрида натрия (содержание: 607. Все это перемешивали в течение 3 дней при спокойной дефлегмации. Растворитель отгоняли и в остаток добавляли 300 мл воды, затем экстрагировали хлороформом (200 мл х 3 раза).
Органические слои сушили над сульфатом магния и подвергали дистилляции. В остаток добавляли 100 мл простого эфира, чтобы отвердить последний, Полученное твердое вещество измельчали, э затем собирали фильтрацией, чтобы получить 3,8 г соединения 74 в виде бледно-желтого твердого вещества, Температура точки плавления: 195-198 С, 1Н-ЯМ Р (СОС!з) д: 1,41 (триплет, I =- 7,05
Гц, ЗН), 4,03 {дублет, = 1,95 Гц, ЗН), 4,41 (квартет, = 7,05 Гц, 2Н). 4,85-5,2 (мультиплет, 4Н), 5,8-6,0 (мультиплет, 1Н), 8,0-8,1 (мультиплет, 1Н) 8,67 (синглет, 1Н).
Пример 24. 6,7-Дифтор-В-метокси-1(оксетан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин3- карбоновая кислота (соединение 75).
2,7 г соединения 74 взаимодействовало при дефлегмации в течение 20 мин в жидкой смеси, которая состояла иэ 110 мл тетрагидрофурана и 40 мл 2N раствора гидрата окиси натрия, Тетрагидрофуран отгоняли, а остав37
1836367
5
30
45
55 шийся водный раствор превращали в кислый (рН примерно 6) при помощи 20% уксусной кислоты. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрацией, а затем последовательно промывали 10 мл воды, 20 мл зтанола и 30 мл простого эфира, при этом получали 1,97 г соединения 75 в виде бесцветного твердого вещества.
Температура точки плавления: 178-179 C.
1Н-ЯМР(СОС!э) д: 4,10(дублет, =2,48 Гц, ЗН), 4,85 (мультиплет, 4H), 5,9-6.1 (мультиплет, 1Н), 8,05-8,15 (мультиплет, 1H), 8,87 (мультиплет, 1Н).
Il р и м е р 25. 7(3-Аминопирролидин1-ил)-б-фтор-8-метокси-1-(оксетан-З-ил)-1,4дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 76).
100 мг соединения 75 и 86 г 3-эминопирролидина взаимодействовали при температуре 80 С в 1 мл ДМСО. Затем реакционную смесь охлаждали, добавляли 2 мл зтанола и
20 мл простого эфира, и полученную в результате смесь перемешивали. Верхний слой удаляли декантацией, Остаток отверждали 5 мл зтанола, затем измельчали, Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали 5 мл зтанола, при этом получали
42 мг соединения 76 в виде бесцветного твердого вещества.
Температура точки плавления: 199-202 С.
1Н-ЯМР (ДМСО-de + DzO) д; 1,6-2, (мультиплет, 2Н), 3,46 (синглет, ЗН), 3,2-3,9 (мультиплет, 5Н), 4,7-5,1 (мультиплет, 4Н), 5,8-6,0 (мультиплет, 1Н). 7,65 (дублет, - 14,6
Гц, 1Н). 8,58 (синглет, 1Н), Пример 26, Соединения 77-84, 86, 89-96. 101-103, 106 и 107, которые приведены в табл. 9, получали при помощи процедуры, аналогичной той, что была описана в примере 25.
Пример 27. Соль трифторуксусной кислоты 7-(цис-3-амино-4-метилпирролидин-1-ил)-6,8-дифтор-1-(оксетан-З- ил)-1,4дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение 97) 200 мг соединения 3, 160 мг цис-3-третичн.-бутоксикарбониламино-4-метилпирролидина и 150 мг триэтиламина взаимодействовали при температуре 80 С в течение 1 ч в 3 мл ДМФ. ДМФ отгоняли, а в остаток добавляли простой эфир. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрацией. Твердое вещество растворяли в
10 мл хлороформа, затем добавляли 2 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом, Все это взаимодействовало при той же температуре в течение 10 мин, а затем при комнатной температуре еще в течение
40 мин. Летучие компоненты отгоняли. В остаток добавляли 2 мл этанола и 30 мл гексэна. Полученную в результате смесь перемешивали, а верхний слой удаляли декантэцией. В маслянистый остаток добавляли 5 мл этанола с тем, чтобы отверди гь последний. Полученное таким образом твердое вещество измельчали и собирали фильтрацией, при этом получали 150 мг соединения
97 в виде желтого твердого вещества.
Температура точки плавления; 225227 С.
1Н-ЯМР (ДМСО-ds) д: 1,14 (дублет, =
=6,35 Гц, ÇH), 2,25-2,4 (мультиплет, 1H), 3,04,1 (мультиплет, 5Н), 4,8-5,2 (мультиплет, 4Н), 5,7-6,0 (мультиплет, 1Н), 7,76 (дублет,
= 14,2 Гц, 1Н), 8,67 (синглет, 1Н).
Пример 28. Соединения 98-100 и
197-214, которые приведены в табл. 10, получали при помощи той же процедуры. что и в примере 27. . Пример 29. Хлоргидрат 7-(трас-3-амино-4-метил пирролидин-1-ил)-6,8-дифтор 1(оксетан- З-ил)-1,4-дигидро-4-дигидро-4-оксохинолин-8-карбоновой кислоты (соединение 104).
70 мг соединения 102 суспендировали в .
3 мл этанола. При охлаждении льдом небольшими порциями добавляли насыщенный HCI этанол до тех пор, пока соединение полностью не растворится. Добавляли 3 мл простого эфира и полученное в результате твердое вещество собирали фильтрацией, при этом получали 60 мг соединения иэ заголовка примера в виде бледно-желтого твердого вещества.
Температура точки плавления: 188-190 С, 1Í-ЯМР {ДСМО-дв) д: 1,10 (дублет, =
6,83 Гц, ЗН), 2,4-2,6 (мультиплет, 1Н), 3,2-4,2 (мультиплет, 5Н), 4,8-5,1 (мультиплет, 1Н), 3,2-4,2 (мультиплет, 5К), 4,8-5,1 (мультиплет, 4Н), 5,75-6,0 (мул ьтиплет, 1 Н), 7,79 (дублет. I
= 13,7 Гц. 1Н). 8,67 (синглет, 1Н), Пример 30. Хлоргидрат 5-амино-7(транс-3-амин о-4-метил пирролидин-1-ил)-6 ,8-дифтор-1- (оксетан-3-ил)-1,4-дигид ро-4.оксохинолин-3-кэрбоновой кислоты (соединение 105).
Используя 100 мг соединения 103, 90 мг соединения 105 получали в виде бледножелтого твердого вещества при помощи процедуры, аналогичной использованной в примере 29.
Температура точки плавления: >260 С (разложение).
1Н-ЯМР (ДМСО-dr) д: 1,08 (дублет, I =
=6,84 Гц, ЗН), 2,4-2,6 (мультиплет, 1Н), 3,54,2 (мультиплет, 5Н), 4,7-5,1 (мультиплет, 4Н), 5.6-5,9 (мультиплет. 1Н), 7,2-7,4 (широкий, 2Н1, 8.45 (синглет. 1H).
39 !836367
5
Пример 31. Хлоргидрат 5-амино-6,8дифтор-7-(4-формимидоилпиперазин-1-ил)/оксетан-З-ил)-1,4 -дигидро-4-оксохинолин-3карбоновой кислоты (соединение 108).
100 мг соединения 55 и 100 мг ДБУ перемешивали в 8 мл этанола, затем добавляли 68 мг хлоргидрата бензил формимидата при комнатной температуре. Все это взаимодействовало в течение 1 ч, В реакционную смесь добавляли насыщенный HCI этанол с тем, что превратить реакционную смесь в слабо кислую, Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали 5 мл простого эфира, в результате получали 83 мг соединения из заголовка примера в виде бледно-желтого твердого вещества.
Температура точки плавления: 240245ОС, 1Н-ЯМР (ДМСО-de) д: 3,0-3,8 (мультиплет, 8Н), 4,8-5,1 (мультиплет, 4Н), 5,7-5,9 (мультиплет, 1H), 7,3-7,6 (широкий, 2Н), 8,09 (синглет, 1Н), 8,56 (синглет, 1Н), Пример 32. Соединения 109-111, указанные в табл. 11, получали при помощи процедуры, аналогичной той, что использовали в примере 31.
Пример 33, 5-Амино-7-{(-)-транс-3амино-4-метилпирролидин-1-ил}-6,8-дифтор-1- (оксетан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота(соединение
113). (1) В присутствии триэтиламина 59 r бензоил хлорида взаимодействовало при комнатной температуре с 81,4 г транс-3-третичн,-бутоксикарбонил мино-4-метилпирролидина в метилен хлориде, в результате чего получали 120 r транс-3-третичн.-бутоксикарбониламино-4-метил-1-бенэоил пирролидина (а). Затем хлористоводородная кислота взаимодействовала при комнатной температуре с 123 г соединения (а) в этаноле так, что получали 83 r транс-8-амино-4-метил-1-бензоилпирролидина (в). В метилен .хлориде 68,4 r (8)-/-/манделовой кислоты затем взаимодействовало при комнатной температуре с 83 г соединения (в) в присутствии 87,3 г 1-оксибензотриазола, 87,4 г хлоргидрата 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 46,5 r триэтиламина.
Получали 34 г диастереомера (А) транс-3-2(R)-2-фенил-2-оксиа цетиламино)-4-метил-1
-бенэоилпирролидина (с). Затем уксусная кислота и хлористоводородная кислота взаимодвйствовали с соединением (с) при дефлегмации, при этом получали 16,8 г хлоргидрата (+транс-3-амино-4-метилпирролидина в виде бесцветного твердого вещества.
55 (а)о — 10,9 (с =- 0.53, MeOH)
1Н-ЯМР (СОз00) д; 1,22 (дублет, I =
=7,3 Гц, ЗН), 2,7-2,85 (мультиплет, 1Н), 3,23,35 (мультиплет, 1Н), 3,4-3,7 (мультиплет, 2Н), 3,75-4,1 (мультиплет, 2Н), (2) Используя 22 г соединения 26, 16,5 г хлор гидрата (+транс-3-а ми но-4-метил пи рролидина, полученного в описанной выше процедуре (1), 43,4 г триэтиламина и 250 мл
ДМСО, получали 22 г соединения из заголовка примера в виде бледно-желтого порошка при помощи процедуры, аналогичной использованной в примере 25. Этот порошок растворяли при нагревании дефлегмации в 2 л метанола, После того, как нерастворившиеся компоненты удаляли фильтрацией, метаноловому раствору давали возможность остыть с тем, чтобы кристаллизовать порошок, Получали 15 г соединения из заголовка примера в виде бледно-желтых игловидиых кристаллов.
Температура точки плавления; 270275 С (разложение), 1Н-ЯМР (ДМСО-dr) д; 1,07 (дублет, =
=7,33 Гц, ЗН), 2,4-2.6 (мультиплет, 1Н), 3,44,1 (мультиплет, 5Н), 4,7-5,1 (мультиплет, 4Н), 5,6-5,8 (мультиплет, 1H), 7,1-7,4 (широкий синглет), 2Н), 8,45 (синглет, 1Н), 9,0-10,0 (широкий, 2Н).
Пример 34. Соль метан(моно)сульфокислоты 5-(амино-7-((+транс-3-амино-4-метил пирролидин-1-ил}-6,8-дифтор-1(оксетан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин3-карбоновой кислоты (соединение 114). .В жидкой смеси, состоящей из 50 мл этанола и 10 мл воды, перемешивали при
45 С в течение 20 мин 850 мг соединения
113 и 934 мг метан(моно)сульфокислоты. Нерастворимые компоненты удаляли фильтрацией и в фильтрат добавляли 400 мл простого эфира, Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрацией и промывали простым эфиром, при этом получали 670 мг соединения 114 в виде желтого порошка.
Температура точки плавления; 242245 С (разложение).
1Н-ЯМР (ДМСО-дв) д: 1,08 (дублет, =
=6,8 Гц, ЗН), 2,33 (синглет, 3Н), 2,5-2,6 (мульти плет, 1 Н), 3,5-4,1 (мул ьтиплет, 5Н), 4,75-5,0 (мультиплет, 4Н), 5,6-5 8 (мультиплет, 1Н), 7,1-7,4 (широкий. 2Н), 8.09 (широкий синглет, ЗН), 8,45 (синглет, 1Н), Пример 35. Соль пара-толуол(моно)сульфокислоты 5-амина-7-((-)-транс-3ам и но-4-метил пи р рол иди н-1-ил }-6,8-дифтор-1- (оксетан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение 115), 1836367
5
25 г
35
500 мг соединения 113 суспендировали в 50 мл этанола, затем добавляли 30 мг этанолового раствора 725 мг моногидрата ïàра-толуол(моно)сульфокислоты и 80 мл хлороформа. Все это перемешивали при
45 С в течение 10 мин. Нерастворимые материалы отделяли фильтрацией, Фильтрат подвергали дистилляции при пониженном давлении, чтобы удалить хлороформ. Добавляли 400 мл простого эфира и полученное в результате твердое вещество собирали фильтрацией, в результате получали 584 мг соединения 115 в виде желтого порошка.
Температура точки плавления: 174-190 С, 1Н-ЯМР (ДМСО-об) д: 1,08 (дублет, I =
-6,8 Гц, ÇH), 2,28 {синглет, ÇH), 2,4-2,6 (мультиплет, 1H), 3,4-4,1 (мультиплет, 5Н), 4,7-5,1 (мультиплет, 4H), 5,6-5,8 (мультиплет, 1Н), 7,1 и 7,47 (дублет, I = 7,8 Гц, 4Н), 8,07 (широкий синглет, ÇH), 8.45 (синглет, 1H).
Пример 36. Хлоргидрат 5-амино-7{(-)транс-3-амино-4-метилпирролидин-1-ил
)-6,8-ди фто р-1- (о ксетан-Ç-ил)-1,4-ди гидро4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты {соединение 116), 100 мг соединения 113 растворяли в жидкой смеси, состоящей из 5 мл воды и
5 мл этэнола, затем добавляли 3 мг 1N HCI при охлаждении льдом. Все это перемешивали в течение 5 мин. Добавляли 30 мл простого эфира и полученное в результате твердое вещество собирали фильтрацией, при этом получали 70 мг соединения 116 в виде желтого порошка.
Температура точки плавления: 265-275 (разложение).
1Н-ЯМР (ДМСО-сЬ) д; 1,09 (дублет. I6,8 Гц. ЗН), 2,4-2,6 (мультиплет, 1H), 3,5-4,1 (мультиплет, 5Н), 4,7-5,1 (мультиплет, 4Н), 5,6-5,8 (мультиплет, 1Н), 7,1-7,4 (широкий, 2Н), 8,45 (синглет, 1H), 8,3-8,7 {широкий синглет, ÇH).
Пример 37, Соль серной кислоты
5-а мино-7-((-)-транс-3-амин о-4-метил пирролидин-1-ил)-6,8-дифтор- -1-(оксетан-3-ил)1.4-дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты (соединение 117).
1 г соединения 113 растворяли в жидкой смеси, состоящей из 6 мл воды и 18 мл этанола. затем добавляли 1,53 г серной кислоты (97 j) при 10-15 С. Все это перемешивали в течение 10 мин. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрацией, промывали этанолом (10 мл, дважды) и простым эфиром (10 мл, дважды), при этом получали 1,08 г соединения
117 в виде бледно-желтого твердого вещества, Температура точки. плавления: « 290ОС (окрашивэние и разложение).
1Н-ЯМР (ДМСО-dr) д; 1,09 (дублет, I =
=6,8 Гц, ÇH), 2,5-2,7 (мультиплет, 1Н), 3,5-4,1 (мультиплет, 5Н), 4,7-5,1 (мультиплет, 4Н), 5,6-5,8 (мультиплет, 1Н), 7,1-7,4 (широкий, 2Н), 7,9-8,2 (широкий, ЗН). 8,45 (синглет, 1Н), Пример 38. 6-©тор-7-K2S, 4S)-2-метил-4-аминопирролидин-1-ил1-1-(оксетан-3
-ил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 215).
100 г соединения 34, 172 мг хлоргидрата
2S, 45-2-метил-4-бензил-оксикарбониламинопирролидина и 172 мг триэтиламина взаимодействовали при 80 С в течение 2,5 ч в
2 мл диметилформамида. После того, как рэстворитель отгоняли остаток подвергали хроматографии на силикагеле (хлороформ) метанол = 10(1), а соответствующие фракции собирали. Растворитель отгоняли, а остаток растворяли в 60 мл метанола. В раствор добавляли 100 мг палладия на углероде. Реакцию осуществляли 2 дня в атмосфере водорода. После того, как катализатор отделяли фильтрацией. фильтрат подвергали дистилляции. Остаток отверждали 5 мл этанола, а затем измельчали, чтобы получить 35 мг соединения 215 в виде бледножелтого твердого вещества, Температура точки плавления: 217 С (разложение).
1Н-ЯМР (ДМСО-дг) д: 1,18 (синглет, ÇH), 1,95-2,15 (мультиплет, 1H), 2,25-2,5 (мультиплет, 1Н), 3,99 (широкий синглет, 1H), 4,855,2 (мультиплет, 4Н, 5,8-6,05 (мультиплет, 1Н), 6,55(широкий синглет, 1Н), 7,91(дублет, I = 13,67 Гц. 1H), 8,65 (синглет, 1Н).
Пример 39, Соединение 216 и 217, приведенные в табл, 12, получали при помощи процедуры, аналогичной использованной в примере 38.
Пример 40, Этил 6,7-дифтор-5-окси1-(оксетан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат (соединение 218).
6,5 г бензилового спирта растворяли в
150 мл бензола. В то время, как полученный в результате раствор охлаждали водой, в него добавляли 2,4 г гидрида натрия (60%) и осуществляли реакцию, В реакционную смесь добавляли 15 r бензил 2,3,4,6-тетрафторбензоата и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли
3,6 г уксусной кислоты. затем растворитель удаляли дистилляцией, В остаток добавляли
6,5 г гидрата окиси калия и 50 мл воды, и 100 мл метанола. Они взаимодействовали при
50 С в течение 30 мин. Добавляли 6 г уксусной кислоты, затем растворитель удаляли дистилляцией. В остаток добавляли 50 мл бензола и 7% водный раствор гидрата окиси калия. Полученную в результате смесь
1836367
30 ток добавляли 0,5 г моногидрата пара-толуол(моно)сульфокислоты и 30 мл воды, Все это. 40 взаимодействовало при примерно 100 С в течение 2 ч. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры, затем экстрагировали 50 мл. хлороформа, Слой хлороформа промыва- 45 ли 5% водным раствором кислого карбоната натрия, а затем обрабатывали безводным сульфатом магния, при этом получали этилб-бензилокси-2,3,4-трифторбензоилацетат в виде маслянистого остатка, 1,76 r атил бензоилацетата растворяли в 15 мл бензола, затем добавляли 0,66 г диметилацеталь диметилформамида, Они взаимодействовали при дефлегмации в течение 45 мин. Растворитель отгоняли и в 55 остаток добавляли 10 мл дихлорметана и
0,5 r 3-аминооксетана. Все это взаимодействовало при комнатной температуре в течение 45 мин. Растворитель отгоняли. В остаток добавляли 1 г безводного карбоната встряхивали, после чего она разделялась на два слоя, В водной слой добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту с тем, чтобы водный слой превратить в кислый, Подкисленный таким образом водный слой дважды экстрагировали 100 мл порциями хлороформа. Экстракт обрабатывали безводным сульфатом магния, а растворитель отгоняли, Полученное таким образом твердое вещество диспергировали в н-гексан, а затем собирали фильтрацией, после чего получали 4,7 г 6-бензилокси2,3,4-трифторбензойной кислоты в виде бесцветного порошка.
Затем 4,6 r производного бензойной кислоты взаимодействовали с 3 мл оксалил хлорида при комнатной температуре в течение 1 ч в 20 мл дихлорметана, в который предварительно добавляли одну капл|о диметилформамида, избытки реагентов и растворитель отгоняли, Таким образом получали хлорид кислоты в виде маслянистого остатка. В однородный раствор, который предварительно получали в результате взаимодействия 390 мг магния и 2,8 r диэтил малоната в жидкой смеси, состоящей из
2,5 мл этанола и 20 мл тетрагидрофурана, и который охлаждали до -40" С, по каплям добавляли раствор вышеупомянутого хлорида кислоты в 10 мл тетрагидрофурана с тем, чтобы они вступили в реакцию. Температуре реакционной смеси давали возможность подняться до комнатной температуры, затем растворители отгоняли, В остаток добавляли 2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, 20 мл воды и 50 мл хлороформа затем два слоя разделяли. Растворитель отгоняли из слоя хлороформа. В оста5
25 калия и 5 мл диметилформамида, затем осуществляли реакцию при температуре 100 С в течение 1 ч. Затем реакционной смеси давали возможность охладиться, в реакционную смесь добавляли 40 мл хлороформа и
250 мл воды, Полученной таким образом смеси затем давали возможность разделиться на два слоя. Слои хлороформа промывали водой, а затем обрабатывали безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли. Полученные таким образом кристаллы диспергировали в жидкой смеси. диизопропилового простого эфира и хлороформа, а затем собирали фильтрацией, при этом получали 810 мг атил 5-бензилокси-6,7дифтор-1-(оксетан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоксилата (температуре точки плавления 220-222 С).
1,62 r производного атил хинолонкарбоксилата и 250 мг 10% палладия/углероде добавляли в жидкую смесь, состоящую из 8 мл дихлорметана, 8 мл метанола и 6 мл уксусной кислоты, Полученную в результате смесь подвергали гидрогенизации в течение 2 ч. После того, как катализатор отделяли фильтрацией, растворитель отгоняли, Полученное таким образом осажденное твердое вещество диспергировали в диизопропиловом простом эфире, а затем собирали фильтрацией. при этом получали 1,13 г. соединения 218 в виде бесцветных порошкообразных кристаллов.
Температура точки плавления: 242246 С (разлож ение).
1Н-ЯМР(CDCb) д: 1,42(триплет,1= Y Гц, 3Н), 4,43 (квартет, i = 7 Гц, 2Н), 4,98-5,22 (мультиплет, 4Н), 5,40-5,42 (мультиплет, 1Н), 6,28 (двойной дублет, I 11 Гц, 6 Гц, 1Н), 8,59 (синглет, 1Н), Пример 41. 6,7-Дифтор-5-окси-1-(оксетан-3-ил)1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 219), 315 мг соединения 218 растворяли в
80 мл тетрагидрофурана, затем добавляли
5,8 г 10% водного раствора гидрата окиси тетра-н-бутиламмония. Они взаимодействовали при температуре 45"С в течение 1 ч.
Затем добавляли 180 мг уксусной кислоты и
5 мл воды, тетрагидрофуран отгоняли.
Осажденное таким образом твердое вещество собирали фильтрацией, а затем последовательно промывали этанолом и диизопропиловым простым эфиром, Ilpl4 этом пол учали 212 мг соединения 219 в виде бесцветных порошкообразных кристаллов, Температура точки плавления, 2732760С, 1Н-ЯМР (ДМСО-dr>) д: 4,90-5,18 (мультиплет, 4Н), 5,70-5,85 (мультиплет, 1Н), 7,17
1836367 (двойной дублет, J = 11 Гц, б Гц, 1Н), 8,79 (синглет, 1Н), Пример 42. 6-Фтор-5-окси-1-(оксетан3-ил)-7-(пи перазин-1-)1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 220), В 500 мг диметилсульфоокиси, 90 мг соединения 219 и 90 мг пиперазина взаимодействовали при температуре 90 С 15 мин.
Затем реакционной смеси давали возможность остыть, добавляли 4 мл диизопропилового простого эфира. Полученную в результате смесь встряхивали и верхний слой декантировали, после чего остается маслянистый осадок. Эту процедуру повторяли три раза. В финальный маслянистый осадок добавляли 1 мг этанола. Образовавшийся таким образом осадок собирали фильтрацией, а затем последовательно промывали этанолом и диизопропиловым простым эфиром, при этом получали 75 мг соединения 220 в виде бледно-желтого порошка.
Температура точки плавления: 266273 С (почернение).
1Н-ЯМР (ДМСО-ds) д: 2;84-2.95 (мультиплет, 4Н), 4,88-5,11 (мультиплет, 4Н). 5,815,92 (мультиплет, 1H), 6,23 (дублет, J = б Гц, 1Н}, 8,64 (синглет, 1Н).
Пример 43, Соединения 221, 222, 224 и 225, которые приведены в табл. 13, получены при помощи той же процедуры, что описана в примере 42.
Пример 44. 5-Окси-1-(оксетан-3-ил)6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин3- карбоновая кислота (соединение 223).
220 мг 60% гидрида натрия диспергировали в 50 мл бензола, затем добавляли 5,1 r бензилового спирта. Далее они взаимодействовали. Добавляли 1,7 r соединения 23, затем осуществляли реакцию при, комнатной температуре в течение 15 мин. Далее реакционную смесь промывали дважды при помощи 250 мл порций воды, реакционную смесь обрабатывали безводным сульфатом магния, а растворитель отгоняли. В остаток добавляли 40 мл диизопропилового простого эфира. Осажденное таким образом твердое вещество собирали фильтрацией. Это твердое вещество и 260 мг 10% ïaëëàдия/углероде добавляли в жидкую смесь, которая состояла из 15 мл дихлорметана и
15 мл метанола, затем в течение ночи осуществляли гидрогенизацию., Добавляли
50 мл хлороформа, чтобы растворить осадок. Катализатор отделяли фильтрацией, а фильтрат концентрировали. Осажденные таким образом бесцветные порошкообразные кристаллы собирали фильтрацией, а затем промывали диизопропиловым про10
50 стым эфиром, при этом получали 790 мг соединения 223.
Температура точки плавления; 242244 С (почернение).
1Н-ЯМР (ДМСО-dg) д: 4,87-5,05 (мультиплет, 4Н), 5,78-5,91 (мультиплет. 1Н), 8,78 (синглет, 1Н).
Пример 45. Этил 5-амино-б,7-дифтор1-(оксетан-3-ил)1.4-дигидра-4-оксохинолин3-карбоксилат (соединение 226).
60 г метил 2,3,4,6-тетрафторбензоата и
70 г бензиламина взаимодействовали при дефлегмации в течение 1 ч в 400 мл бензола.
После этого реакционной смеси давали возможность охладиться, ее последовательно промывали водой, 1 % хлористоводородной кислотой и 1% водным раствором карбоната натрия, каждым в количестве 600 мл. Реакционную смесь обрабатывали безводным сульфатом магния, а затем концентрировали. Осажденные таким образом кристаллы собирали фильтрацией, а затем промывали метанолом. 30 г кристаллов и примерно 2 мл палладия/углероде добавляли в жидкую смесь, которая состояла из 100 мл уксусной кислоты и 200 мл метанола. Полученную в. результате смесь подвергали гоидрогенизации в течение 1,5 ч, Кристаллы отделяли фильтрацией, а фильтрат концентрировали, при этом получали метил б-амино-2,3,4трифторбензоат в виде кристаллического остатка.
Весь кристаллический остаток добавляли порциями в жидкую смесь, которая состояла из 200 мл уксусной кислоты, содержащей 95 г пербората тетрагидрата натрия, суспендированного в ней, и 200 мл трифторуксусной кислоты, и перемешивали при температуре 60 С. Все это взаимодействоsano при той же температуре в течение 1,5 ч.
Растворитель концентрировали до примерно 1/4 первоначального объема. После добавления 1 л воды экстрагирование осуществляли дважды, каждый раз 250 мл хлороформа, слой хлороформа промывали водой. затем обрабатывали безводным сульфатом магния, Растворитель отгоняли, чтобы получить кристаллический остаток, в который добавляли 50 мл 10% серной кислоты и 60 мл уксусной кислоты. Полученную в результате смесь перемешивали при дефлегмации в течение 3 дней. Большую часть уксусной кислоты отгоняли. После добавления 60 мл воды полученную таким об55 разом смесь экстрагировали четыре рейза, каждый раз при помощи 100 мл хлороформа. Слой хлороформа обрабатывали безводным сульфатом магния, а затем концентрировали. Осажденное таким образом бесцветное порошкообразное твердое
1836367
Они взаимодействовали при температуре 30
50 вещество диспергировали в жидкой смеси хлороформа и н-гексана, а затем собирали фильтрацией, при этом получали 5,7 г 6-нитро-2,3,4-трифторбензойной кислоты.
Затем 9,3 г производного бензойной кислоты взаимодействовали с 4,5 мл оксалил хлорида при температуре 40 С 1,5 ч в 70 мл дихлорметана, избыточные реагенты и растворитель отгоняли, Получали таким образом хлорид кислоты в виде маслянистого остатка. В однородный раствор, который предварительно получали в результате реакции 1,1 r магния и 7,2 г диэтил малоната в жидкой смеси, состоящей из 6 мл этанола и
50 мл тетрагидрофурана при -60 С, по каплям добавляли раствор вышеупомянутого хлорида кислоты в 15 мл тетрагидрофурана, после чего они взаимодействовали.
Температуре реакционной смеси давали возможность подняться до комнатной температуры, затем растворители отгоняли. В остаток добавляли 8,5 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, 50 мл воды и 100 мл хлороформа, после чего два слоя разделялись. Слой хлороформа концентрировали, чтобы получить маслянистый остаток. Во все количество маслянистого остатка добавляли 2 r моногидрата пара-толуол-(моно)-сульфокислоты и 60 мл воды. примерно 100 С 1,5 ч, Реакционной смеси давали возможность остыть, затем добавляли 150 мл дихлорметана. Реакционную смесь разделяли на два слоя. Слой дихлорметана промывали 1% водным раствором кислого карбоната натрия, а затем обрабатывали безводным сульфатом магния. Затем дихлорметановый раствор концентрировали. при этом получали атил-6-нитро-2,3,4-трифторбензилацетат и виде маслянистого остатка.
12,2 г атил бензоилацетата нагревали до
140 С вместе с 12,2 г уксусного ангидрида и 9,8 r этил ортоформиата, Они взаимодействовали 20 мин, Избыточные реагенты отгоняли при той же температуре при пониженном давлении. Остатку давали возможность остыть, а затем растворяли в 50 мл дихлорметана. В полученный в результате раствор добавляли 3,1 r З-аминооксетана, Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем растворитель отгоняли. В остаток добавляли 4,8 г безводного карбоната калия и 50 мл диметилформамида, затем осуществляли реакци1о при температуре 80 С в течение 25 мин.
В реакционную смесь добавляли 200 мл хлороформа и 700 мл воды, Полученную таким образом смесь встряхивали. Осажденное таким образом твердое вещество собирали
25 фильтрацией, а затем последовательно промывали водой, метанолом и хлороформом при этом получали 5,8 г атил 6,7-дифтор-5-нит-. ро-1-(оксетан-3-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-4-карбоксилата в виде бесцветных игловидных кристаллов (температура точки плавления 233-235 С).
2 г производного атил хинолонкарбоксилата и 0,2 r 10% палладия/углероде добавляли в жидкую смесь, которая состояла из 100 мл дихлорметана, 100 мл метанола и
2 мл уксусной кислоты, Полученную s результате смесь подвергали гидрогенизации в течение ночи, В реакционную смесь добавляли 100 мл хлороформа и 20 мл метанола, чтобы растворить образовавшийся таким образом осадок. Катализатор отделяли фильтрацией, Фильтр концентрировали.
Осажденные таким образом бесцветные игловидные кристаллы собирали фильтрацией, а затем промывали хлороформом, при этом получали 1,6 r соединения 226.
Температура точки плавления; 272275 С (разложение).
1Н-ЯМР (CDClg — СОз00 10:1) д: 1,40 (триплет, J = 7 Гц, 3Н), 4,38 (квартет, J = 7 Гц, 2Н), 4,95-5,02 (мультиплет, 2Н), 5,11-5,19 (мультиплет, 2Н), 5,35-5,48 (мультиплет, 1Н), 5,94 (двойной дублет, J = 12 Гц, 6 Гц,1Н), 8,42 (синглет, 1Н).
Пример 46, 5-Амино-6,7-дифтор+(оксетан-3-ил)-1,4-дигидро+оксохинолин-3карбоновая кислота (соединение 227).
В 20 мл тетрагидрофурана добавляли
110-мг соединения 226 вместе с 1,5 г 10% водного раствора гидрата окиси тетрабутиламмония. Они взаимодействовали при температуре 60 С в течение 10 мин. В реакционную смесь добавляли 10 мг уксусной кислоты и 3 мл воды, а затем концентрировали, Остаток собирали фильтрацией, а затем последовательно промывали водой, этанолом и диизопропиловым простым эфиром, при этом получали 44 мг соединения из заголовка примера в виде бесцветных порошкообразнь1х кристаллов.
Температура точки плавления: > 300 С.
1Н-ЯМР (ДМСО-0в) д: 4.85-5,13 (мультиплет, 4Н), 5,60-5,71 (мультиплет, 1Н), 6,41 (двойной дублет, J = 12 Гц, 6 Гц, 1H), 7,95 (широкий, 2Н). 8,64 (синглет, 1Н).
Пример 47. 5-Амино-6-фтор-1-(оксетан-3-ил)-7-(пиперазин-1-ил)-1,4-дигидро-4
-оксохинолин -3-карбоновая кислота (соединение 228), 810 мг соединения 226 и 810 мг пиперазина добавляли в 5 мг диметилсульфоокиси, и осуществляли реакцию в течение 1 ч при примерно 100 С. Реакционную смесь охлаждали до примерно 80"С. затем добав1836367
15 ляли 325 мг гидрата окиси калия в 2 мл воды.
Все это взаимодействовало в течение 5 мин, затем добавляли 300 мг уксусной кислоты и
8 мл этанола. Полученную в результате смесь перемешивали при этой же температуре, а затем давали воэможность остыть, Полученный таким образом остаток собирали фильтрацией, а затем промывали этенолом и диизопропиловым простым эфиром.
Его подвергали рекристаллизации из смеси хлороформметанол, и ри этом получали 610 мг соединения 228 в виде бледно-х<елтых порошкообраэных кристаллов, Температура точки плавления: 244246ОC.
1Н-ЯМР (ДМСО-бг) д: 2,82-2,89 (мультиплет, 4Н), 3,11-3,21 (мультиплет, 4Н), 5.865,96 (мультиплет, 2Н), 5,99-6,09 (мультиплет, 2H), 5,70-5,79 (мул ьтиплет, 1H), 5,81 (дублет, J = 6 Гц, 1 Гц), 7.37 (широкий синглет, 2Н), 8,50 (синглет, 1Н).
Пример 48. Соединения 229-232, которые приведены в табл. 14, получали при помощи той же процедуры, что в примере
47.
Пример 49. Этил 1-оксетан-3-ил)5,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин3-карбоксилат (соединение 233).
3 г этил 2,3,4,6-тетрафторбензоилацетата, 3 г уксусного ангидрида и 2,7 г атил ортоформиата взаимодействовали при температуре 140 С в течение 1,5 ч. При той же температуре избыточные реагенты отгоняли. Остатку давали возможность охладиться, а затем растворяли в 50 мл дихлорметана.
Добавляли 0,6 г 3-аминооксетана, затем раствор концентрировали. Добавляли 5 мл диизопропилового простого эфира. Полученную в результате смесь выдерживали, Осажденные таким образом кристаллы собирали фильтрацией. Эти кристаллы добавляли в 40 мл тетрагидрофурана. затем добавляли 280 мг 60% гидрида натрия при перемешивании и дефлегмации. Все это взаимодействовало в течение 10 мин. Затем растворитель отгоняли, добавляли 100 мл хлороформа и 20 мл воды. Полученную в результате смесь встряхивали, а затем разделяли два слоя, Слои хлороформа обрабатывали безводным сульфатом магния и концентрировали, Осажденные таким образом бесцветные кристаллы собирали фильтрацией, а затем промывали диизопропиловым простым эфиром, в результате чего получали 1,97 r соединения 233, Температура точки плавления: 169-171 С.
1 Н-ЯМР (СОС!з) д: 1,40 (триплет, J = 7 Гц, ЗН), 4,39 (квартет, J = 7 Гц, 2Н), 4,93-5,04 (мультиплет, 2Н), 5,08-5,19 (мультиплет, 2Н), 5,73-5,84 (мультиплет, 1H), 6,96 (двойной
55 триплет, J = 6 Гц. J = 11 Гц, 1Н), 8,53 (синглет, I Н).
Пример 50. 1-(оксетан-3-ил)-5,7,8трифтор-1,4-дигидро-4-оксохин олин-3-карбоновая кислота (соединение 234).
650 мг соединения 233, 1,2 мл 2N водного раствора гидрата окиси натрия и 50 мг хлорида бенэилтриэтиламмоний добавляли в 20 мл тетрагидрофурана. Полученную в результате смесь перемешивали при дефлегмации в течение 2,5 ч, Большую часть тетрагидрофурана отгоняли. затем добавляли 5 мл этанола, Полученную в результате смесь подвергали дефлегмации 5 мин, а затем давали возможность остыть, при этом получали 560 мг соединения 234 в виде бледно-коричневато-желтого порошка.
Температура точки плавления: 300 С.
1Н-ЯМР (ДМСО-бв) д: 4,79-5,03 (мультиплет, 4Н). 5,67-5,80 (мультиплет. 1Н), 7,40 (двойной триплет, J = 6 Гц, 11 Гц, 1Н), 8,55 (си н гл ет, 1 Н).
Пример 51. 5,8-Дифтор-1-(оксетан-3ил)-7-{пипераэин-1-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота(соединение
235), 100 мг соединения 234, 100 мг пиперазина и 400 мг диметилсульфоокиси перемешивали при температуре примерно 100 С в течение 20 мин. В полученную в результате смесь добавляли 1 мл этанола, а затем подвергали дефлегмации 2 мин. Реакционной смеси давали возможность остыть. Осажденные таким образом бледно-желтые порошкообразные кристаллы собирали фильтрацией, а затем последовательно промывали этанолом и хлороформом, при этом получали 60 мг соединения из заголовка примера.
Температура точки плавления: > 300 С.
1H-SIMP (ДМ СО-юг) д; 2,76-2,90 (мультиплет, 4Н), 3,14-3,25 (мультиплет, 4Н), 4,815,05 (мультиплет, 1Н), 7,12 (двойной дублет,,3 = 7 Гц, 14 Гц, 1Н). 8,64 (синглет, 1Н), Пример 52, Этил 8-хлор-6,7-дифтор1-(оксетан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоксилат (соединение 236), 7 г этил 2,3-дихлор-4,5-дифтор-бензоилацетата, 7,5 г уксусного ангидрида и 6 г атил ортоформиата взаимодействовали при температуре 140"С 40 мин. Иэбыгочные реагенты отгоняли при той же температуре при пониженном давлении, а остатку давали возможность остыть. Остаток растворяли в 40 мл дихлорметана, затем добавляли
1,8 г 3-аминооксетана. Полученную таким образом смесь концентрировали, Осадок диспергировали в хлороформе-дииэопропиловом простом эфире, а затем собирали фильтрацией. Осадок растворяли в 70 мл
1836367 хлороформе-диизопропиловом простом эфире, а затем собирали фильтрацией, при этом получали 3,5 г соединения 236.
Температура точки плавления: 1391410 С.
1Н-ЯМР (СОС)з) д: 1,42 (триплет, J = 7 Гц, 3Н), 4,42 (квартет, J = 7 Гц, 2Н), 4,82-4,91 (мультиплет, 2Н), 5,14-5,24 (мультиплет, 20
2Н), 6,01-6,10 (мультиплет, 1Н), 8,24 (двойной дублет, J =10 Гц, 8 Гц, 1Н), 8,90(синглет, I Н).
fl р и м е р 53. 8-Хлор-6,7-дифтор-1-(оксетан-3-ил)1,4-дигидро-4-оксохиноли н-3- 25 карбововая кислота (соединение 237).
В 16 ил тетрагидрофурана 900 мг соединения 236 добавляли вместе с 1,5 мл 2N водного раствора гидрата окиси натрия.
Они взаимодействовали при 60ОС в течение
40 мин, В реакционную смесь добавляли
200 мг уксусной кислоты, Полученную в результате смесь перемешивали в течение.
10 мич, а затем давали возможность остыть, Реакционный продукт, осажденный в форме 35 бледно-желтого порошка, собирали фильтрацией, а затем последовательно промывали этанолом и диизопропиловым простым эфиром, при этом получали 650 мг соединения 237. 40
Температура точки плавления; ) 300 С.
1Н-ЯМР (CDCla — С0з00, 10:1) д, 4,845,93 (мультиплет, 2Н), 5,12-5,23 (мультиплет, 2Н), 6,07-6, l8 (мультиплет, 1Н), 8,21 (двойной дублет, J = 10 Гц, 8 Гц, 1Н}, 9,08 (синглет, 11-().
Пример 54. 8-Хлор-6-фтор-7-(4-метили ип е раз и н-1-ил)-1-(о к сета н-3-ил)-1,4-ди гидро -4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 238).
100 мг соединение 237, 100 мг N-метил45
50 пиперазина и 300 мг диметилсульфоокиси взаимодействовали при температуре примерно 100 С 15 мин. Реакционной смеси давали воэможность остыть и добавляли 4 мл диизопропилового простого эфира. Полученную в результате смесь встряхивали и верхний слой декантировали, после чего оставался маслянистый остаток. В маслянистый осадок добавляли 0,5 мл зтанала.
Образованные таким образом бесцветные тетрагидрофурана, затем добавляли 640 мг
60 р раствора гидрида натрия. Полученную в результате смесь перемешивали при 60ОС в течение 30 мин, Растворитель отгоняли и в остаток добавляли 150 мл хлороформа и 5
50 мл воды. Полученную таким образом смесь встряхивали, а затем давали возможность разделиться двум слоям. Слои хлороформа обрабатывали безводным сульфатом магния, а затем концентрировали. Осажден- 10 ные таким образом бесцветные порошкообразные кристаллы диспергировали в призмы собирали фильтрацией, а затем последовательно промывали этанолом и диизопропиловым простым эфиром, при этом получали 85 мг соединения 238, Температура точки плавления; 211-212 С.
1Н-ЯМР (ДМСО-0в) д: 2,25 (синглет, ЗН), 2,40-2,54 (мультиплет, 4Н), 4,72-4,82 (мультиплет, 2Н), 5,04-5,15 (мультиплет, 2Н), 6,046,15 (мультиплет, 1Н), 7,95 {дублет, J = 12 Гц, 1Н), 8,98 (синглет, 1Н).
Пример 55. Соединения 239 и 240, которые приведены в табл. 15, получали при помощи процедуры, аналогичной той, что описана в примере 54.
Пример 56. Этил 6,7-дифтор-1-(оксетан-3-ил)-1,4-дигидро-8-л1етил-4-оксохинолин-3- карбоксилат (соединение 241), 2,1 r атил 2-хлор-3-метил-4,5-дифторбензоилацетата, 2,0 мл атил формиата и
3,4 мл уксусного ангидрида взаимодействовали при 130 С в течение 4 ч. Летучие компоненты отгоняли при пониженном давлении, затем добавляли 20 мл бензола. В полученную в результате смесь добавляли при комнатной температуре 0,6 r 3-аминооксетана. Они взаимодействовали при той же температуре 15 ч, Растворитель отгоняли, затем добавляли гексан, Полученное таким образом твердое вещество собирали фильтрацией (выход: примерно 2,3 r).
В 8 мл диметилформамида, 0,8 г твердого вещества и 0,32 г карбоната калия взаимодействовали при температуре 110 С в течение 20 ч. Растворитель отгоняли, Остаток экстрагировали 20 мл хлороформа. 3атем раствор хлороформа промывали водой, затем сушили над сульфатом магния, растворитель отгоняли, Добавляли гексан. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией, при этом получали 0,44 r соединения 241 в виде желтого твердого вещества.
Температура точки плавления: 157-165 С.
1Н-ЯМР (СОС1з) д; 1,42 (триплет, J =-7,1
Гц, 3H), 2,41 (дублет, J = 2,9 Гц, ЗН), 4,42 (квартет, J = 7,1 Гц, 2Н), 4,90-5,20 {мультиплет, 4Н), 5,61 (мул ьти плет, 1 Н), 8,08 (дублет, J = 9,3 Гц, 1Н), 9.07 (синглет, 1Н), Пример 57. 6,7-Дифтор-1-(оксетан-3ил)-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3карбоновая кислота (соединение 242), 0,44 r соединения 241 растворяли в 10 мл тетрагидрофуран в раствор добавляли 1 мл
2N водного раствора гидрата окиси натрия.
Они взаимодействовали при дефлегмации в течение 5 ч. Затем органический растворитель отгоняли. остаток превращали в кислый при помощи 1N HCI, Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией.
Твердое Bpùество промывали последова53
1836367 тельно водой, зтанолом и простым эфиром, каждым в количестве 1 мл, при этом получали 0,20 r соединения 242 в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Температура точки плавления: 193-202 С, 1Н-ЯМР (С0С!з) д: 2,50 (дублет, ЗН), 4,92-5,23 (мультиплет. 4Н), 5,77 (мультиплет.
1Н), 8.17 (дублет, J = 9.16 Гц, 1H), 9,32 (синглет, 1Н), Пример 58. 7-(3-Аминопирролидин1-ил)-б-фтор-1-(оксетан-3-ил)-1,4-дигидро- 8метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 243).
В 1 мл ДМСО взаимодействовали 100 мг соединения 242 и 85 мг 3-аминопирролидина при температуре 80 С в течение 2 ч..Реакционную смесь промывали три раза диизопропиловым простым эфиром. Остаток отверждали простым эфиром, а полученное в результате твердое вещество собирали фильтрацией. Затем твердое вещество промывали последовательно хлороформом, этанолом и гексаном, каждым в количестве 3 мл, при этом получали 38 мгл соединения 243 s виде коричневого твердого вещества.
Температура точки плавления: 230 С (карбонизация).
Пример 59. Этил 5-диметиламино6,7,8-трифтор-1-(оксетан-3-ил}-1,4-дигидро
-4- оксохииолин-3-карбоксилат (соединение
244), В 18 мл толуола перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч 800 мг соединения 23, 4,6 г триэтиламина и 1,88 r хлоргидрата диметиламина. Затем растворитель отгоняли, остаток подвергали хроматографической обработке на силикагеле (хлороформ) ацетон = 10/1), при этом получали 790 мг соединения из заголовка примера в виде желтого твердого вещества.
Температура точки плавления: 130-134 С.
1Н-ЯМР(СОС!з) д: 1,38(триплет.3=7 Гц, ЗН), 2,98 (синглет, 3Н), 2,99 (синглет, ЗН), 4,38 (квартет, 7 Гц, 2Н); 4,9-5,0 (мультиплет, 2Н), 5,05-5,15 (мультиплет, 2Н), 5,55-5,57 (мул ьтиплет, 1Н), 8,41 (синглет, 1Н).
Пример 60, 6-Диметиламино-6,7,8трифтор-1-(оксетан-3-ил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение
245).
790 мг соединения 244 растворяли в 15 мл тетрагидрофурана. При дефлегмации по каплям добавляли 2,5 мл 1й водного раствора гидрата окиси натрия, Затем они взаимодействовали в течение 30 мин, Затем органический растворитель отгоняли, остаток превращали в кислый (примерно рН
5,0) при помощи 20% уксусной кислоты. Обпри этом получали 1,16 г белого твердого
55. вещества. В 5 мл диметилформамида взаимодействовали 1,16 г белого этого твердого вещества и 440 мг карбоната калия при температуре100 С в течение 30 мин. Растворитель отгоняли, затем экстрагировали 50 мл хлороформа. Органический слой промывали
50 разовавшееся таким образом твердое вещество собирали фильтрацией, Это твердое вещество промывали последовательно водой (5 мл х2),,метанолом (3 мл) и простым эфиром (5 мл х 2), при этом получали 433 мг соединения из заголовка примера в виде желтого твердого вещества, Температура точки плавления: 173-175" С.
1Н-ЯМР (CDCb) д: 3,05 (синглет, ЗН), 3,06 (синглет, ЗН), 4,86-5,2 (мультиплет, 4Н), 5,65-5,8 (мультиплет, 1Н), 8,69 (синглет, 1Н).
Пример 61. 5-Диметиламино-6,8-дифтор-7-(4-метил fl pl п е рази H+ил)+(îêñåòà H3-ил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 246).
В 1 мл диметилсульфоокиси, 100 мг соединения 245 и 100 мг 1-метилпиперазинз взаимодействовали при температуре 80 С в течение 1.5 ч. В реакционную смесь добавляли 150 мл простого эфира и осуществляли перемешивание. После декантации остаток отверждали этанолом и простым эфиром, каждым в количестве 10 мл. Образовавшееся та им образом твердое вещество собирали фильтрацией, при этом получали 55 мг соединения из заголовка примера в виде желтого порошка.
Температура точки плавления: 186-187 С.
1Н-ЯМР(С0С1з) д: 2.36(синглет, ЗН), 2,54
{синглет, 4Н), 2,99 (синглет, ЗН), 3,00 (синглет, ЗН), 3,37 (синглет. 4H), 4,85-4,95 (мультиплет, 2Н), 5,0-5,1 (мультиплет. 2Н), 5,6-5,75 (мультиплет, 1Н), 8,59 (синглет. 1Н), Пример 62. Соединения 247 и 248, которые приведены в табл, 16, получали при помощи той же процедуры, что описана в примере 61.
Пример 63. Этил 6,7,8-трифтор-1-(тиэта н-3-ил)-1,4-ди гидро-4-о к сохи н ол и н-3карбоксилат- (соединение 249).
1,32 г этил 2,3,4,5-тетрафторбензоилацетата, 1,25 мл этил ортоформиата и 2,13 мл уксусного ангидрида взаимодействовал при температуре 130 С s течение 1 ч. Летучие компоненты отгоняли при пониженном давлении. В остаток добавляли 30 мл бензола и, кроме того, раствор 623 мг 3-аминотиэтана s 5 мл этанола. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч.
Растворитель отгоняли и в остаток добавляли гексан, Образовавшееся таким образом твердое вещество собирали фильтрацией, 1836367
5
50
10 мл воды, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли. В остаток добавляли простой эфир. Образовавшееся таким образом твердое вещество собирали фильтрацией, при этом получали
785 мг соединения из заголовка примера в виде бледно-желтого твердого вещества.
Температура точки плавления; 160164 С.
1Н-AMP (CDCb) д: 1,43 (триплет, J = 7 Гц, 3H), 3,45-3,65 (мультиплет, 2Н), 3,8-4,0 (мультиплет, 2Н), 4,42 (квартет, J = 7Гц, 2Н), 6,06,2 (мультиплет, 1Н), 8,0-8,13 (мультиплет, 1Н), 8,86 {синглет, 1Н).
Пример 64. 6,7,8-Трифтор-1-(тиэтанЗ-ил)-1,4-ди гидро-4-оксохи ноп и и-3-ка рбоновая кислота (соединение 250).
750 мг соединения 249 растворяли в
5 мл тетрагидрофурзна и при дефлегмации по каплям добавляли 3 мл 2N водного раствора гидрата окиси натрия. Они взаимодействовали в течение 10 мин. Растворитель отгоняли и остаток подкисляли до рН 5-4 при помощи 2070 уксусной кислоты.
Образовавщеся таким образом твердое вещество собирали фильтрацией. Это твердое вещество последовательно промывали водой (3 мл х 2), зтанолом (5 мл х 2) и простым эфиром(5мл х 2), при этом получали 690 мг соединения из заголовка примера в виде слегка красного твердого вещества, Температура точки плавления: 1721750С.
1Н-ЯМР (СОС!з) д: 3,5-3,63 (мультиплет, 2Н), 3,8-4,0 (мультиплет, 2Н), 6,1-6,3 (мультиплет, 1Н), 8,1-8,15 (мультиплет, 1Н), 9,09 (синглет, 1Н).
Пример 65, 6,8-Дифтор-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(ти этан-3-ил)-1,4-дигидро4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 251).
В 1 мл диметилформамида взаимодействовали при температуре 80 С в течение 40 мин 60 мг соединения 250 и 100 мг 1-метилпиперазина. Растворитель отгоняли, В остаток добавляли 4 мл этанола с тем, чтобы отвердить остаток. Полученное таким образом твердое вещество измельчали и собирали фильтрацией, при этом получали 41 мг соединения из заголовка примера в виде бледно-желтого порошка.
Температура точки плавления; 204206 С.
1Н-ЯМР (CDCIa) д; 2,38 (синглет, ЗН), 2,58 (синглет, 4Н), 3,44 (синглет, 4Н). 3,5-3,65
{мультиплет, 2Н), 3.85-4,0 мультиплет, 2Н), 6.05-6,15 (мультиплет, 1Н), 7,94 (дубпет, J = 11,7 Гц, 1Н), 8,99 (синглет, 1Н), Пример бб. Соединения 252-256, которые приведены в табл. 17, получали при помощи той же процедуры, которая описана выше в примере 65, Пример для ссылок
Синтез 3-аминотиэтана: (1) 3-фталимидоилтиэтан, 14,3 г 3-окситиэтана, 418 г трифенил-. фосфинз и 23,4 гл фталимида растворяли в
200 мл тетрагидрофурана, затем по каплям добавляли раствор 27,8 г диэтил азодикарбоксилата в 70 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в течение 1 ч. Все это взаимодействовало еще в течение 12 ч, а растворитель затем отгоняли. Остаток подвергали хроматогрзфической обработке на колонне из силикагеля (хлороформ) атил ацетат = 50:1). Соответствующие фракции собирали. из которых затем отгоняли растворители. В остаток добавляли 300 мл изопропилового простого эфира. Полученное таким образом твердое вещество собирали фильтрацией, при этом получали 9,6 г соединения иэ заголовка примера в виде слегка желтого твердого вещества.
Температура точки плавления: 118126 С, 1Н-ЯМР (СОС!з) д; 3,15-3,25 (мультиплет, 2Н), 4,25-4,4 (мультиплет, 2Н), 5,5-5,7 (мультиплет, 1H), 7,65-7,95 (мультиплет, 4H),. (2) 3-аминотиэтзн
В 30 мл метанола. 1,53 г 3-фталимидоилтиэтана и 0,29 мл ангидрида гидразина взаимодействовали в течение 1 ч при дефлегмации. После того, как реакционной смеси давали возможность охладиться, добавляли 40 мл простого эфира. Нерастворимые материалы отделяли фильтрацией.
Фильтрат отгоняли при нормальном давлении, Остаток подготавливали для последующих реакций.
Пример 67. Этил-1-(1-дифенилметилазетиди н-3-ил)-6,7-дифтор-1.4-дигидро-4оксохинолин-3-карбоксилат (соединение
257).
4,92 r атил 2,4,5-трифторбензоилацетата, 5 мл атил ортоформиата и 8,5 мл уксусного ангидрида взаимодействовали при температуре 130 С в течение 1.5 ч. После того, как летучие компоненты отгоняли добавляли 50 мп бензола и 4,77 г 3-амино-1-дифенипметилазетидина. Все это взаимодействовало при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель отгоняли и в остаток добавляли 25 мл диметилформамида и 2,8 г карбоната калия.
Все это взаимодействовало при 140 С в течение 20 мин, Рзстворитель отгоняли и в остаток добавляли 50 мл гексана, Образованное таким обрззом твердое вещество со1836367
55 бирали фильтрацией, а затем промывали водой (10 мл х 2), Это твердое вещество растворяли в 50 мл хлороформа. Полученный в результате раствор сушили над безводным сульфатом натрия, Растворитель отгоняли, затем добавляли простой эфир. Полученное таким образом твердое вещество собирали фильтрацией, при этом получали 9 г соединения 257 в виде бледно-оранжевого твердого вещества.
Температура точки плавления; 196201ОС, 1Н-ЯМР(СОС1з) д: 1,35(триплет, J =7 Гц, 3Н), 3,3-3,5 (мультиплет, 2Н), 3,85-3,95 (мультиплет, 2H), 4,4 (квартет., J = 7 Гц, 2Н), 4,42 (синглет, 1H), 4,85-5,00 (мультиплет, 1Н), 7,05-7,15 (мультиплет, 1Н), 7,2-7,5 (мультиплет, 10Н), 8,2-8,35 (мультиплет, 1H), 8,61 (синглет, 1Н), П р и M е р 68. 1-(1-Дифенилметилазетиди н-3-ил)-6,7-ди фто р-1,4-ди гидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение
258), 5,0 г соединения 257 растворяли в 120 мл тетрагидрофурана и при дефлегмации по каплям добавляли 9,8 мл 2N водного раствора гидрата окиси натрия и 13,7 мл воды, Все зто взаимодействовало в течение 45 мин.
Далее реакционной смеси давали возможность остыть, растворитель отгоняли, в остаток подкисляли до рН 4-5 20 j, уксусной кислотой. Таким образом образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией, Это твердое вещество последовательно промывали 3 мл воды, этанолом (5 мл х 3) и простым эфиром (10 мл), при этом получали
4,06 r соединения 258 в виде бледно-желтого твердого вещества.
Температура точки плавления: 2452470С
1Н-RMP (СОС4з) д: 3,3-3.5 (мультиплет, 2Н), 4.85-5,0 (мультиплет, 1Н), 5,0-5;1 (мультиплет, 1Н), 7,2-7,55 (мультиплат, 11Н), 8,25-8,35 (мультиплет, 1Н), 8,85 (синглет, 1Н)
Пример 69. Хлоргидрат 1-(аэетидинЗ-ил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение
259).
1,0 r соединения 258 растворяли в
100 мл тетрагидрофурана, затем добавляли
0,54 мл 4N Н С1/диоксана при охлаждении льдом, Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин, Растворитель отгоняли и добавляли 20 мл простого эфира.
1,01 r твердого вещества собирали фильтрацией. 200 мл этого твердого вещества растворяли в 80 мл метанола, затем добавляли 40 мг палладия/сажи. Полученную таким образом смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня в атмосфере водорода, Катализатор отделяли фильтрацией, а фильтра концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли 10 мл простого эфира. Образовавшееся таким образом твердое вещество собирали фильтрацией, при этом получали
100 мг соединения 259 в виде слегка желтого твердого вещества. Температура точки плавления: > 250"С (окрашивание и разложение), 1Н-ЯМР (ДМСО-бв) д: 4,5-4,7 (мультиплет, 4Н), 5,65-5,8 (мультиплет, 1Н), 8,0-8,1 (двойной дублет, J - 12,5 Гц, J = 6,2 Гц. 1Н), 8,29-8.36 (двойной дублет. J = 10,3 Гц, J = 8,8
Гц, 1Н), 9,0 (синглет, 1Н), Пример 70, 1-(Азетидин-3-ил)-6-фтор7-(4-метил пиперазин-1-ил)-1,4-ди гидро-4оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 260).
В 500 мг диметилформамида, 60 мг соединения 259 и 80 мг 1-метилпиперазина взаимодействовали при температуре 80 С в течение 1 ч, После того, как растворитель отгоняли s остаток добавляли 5 мл этанола, чтобы отвердить последний. Полученное в . результате твердое вещество собирали фильтрацией, а затем промывали последовательно зтанолом (5 мл) и простым эфиром (5 мл); при этом получали 50 мг соединения
260 в виде бледно-желтого твердого вещества, Температура точки плавления: = 220 С (разложение), 1Н-ЯМР (ДМСО-сЬ) д: 2,2 (синглет, ЗН), 2,5 (широкий синглет, 4Н), 4,0-4,2 (мультиплет, 4Н), 5,5-5,7 (мультиплет, 1Н), 7.00 дублет, J = 6,8 Гц, 1Н), 7,94(дублет. J = 13,8 Гц, 1Н), 8,8 (синглет, 1Н), Пример 71. Соединения 261-263, которые приведены в табл. 18, получали при помощи той же процедуры, что в примере
70.
Пример 72. Этил 6,7-дифтор-I-(тиэтан-3-ил)-1.4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоксилат (соединение 264).
2,46 г этил 2,4,5-трифторбензоилацетата, 2,5 мл атил ортоформиата и 4,2 мл уксусного ангидрида взаимодействовали при температуре 130 С в течение 3 ч. Летучие компоненты отгоняли при пониженном давлении. В остаток добавляли 40 мл бензола и раствор 1,3 г 3-аминотиэтана в 20 мл метанола. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, Растворитель отгоняли и в остаток добавляли 20 мл гексана. Полученное таким образом твердое вещество собирали фильтрацией. при этом получали 2,5 г бледно-желтого твердого вещества. В 10 мл
1836367
30
55 диметилформамида 2,5 r этого твердого вещества и 1 г кэрбоната калия перемешивали при 100 С в течение 30 мин. Растворитель отгоняли, а остаток экстрагировали при Iloмощи 100 мл хлороформа, Экстракт промывали 20 мл воды, Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель затем отгоняли. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (хлороформ) атил ацетат = 8;1). Соответствующие фракции собирали, затем растворители отгоняли. В остаток добавляли 30 мл простого эфира. Образовавшееся таким образом твердое вещество собирали фильтрацией, при этом получали 1,29 г соединения 264 в аиде бесцветного твердого вещества, Температура точки плавления: 174177 С.
1Н-ЯМР(СОС1з) д: 1,43 (триплет, J = 7 Гц, ЗН), 3,54-3,60 (двойной дублет, J = 9,77 Гц, J 9,27 Гц, 2Н), 4,42 (квартет, J = 7 Гц, 2Н), 5,57-5,75 (мультиплет, 1H), 7,41-7,48 (двойной дублет, J = 11,23. Гц, J = 5 86 Гц, 1Н), 8,27-8,35 (двойной дублет, J = 10,25 Гц, J = 8,79 Гц, 1Н), 8,70 (синглет, 1Н).
Пример 73. 6,7-Дифтор-1-(тиэтан-3ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (соединение 265)..
1,24 г соединения 264 растворяли в
30 мл тетрагидрофуранэ, затем добавляли
1N водный раствор гидрэта окиси натрия.
При дефлегмации они взаимодействовали в течение 20 мин. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток нейтрализовали 20% уксусной кислотой. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией, а затем последовательно промывали водой (2 мл), этанолом (5 мл х 3) и простым эфиром (5 мл х 2), при этом получали 970 мг соединения 265 в виде бледножелтого твердого вещества.
Температура точки плавления: 251256о 1Н-ЯМР (СОС!з+ ДМСО-06) д: 3,60-3,68 (двойной дублет, J = 8,3 Гц, 2Н). 3.97 (триплет, J = 9,28 Гц, 2Н), 5,85-6,05 (мультиплет, 1Н), 7,84-7,91 (двойной дублет, J =
=11,23 J = 6„35 Гц, 1Н), 8,29-8,36 (двойной дублет, J = 8,79 Гц, J = 9,77 Гц, 1Н), 9,02 (синглет, 1 Н).
Пример 74. 6-Фтор-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(тиэтан-3-ил)-1,4-ди гидро-4оксохинолин -3-карбоновая кислота (соединение 266).
В 0,5 мл диметилсульфоокиси, 100 мг соединения 265 и 100 мг 1-метилпиперазина взаимодействовали при температуре
80 С в течение 1 ч, Реакционной смеси давали возможность остыть. затем в нее добавляли 20 мл простого эфира. Образовавшееся таким образом твердое вещество собирали фильтрацией, Это твердое вещество промывали последователеьно этанолом (3 мл х 3) и простым эфиром (3 мл х 3), при этом получали 42 мг соединения 266 в виде бледно-желтого порошка.
Температура точки плавления; 231237 С.
1Н-ЯМР (СОС!з) д: 2,39 (синглет, ЗН), 2,65 (триплет, J = 4,88 Гц, 4Н), 3,38 (триплет, J = 4,88 Гц, 4Н), 3,56-3,63 (двойной дублет, J
= 8,3 Гц. J = 9,77 Гц, 2Н), 3,96-4,03 (двойной дублет, J = 9.28 Гц, J = 9,76 Гц, 2Н), 5,7-5,9 (мультиплет, 1Н), 7,04 (дублет, J = 6,84 Гц.
1H), 8,06 (дублет, J = 13,19 Гц, 1Н). 8,82 (синглет, 1H), Пример 75, Соединения 267-272, которые приведены в табл. 19, получали при помощи той же процедуры, что в примере
74.
Пример 76. Этил 7-хлор-6-фтор-1-(тиэтан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3- кэрбоксилэт (соединение 273).
2,8 г этил 2,6-дихлор-5-фторникотиноилацетата. 2,5 мл этилформиата и 4,2 мл уксусного ангидрида взаимодействовали при температуре 130"С в течение 3 ч. Летучие компоненты отгоняли при пониженном давлении, В остаток добавляли 40 мл бенэола и раствор 1,3 r 3-аминотиэтана в 20 мл метанола. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре 12 ч. Растворитель отгоняли и в остаток добавляли 20 мл гексана. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией, при этом получали 3,02 г бесцветйого твердого вещества. 2,95 г этого твердого вещества растворяли в 40 мл тетрагидрофурэна, в раствор добавляли при охлаждении льдом 430 мг гидрида натрия (содержание:
60%). Полученную в результате смесь перемешивали при той же температуре в течение
30 мин, а затем при дефлегмации еще в течение 4 ч, Растворитель отгоняли и в остаток добавляли 20 мл воды, Полученную в результате смесь экстрагировэли
100 мл хлороформа, Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняли, Остаток подвергали обработке на хромэтографической колонне из силикагеля (хлороформ) этил ацетат = 8:1), Соответствующие фракции собирали. Растворители отгоняли. В остаток добавляли 30 мл простого эфира, Образовавшееся таким образом твердое вещество собирали фильтрацией, при этом получали
1,11 г соединения 273 в виде бесцветного твердого вещества.
1836367
Температура точки плавления: 157161 С.
1 Н-Я М Р (СО С!э1 д; 1,43 (триплет, J = 7.2
Гц, 3H), 3,54-3,62 (двойной дублет, S = 8,3 Гц, J = 9,76 Гц, 2Н), 3,86-3,94 (двойной дублет, J = 9,28 Гц, J = 9,76 Гц, 2Н), 4,43 (квартет, J = 7,2 Гц, 2Н), 6,35-6,55 (мультиплет, 1Н), 8,45 (дублет, J = 7,33 Гц, t H), 8,87 (синглет, 1Н).
Пример 77. 6-Фтор-7-(4-метилпипера зи н-1-ил)-1-(тиэтан-3-ил} 1,4-ди гидро-4-о ксо -1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота (соединение 274).
В 10 мл хлороформа, 100 мг соединения
273 и 100 мг 1-метилпиперазина взаимодействовали в течение 3 ч при дефлегмации, Затем реакционной смеси давали возможность остыть, растворитель отгоняли при пониженном давлении. В остаток добавляли 5 мл этанола и 2 мл 10% водного раствора карбоната натрия. Полученную в результате смесь перемешивали дефлегмации в течение 4 ч. Затем реакционной смеси давали возможность остыть, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток нейтрализовали 20% уксусной кислотой.
Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией, а затем последовательно промывали зтанолом (3 мл х 2) и простым эфиром (3 мл х2),,при этом получали 82 мг соединения 274 в виде бледно-желтого порошка.
Температура точки плавления; 270280 С, 1 Н-ЯМ Р {ДМСО-dc) д: 2.57 (синглет, 3H), 3,03 (широкий синглет, 4Н), 3,35-3,55 (мультиплет, 2Н), 3,9-4,2 (широкий, 4Н), 4,21 (широкий синглет. 2Н), 6,1-6,25 (мультиплет, 1Н), 8,18 (дублет, J = 14,16 Гц, 1Н), 8,87 (синглет, 1Н), Пример 78. Соединения 275-281, которые приведены в табл. 20, получали при помощи той же процедуры, что в примере 77.
Формула изобретения
Способ получения производного хинолона общей формулы г О
Х1, СОО
Y N
10 в которой В1а — водород или низшая алкильная группа, Вг — водород, галоген, гидроксил, ди (низший алкил)-аминогруппа, низшая ал15 коксильная группа, амино- или бензиламиногруппа
А — кислород, или сера, или M-йэ, где Рэ — водород или аминозащищающая группа;
X> — галоген или водород;
20 Y — азот или С вЂ” R<, где R< — водород, галоген, низшая алкильная или низшая алкоксильная группа;
Z< — замешенная или незамещенная гетероцикли.е=кая группа, содержащая по
25 крайней мере атом азота в качестве гетероатома, отличающийся тем, что осуществляется взаимодействие соединения общей формулы
30 Z1 — H в которой Z> имеет указан ые значения, с соединением общей формулы
p,,î
Х1, СООТГ,1(35
Х2 Y
А где Хр обозначает атом галогена;
40 R>a, R2, А, Х1 и Y имеют укаэанные значения, - и при необходимости удаляют группу сложного эфира и/или аминозащищаемую группу и при необходимости превращают полученный
45 продукт s соль.
1836367
Продолжение табл.1
Т а б л и ц а !!
1инимальная ингибиторная концентрация, мгlмп имальная ингибиторная канентрация, мг/мл
Номер соединения
1, гиЬ
6,25
6 25
25
35
7 8 (» JI H I! G 2
Соеди- 1<оэффициент нение разделения
29 0,465 0,001
113 0,236+0,003
Таблицa3
Смертность (число пог иб и>их м>иией !
Соединение хинолона +
>!>енбуФен
Проявление конвульсии (количество положительных ньиией ) 50
О/10
0/10 .
10/10
0/10
0/10
10/10
117
Зпсксацин
0,39
0,39
О,7В
0,78 о,39
0,2
0,2
0,2
0,2
О,78
О;39
0,78
0,39
0,2
1,56 о,39
6,25
0,39 о,18
Oil
0,78
0,2
0,78
0>2
0>39
0>39
3>13
0>39
0,39
O,7В
0,78
0,39
0,39
0,78
0,78
0,39
0,78
0,39
0,78 о,78
0,2
0,39
0,78
0,39
0>39
0,2
0,39
0,39
o,зэ
1,56
6
9
11
12
13 !
16
17
18
19
21
22
21
° ъв
29
31 .
32
З5
36
37
38 39
41
42
44
46
«7
48
49
51
52
53
58
59
61
6Ь
68
69
0,2
О >39
0,78
0,39
0,2
1,56
1,56, 1,56
3,13
0,39
0,78 . 3,13
1, ги6
1,5Ь
Oi2 о,39.
0,78
0,2
0,78
0>78
0,2
0,39
0>1
1 ° 5Ь
3,13
1,56
Р,39
1,56
0,78
12>5
1 56
1,56
1,56
0>1
0,2
1,56
1 56
О,78
1,56
0 > 1
0>1
0,78
О,З9
0 39
3,13
1,5Ь
3,13
3,13
3,13
o,39
3>13
3,13
1,56
1, 5Ь
1,56
3>13
Ь,25
1,56
6,25
1,5Ь
3 .!3
3> I3
3>13 т25
3 13
Ь,25
0,78
3,13
0,78
3,13
3,13
313
1,56
12,5
6,25
Ь 25
6,25
3,13
1,56
3,13
3,!3
6 2г
3 !3
3,13
56
3,13
3 13
3,13
0,78
Ь,25
3,13
1,56
0,39
3 13
0,18
1 56
6,25
72
73
76
77
79
81
82
ЕЬ
88
Е9
91
92
93
94
96
97
101
102
103
I07
108
109
110
0,39
0,78
0 39
1,56
1,56
0,7Е
1,56
1,56
О 39
0,78
0,78
0,2
0,2
0,1
О 78
0,2
0,2
O>l
О 39
0,1
0,1
0,1
0,78
О 78
0,39
0,78
0,2
О 78
0,2
56
0,1
O,7Â
О 78
3, 1.3
1,56
6,25
1,56
0,2
0,78
0 39
1,56
О 78
1>,56
О 39
o,7В
0,2
0>39
0,2
3>!3
О 78
o,78
1,56
3 13
6,25
l,56
12,5
z5
3>13
12,5
6,25
3,13
3>13
3,!3
l 56
1> 56
1 56 з,!з
l,56
3>13
0,78
1 56
0,78 о,78
0,39
6,25
3,13
3,13
6,25
1836367 2 О соон
Таблица 4
Соединение It
», °
Нелтое таер- 254-250 дое вещество
5 И ом266,3
CI> бесцветные пластины
8; 2»27 II
277»2
CP Нелтов97обелое те. вещество
QN. » бесцветное твердое ве" щестао
180,5" 181 ° 5
8 Н
Красное твердое вещество
240,5-250,5
Ие-М й221,9
Ct> . желтые плоские кристаллы
8 белое твердое вещество
Н19 у)д/
О" Ъь(2()Н
252-254
ЛНСО + ДСУ
Ие
НЬЬд13
220 ° 5-229
Нартов тверд. вещество
tIe ни р)Ие
Келтое твердое вещество
239>5-240
H0 bt1
Иелтые иглы 263, 5-264
Мелтьй поровок .
254 256
ДНФ + ДСУ
16 8
aO©td253-254,5
17
Нелтое твердое вещество
18
160-16 Э
Корниневь»е лоровок
241-242
Иелтый поровок
19
152-!54
Мелтье» по»
lx»ms»st
228,5-229
)>)e
Ие М(! нги-„.- „
Мелтое твердое вещество
И белое твердое вещество
Ю4" 194, 5
-е!»
>(Оневний вид» Теипература точки плаал.
С: ь
Растворнтепь :Раствори..телььреакции
CDIISO&SS)s 4, 5-4,6(в,48), 4, 9-5, 1(в,48) 5,8-S,9(m, 18), 5,98(s,28) .
7,76(дд ° 3148а,(дгна°, 18), 8, 64(в, IН) ь»СОС1! )» 3> 3-3,4 (m,48) ° 3 ° 8-3 ° 9 (m>48) ДНФ
$,0-5,2(щ,48) . S 8-5. 9(m. 18) .
7 97 (дддзи18!а>д" 1,58а),8,77(а, 80 !
СОС1!)» 2,7-2 ° 8(в,48) ° 3,4-3,5(в,4Н), ДНФ
4,9-5,2(m,48), 5 ° 8"5>9(в,18).
7 98(дд,311,48а, J"I ° 58а, 18) °, 8>79(s> 18) (CDC1t) s 5,0 5,2(в,48), 5,8-6,0(в> Ш) ° ДНФ
7,26(в, N), 7,33(s, lн) 7,81(в,)8) °
Е, З1(дд,д-10па 2На,18), Е,90(s, I82 (0850-d4)s 4,9-5, 3(в, 811) > 5>8-6,0(в, 18), >д1Ф
7,2-7,5(в,4Н), 7,85(д,д1(41а, 18) °
8 ° 7(Б ° IП)
)СОС1))» 2, 37(в,зн) ° 2,5-2,6(в,4Н), ДНФ
3,3-3,5(в,48) ° 4,92-5,2(в,48), 5,8-5,9(в,18)
7, 94(дд>д128а>ПНае 18), В, 76(s> 18)
fDIISOMsl 1 ° 9(в, ЭН),2,75-2,9(в,482, 3,2-3, 35(в> 4Й), 4,9-5, 15(в,4Н2, 5,85-S ° 95(m, N), 7,84(д,31!На, И0, В ° 77(а, 80
»
fD1ISO S) s О,97(д,J 58s,88".),,2,6 -2>9(m, ДНСО
ЗН), 3;0 3,4 (в 4Н) 5,8-6,0(в,1Й) °
4,9-5,1(в,48) 7,ВЗ(д,J-128а, 110,(С,74(s, Itl) (РПВО-да)» 0,97(д,J6 ° 28а,бН),2,8- ANCO
2,9(в,28) Э,0-3,4(в,48) ° 4,9-5, 1 (в,48), 5, 8-6,0(m, 18), 7 82(дд,312Йа, 58а, Ш), 8,76(s,lН) CCDCtt+ntlSO-д,) t,6-1 ° Е, 1,9-2,OS(m, 48) ° З, 15-3,3» З,4$-3,6(,ай), З,Е-З,9 (m>1Н)> 4 ° 95-5 ° 2(e,48),5,82-5,95(в> 80
7,9(дд,ди128а>2Иа> 8) > 8,79(в, Ш) (ПИВО-ЙВ) 1 ° 75-2,0(В,28),3,2-4,0(m>48)
4,3-4>4(Ьгв, Ш), 4,85-5,15(e,48), 5 ° 75-5,9(в, IИ),7, 73(&>ди13,9Па, 80
8,62(а,!П) CDIISO-ds):4,05-4,2(бта,зй), 4,5-4,7(bus ° ДНФ+ДбУ
38), 4,95-5,15(m,4È), 5,75-5,9(в, 18) °
7,71(д, IН), 8,87(а, !8) (DIDO )» 1 ° 8 2 ° 0(в,28) 3»3 4>0(в,58) Д1КО+ДбУ
4,85-5,1(в,48) 5,75-5,95(в, IИ);
7 ° 76(d>J 128а(Ш)е 8>65(в. 18) t
Ь. — I
CDI8I0-dS»DgO) 2>05-2>5(в>28) ° 2 ° 87(s>682 °
3,75-4 05(m,48), 4, t-4,3(в, N). 4,9-5,2(в,4t0
5 ° 85-5,95(в,18), 7,73(д,зе!3,2Йа,18), ДНФ+ДВУ
0,Ь9(а, 18) а
jDI!SO-ds ) I t ° 5-2, 1(m,28), 2>6-3,0(e,28), ДНСО + ДбУ
3,0-3>6(в>58) ° 4,83-5,07(в,4Ы) > 5, 725 ° 95(в,1Н),, 7> 72(де J I28s>18), 8,63(в, Ilt)
CDttSO»dS+tIsOll»d )! ° 65-1>85 ° 2 ° t-2 ° 2 ДНФ+ДБ) (в,28), 2,5-2>Е в,28) ° 2,86(а|бИ) ° 3,453,95(в.58) »4,9-5 ° 15 (в,4Н) и 5 ° 8-5,95(в, IН), 7,75(d,JI28s, ttt); 8,66(s, Ш)
IDIISO»d4)! 2,9-3,1(еа,28), 3,2-3,5(»а,48) ° ДНФ+ДБУ
3,5-4,1(в,ЗИ), 4,8$-5 ° 15(в,4И)| 5,8-6,0 (в,18), 7,89(д,i 11,7Йа, Ш); 8,76(в, 110
1836367
"з ()
Р СООН.
Й5
Таблица 5
Растеоритель ю (Н-ЛНР>
Er В
Соединение
Вневний внд
Тенпература плавления,вc
Реакционл ный растворитель
28
22Э-225
=!nI Р(г $
Желтое твердое еейество
-)В)з t>teN N- СР
Желтое твердое веыестао
235-237
Желтое твердое ввзество
30 . -НИ, Ь,!) Ы264"265
200-203
ДНФ +
ЕгтИ
Желтое твердое вещество
120-130
ДНВ +
Вези
Желтое твердое венество
261-263
ДНСО +
Следно-взятый переток бледно-мелтьй пороаок
271-276
ДНСО +
Бледно-велтый
AOPOUKIK днсо +
ВГ tl ь 300 (разлвк.) Следно-желтый .поровок
ДНСО +
Et3N
) 2t0 (окрашивание и разлов.) 209-213
ДНСО +
Вг !!
Изоиер А ь251 (окравивание и рев- . лон.) ДНСО +
Желтый пороьюк Желтый лорокок
Изонер 0
ДНСО +
Et3N
154
8240 (разлоа.) 155!
76-163
ДНСО +
EtptI
Слелно-велтый повозок
156
171-176
Славно-желтый полосок
ДНСО +
Следно-аелтый поровок
ДНСО+
158 з 224 (разююи ) Желтый пороьюк
ДНСО +, Et2N
ДНСО +
Втзи
159 )З!
Желтый порюююок
Изонер А
249-251
Желтый пороьюк
° ДНСО +
Et Н
Желтый порозок
257-259 днсо +
Etg N ю ю, э! -н!!з НЗМ СТ ¹.
32 -!и!з Н2Ы cp ю
Ntl, H2N©Ы СР! Ме
Н2
NIt з Т" ь bt CP НОМе -—
Пзонер А
150 NII
Н2(ю) иМе н
Изонер 0
1$з ип HZ)4 ср
Ме- Р)Ме
Ие ()„
152 НИ, 2 . Cp
153 ND Ne )((ю)- С >
NHZ низ HZNCP
Ме
Транс(+)-Фовю а
Низ МЕ. ..„CP
Н2М нн, Ме 2, р С"Транс-Верна. . О -"- -.
m> (юю ; TOast-g
) нИэомер 0
HZN р, С.Р)! ьо нзн с Ы Ы сР
161 игл HO N bt с, «СРС1! + ВИБО"dsj 2,6-2 ° 8(Ьгв,4И), 3,4-3 ° б ДНВ (Ьгз,аи), 4,65-5>2(в,аи), 5>6-5 ° 8(в, IЙ), 6,5-6 7(Ьгв,2Н), 6,59(в, IÍ) «СРС11 + РПБО-Йй1! 2,35(в>ЗН), 2,5-2 ° 7(Ьгв,410 ДНФ
3,3-3,45(Ьгв>аи), 4,8-5,!(в,4Й), 5;6-5,6(а,1Н), 6,6-6,8(Ьгв,2И), 6,57(в, lи) ьР!50-Вя + CD г 4 8-5>2(m 4И) 3 27(brs,48), ЛНФ >
$,7-5,6(в, ИО, ">,0-7,2(ьг,ЛО, 7 )-,7,4(в,410, (),53(в, IН) (РПБО ds) >1 ° 9-2 ° 1(в>28) ° 3>3-4 ° !(а>5И) °
4,8-5, 1(в> 4!О ю 5, 6-5, 6(в> ИО, 7,3-7,5(Ьг,2И) ° 8,46(з, IП) (РПБО-ds) t 1>5-2,2(а,210, 2,7-3,0(в,2П), . 3 0-3,6(в,5И), 4,7-5,0(а,4И) > 5;6-5,8(в, ИО, 7, 1-7 ° 3(Ьг,2И) > 8,44(в, IП)
t (РПБО"ю)4) >1,24(в>ЗП), 1,7Э(Ьгв,2П), 3>7$-3,9(а,18), 4>75-$>0(аюаи), 5,6-5,8(а,lи) ° 7, 18(Ьгз,2П), В ° 43(s, IН) РПБО-В,)! 1,03(а,зи), З,з-а,1(в,аи)
1,,(,,,,6-5, 1(в>4И), 5,55-5,8(а> РН)
7, 16(Ьгв,2П) ° 8>45(з, ИО (Р!50-ВВ) 0,91(S ° ЭН) ° 3>б З>8(а>2Н) ю
4,7-5,1(в,48), 5;6-5,8(а,l)О, 7,15(Ьгв,2И), 8,45(â,tN) Ь!50-ю)Ь)ю t,06(s>310> 1> IЭ(в,310 >3,56-3,75(в,2Н)
3>9-4,05(а,!Й) ° 4,75-5,05(а>48), 5 ° 6-$,8(в,lN) °
7,2З(ьгв,?й) ° В,аЬ(з, 1й) «Р!!Нз-dt) 1,17(Ю)ю J6,43НЗ,ЗН) >. 1 ° 55-1,8(В,1И),,2.0-2,3(в,2И), 4,7-5,0(в ° 4П), 5,6-$,8(а, lи), 7,20(Ьгв>2Н),8,44(°,18) )ю (Р!5о-d,)t t,25(s,зп), 1,55-t,в(в, ши, 1 ° 95-2,1(а, IЙ), 2,2"2,4(а, ИО ° 4,75-5,05(в,4Н) ь
5,6-5,6(m, ll!), 7,19(brs 710 8,41(в, ИО
Ь!!Рз-ds)! I>07(de3-5,6ЬН*,ЗИ>, 2>20 Z,à(m, РП)
3,5-3,8(а,2Н), 3,9-4,1(в, ПО ° 4,75-5,05(а,4Н), 5,6-$,6(в, ПО, 7,25(Ьгв,210, 8,45(s, ИО (Р!50-dr) t0,97(d,з ьюаив>ЭИ), 2 ° 42(ЬГВ,2И) °
2>7-3,0(в>2й), 3,5-Э,9(в,зи), 4,75-5,02(в,4И) °
5,6-5,75(в, Иl), 7, 17(Ьгв,2Н), 8,43(в, IН) «Р!50-ds) 1>06(d,J"4,66из,ÇII), 1,85-2 1(в,2Н), Зюб Зю9(а> IП)ю 4 ° 75-5ю05(в>4И) ° 5 ° 6-5 ° 67(sl ° 110 °
7, 19(Ьгв,2И), 8>43(s ° 1(0 ф259 (РП97-ю)а) 2>83(Ьгз,28), 3>5-3,75(в,2И), (разлов.), 3,6-3>95(а> 10) ю 4,75-5, 1(а, 1П), 5,6-5>В(в, 110, 7,21(Ьтз,2Й) ° 8 45(в ° ПО (VttS0-dt) ю 2,45-2>75(m> IИ) ° 3,63(Ьтв,зи) >
3,92(Ьгв, Ы), 4 ° 50(brs, 110,4,68-(brs, ИО °
4,В-S 1(в>,4ll), 5,6-5,6(в,1Й); 7,24!br,2И), И>48(в, IИ) У22 «Р!50 ds)> 2 S 2 7(а, lи) 3,75-4,0(в, ИО, (разлои.) . 4,52(в, ИО, 4,89(в,110 4>73-5,05(в>4И), 5,6"5,8(а,18) ° 7 23(Ьгз, IП) > 8,47(з, ИО (CDCl) + Dt50-dSJ! 0,25-0,5(а,4И) > 1 ° 52" 1,68(в 00
2,СС(в,аи), 3,24(в>4П) ° 4,85-5 ° 1(в>4Н), 5,55-5>75(в ° 1Й), 6,5Э(Ьгв,1И),8 ° 50 (в, IИ) (Р!50-ВВ ь РЗОД, t ?>46(Г>20)ю 2,54(S,4И), Э ° 29(в,аи)ю 3>52(brs,28), 4>40(Ьгз, ИО
4 ° 00-5,05(в,410 4,65-4,8(в, ИО, 7,27(Ьтз ° 210
6,53(з,1И) 70
1836367
69
Рродолкенме табл.5 э (э
*,Г7
И И 323 ,Iq3O N
62
224 223 (03130 >3г): 2>25 2>45(в, ИI) ° 3,28(в,ЗН)
3,3-3,95(я> (н) > 4, 75-5 ° 0(в,4Н), 4 ° 6-4, 75(в, lн) °
7,12(bгs,2И), В ° 45(s, IU) делтьй пороьок
ДНСО + вс и
Изонер О !
"", "йб ьЬ3163 (низо-а,)! 2 9-з,б(.,7Н), 4 37(г,J 5 41!т, 00, 4,55(d ° .! 5,4Йа, 1Й), 4,8-5,0(m,4Í), 5,65-5 ° 8(в, IН), 7,37(Ьгв,2Н), 8,55(в, И0
С3>! Иелтьй поооьюк
8 223 (окрааиввние и рвзпоиение)
245-243
ДНСО +
Всэя (2> Велтьй пороьюк
Н и О„л„
ЕИ3330-44)! 1 ° 05-1 ° 3(я>бн), I>65-3 ° 9(я,4Н) °
2,2-2,35(в, IН) ° 2,59(s,4U), 3,26(s 4tl), 4,3-5,05(я,4И), 5,65-5,8(в, lи), 7,3! (Ьга,2Н), 8,53(в,lН) ЛНСО +
Вгэя
165
193-194
ДНСО +
В!э И (CtICtI) t 2>62(В,430, 3>24(>3>76>35на> 2И) >
Э, 39(а,4И), 4,85-5, l (m,4U) ° 5,65-5,35(a, IU)
6,2-6,4(в, IН), 6,55-6,7(в,ЗН) ° 7 ° 2.-7,5(а,5Н), 8,56(в, IИ) 166 (СНСЗЗ) 1 2,62(в,2Н), 3,05(а>ЭН), 3 Э9(в,2И), 3,75(s, lн), 4 ° 87-5,1(m,410 > 5>65-S 8(я, 10), 6,5Э(Ьгв,2И), 7>4 7,61(в,зн), 7,7-7,9(m ° 4Н), 3,55(в, 1Й) (03330-d Jt 0,97(>3,35,37на ° ÇU), 2,77(в,2Н)
3,05-3,5(alit) 3,2-3,45(m,4U), 4,75-4,9(m,28) °
4«92-5 ° 0(в,2И), 5,65-5,3 l(в, Иl), 7,30(Ьгв,2Н), 0,54(s, IИ) 170-196
ЛНСО + вс и
367
225-230
ДНСО + вс и
166
256„260 . (Состз)! 1,09(>3>Э«6>34на,бн), 2,75"2>9(я>230 >
2,95-3, 3(m,20) ° 3>2-3,35(в,2Н) > 4,89-5> 1(в>4Н), S,65-5,8(я, И0, 6 ° 54(Ьгв,2Й), 8 ° 57(в, ИН
ДНСО +
Вс И
+)ь) 3ь(Су, Велтьй порошок
169 (t2ICt + 03330-ds)t ° 12(в>930 > 2 ° 70(а ° 4Н) >
3,36(а,4И), 4>9-4,98(в,2Н), S,0-5,1(я,2И), 5,67-5,3(в,lИ), 6,65(brs,210, 6,57(в, lн) 247-250
ДНСО +
Вс И в СМ-!
l (JCl7 ьоИВО-d ):0,94(С,J 7lls,ЗИ), 1,45-1,65(а>230 > 2 ° 3-2,4(в,2Н) > 2,58(в,4И) °
3,39(а,430, 4,83-5,15(a,4Í), 5,7-5,9(m, И0 °
6,Ь9(Ьгв,2И) ° 8 ° 59(s ° ИО I 70
213 225
Велт>й поровок
ДНСО +
Et И
Велтьй мороэюк
Ме-Ь) ММе
171 (СЗ!С! + ОИ«О-ds)> 1,10(d, J"6 ° ЗЯ!а,зн)>
2, 35(в ° ÇU) ° 2, 75-2,8S(s» ttl) ° 2 ° 95-3,05(в, IН) °
3,2-3,5(я, ЭИ) ° 4 ° 85"5> 1(а,вн) ° 5,65-5,85(a> IU)
6,64(Ьгв,2Н), 8,60(в,ll0
211-216
ЛНСО + вс и!
Су Иелтыв иглы
172 (CUCl )t1,35-1,5(в, Иl), 1,65-1,9(а,ЗН), 2>05 2>25(e>20)> 2 ° 3 2 ° 45(e>1U) ° 2 ° 95 Э ° 2(m>330, 3,3-3>55(а>333)> 4,86-5 ° !5(а,4Н), 5>6-5,6(а, lн), 6,54(Ьгв,2Й), 8>57(в,)И) (й3330->3а)с 1,23(d>J 6 ° 34на,зн), 3, 15-3 ° 5(в,Л0, 4>0-5>0(я>40) ° 5,65-5,8(а, IН) ° I
7,37(Ьга,2И), 8,57(°, IИ) 244-251
ДНСО +
Вс И н,и HEN
Ме (З) (32М.ЕЬ3
173
ЪЗОО велтьй порошок
ДНСО + вс я. Велт>й поровюк (3Д(БО>3 а)1 О ° 75-0,97(а, Эи), 1 ° 2-1 ° 4(в, IН), 7 > 5«1> 7 (а, IИ) ° 1 ° 8-2, 0(а>"И1), 2, 1-2 ° 25 (m, IÍ), 4,75-5 05(в,4Й), 5>6-5>8(я,lЙ) > 7,05-7 ° 35(в>2Н), 3 ° 45(s> 10) (НИ%1-ds):0>8 1,0(а>ЗН) э t>25 1>55(я>2Н), 2,05-2,3(а,.lU) 2,9-3,1(я, IЙ), 3,5-3>8(в,2Н) °
4,7 5,1(а,4И) ° 5,55-S 3(в, tlt) 7,15(Ьгs ° 2Н), 6,44(а ° И0
174
173-!35
ЛНСО +
Всуи
174 179
175
Су Юелтьй пороаюк
ЛНСО + вс и
176
EOltS0 ds)с 2 85 3 ° 1(а 23t) 3 6-3 9(я IU)
4,3-5,0(в,4И) ° 5 ° 7-5,9(я, lн), 7,2-7,5(я,7Н) °
B,S(t(â, IН) (01ИЮ-да)! 1,07(е,бн), 1,6-1>75(в, !И) >
3,3-1 ° 93(a, 03), 2,0-2,2(a, !Н) ° 4,72-5 0(a,4Н), 5,6-5 ° 75(а, И0, 7,17(brs,2I0 ° 8,44(° > tU) (t2ICl3 + OIISO-dSJ> 1>65(>3>J9,2Л!а, Иl), 2!00(г ° J-9 233!а, IU), 2,43(s,ЭЙ), 3,8-3,0(e,710
3, 4-3, б (*, 2И), 3, 7 5-3, 9 (a, Иl) ° 4, 5! (Ь г в, 1И ), 4,35-5, IS(e,4U), 5,6-5,8(а, tttl ° 6,51(bra,210, . 3,47(в, !И) (3!иск)»дь)! 1,4-3,3(а,2Н), 3>00(Ьгв ° 2И), 3,05(Ьга, IU), 4,54(а, 130, 4,65-5,0(в,at0, 5,65-5,6(а, IН), 7,20(bra ° 2Í), 8,42(в, 1И) (0!Во--г>): 1,25(>3,J 5,863!а,зи),4 3-5,05(а,4Н), 5,65-5,35(я> IИ)э 7,3-7,45(я,2И), 8,57(в, IН) 224-230 (Велтьй пороаюх
ДНСО +
177
Велтьй пороком
129-136
ДНСО + вс33!
Иелтый пороаок
173
Ь272 (окраяиввние и разложение) Пмрмдмн >161
Велтое твер дое еваество
179
Имриднн ДБУ
160
Сг Велтьй порошок
92 60 (разпэкение) ДНСО +
Вгуя
Су Велтьй пороэетк
18 I
ДМСО +
Вс И
135-191
Иэонер А
Обоаначениаэ PIISO - Лннетмдгупаозокнсь, Ьгв - широкий сннглет, dd - двойной дублет, с - триплет, q - квартет,.
На - Гц
Нвн
О
N М- су Велтьй пооэ>(<эок
\ / л
2 ГЯъС(т N >N-су Иелтьй порошок ! C
Ме
It dl
НМ, CP Иелтьй пороьюк
Ме
Н,и У-; г(М .Ь) Су, Иелтый поРоаок
Ме
Транс-бориа
Е( н, .3 " цнc-poрнв
HN 3>3 в
ЙеN
Н„1
Ме-NgN
I ! (lв,вв)
Н И
Н-МЯЬ)(I8% 333()
НИ
Ме (3()
Ме н я 3 3 С
Ме (Р 330->3 ) э I 13(>3,36,4ис, Эн), 1,5-1,35(я, Ilt)
2,05-2,25(я, 1Н), 2,Э-2,45(я,1Й), 2,5(э ° Зн)
3>О 3 ° 2(я, 10) ° Э ° 4 Э ° 85(u>40) ° 4 ° 75-5 ° (яэ4") °
5 ° 6-5,85(я, lн), 7,13(Ь>в,2Н), &,44(в, lн) а - нультиплвт, э — смн«лет, Ь т г m»po«»l >l - дублет
72
1836367
" | .З
Ь.
Таб т
Соединение
R z Т (Внешний еид Тен-ра точки
Растворитель Н-ЛНР
1 плавления С
> ь.---.«-----ll qN С!1 Келтое твердое 129 130 tlNtSO ds) 2,8-2,9(bra ° 48) ° 3>2-3,3(brs,40 с-/ вецестао 4,9-5,2(ш,4И),. 5,9-6,0(ш, 60, 6 ° 81(d>J«Ills н
7,92(d>J 13,71!s, И0, 8 ° 71(в, 1Н)
37
П Q N- Gl Бледно-иелтое г,, (ОИЯО-44) с 1,7-2,1(а,2Н) ° 3,1-3,8(ш,5Н) ° твердое веце- 4>9-5 ° 2(m>410 ° 5>8-6>0(вс ° 16) ° 6 ° 3(4„! 7>ЗН
И0, 7,82(4>Ъ«14,7 з, IН), 8,80(в, IП)
H2N г-
36 Н N-:Gl Бледно-нелтое 140-149 лицаб
Реакционный раст-. ворнтель
ДНСО
ДНСО +
Кг И
249-251 г> (DtIS0-d41I 1,7-2,2(ш;20), 2,6-2,8(а> 00, 2,8-3,0(m,211), 3,2-3,9(а.40), 4,9-5,2(ш,4И), 5,8-6,0(а, 1Н), 6 ° 31(4 36Пз>И0, 7 ° 85(4, J«14 ° Ills> ll0 > 8,61(s, Ш) ДНСО +
EtJN твердое вакество
Ме н| « и Ме
Бесцветное твердое вещество
|Н) йссфо +
Ег>Н!
Я|ЯО-44) с 1,7-1 ° 9(а,2П), 2,23(s,бН),2,7-2,9(а, ° ° ° ° ° °
>2-3>8(а>4)0 ° 4>9-5 ° 2(sl ° 4R) > 5 ° 8-б>0(а> lн) °
6 ° 34(4>J«7llsiП0, 7,82(d>J 14,2Ís,|Ы), 8,61 (в, И0
246-247
Меи
Н 7! QN- СН Иелтое тверЫ
Ме дое вещество
ДНФ +
>) кгЗН (ОПЯО-4,) 1>7 2,3(а,Ы) ° г,7-3,0(,7Н), З,I 3g3(m>ztt) 3 4-3,9 (ш>410> 4,9-5,2 (ш,4П), 5,7 "$,9(в, IH) 7 ° 15(4,J«7ttst IН), 7>04(d,J 13,á!lr>1l0, 8,59(в„lН) 209-210:, |
40, МгМ Мно
ЦЫ
6270 (разлош.) (0|180-44)>З>7-4,0(а ° ЗП), 4 ° 25-4 ° 4(m,26)
4,8-5>2(ш>4Н), 5 ° 8-5,9(m, IÍ), 6, 18(d,J
«7>3||в>1И) > 7,81(4,3 12,7Нв>И|),8,62(в, И0
yC0 +
EtJN
СИ Бледно-шелтое твердое вецество (01|ВО-44) с 1,8-2, 1(а,210, 3,4-3,8(m,4н), 4,3-4 ° 5(m, П0, 4i 9-5 ° 2(а,4Н), 5 ° 8-6 ° 0(ш, IН) °
6>32(d>J"7,ЗНз, ИО, 7>83(4>314 ° IНз, 1Н), 0,60(в> IИ) (ОИЯО-44)11 ã8(s,çí), 1,8-1,9(,2Н) ° 3,53,9(ш,2П), 4,9-5 ° 15(а>41!) > 5>8-5,95(m, 1П), 6,28(d,J 7 ° ЗЗИз,|П),7>61(d 3«14>650з> И0 °
8,80(в, IП) (Dl1S0-dS):1,2 1,(4>дк5> 66ЫВ>ЗН); 1,7-1,9(m, IН) °
2,1-2,3(ш, 1П), 2>4-2;е(а,lН), 4 >96(brs,2|0, 5,11(Ьгв,2П), 5,87(Ьга,1Й) > 6,32(Ьгв, И0, 7,81(4,J«14 16Нз, И0 ° 6 ° 59(в ° |Н)
r (ОИЯ0-44) с t,25(4,JJ5,86|(з> ЗП), 1,65-1,9(а, 1Н), 2,05-2,2(а, IП) ° 2,3-2;$(а> И1) > 3,$-3,8(а ° 4Н) °
4,87-5,07(а,2Н) ° 5,1-5 ° 28(в,2П) ° 5,75-5,9(в, Ш), 6,27(d,J«6 ° 8114,1П)> 7,65(d,J«14>2Ns,lН), 8,59(s ° IE)
iD:ts0-d1)I 1,00(ьгв,Зы), 2>7-3, 1(а,2н), 4,96(Ьге,2Н), 5,13(brs,2Í) ° 5,7-5ь95(в, И0, 6,30(в, И0, 7,83(4,J 14,16|!в,lН), 6 ° 59(s, И0 (Dtt&-dI) с 1,65-1 ° 9(m,210, 2,85 3 ° 05(m,2H), 3.,5 3>65(а>ЗН) > 4 ° 69(в> 1П) ° 4>9-5 ° 18(а>4|0 °
5,8-5,95(а>1П) ° б 37(4>ЗЬ7,8Пг>1И) > 7>65(d>
J«14 161!з IИ) В 61(в IН) ДНф +
Кг и г
Gl: Бледно-ыелтое твердое eemecrsa
293-295
> ! Ме СМН СП Бесцветный
Н N г
OOOO>>OK
ДНСО ь
Et3tl
261 264
182 ч NДНОВ+
BtsN
|21 Келтьй порошок Ф233
183
Gl Нелтьй порошок 8240
Изонер A и, Ме
Н2
ДНЯО +
8190
184
Пзонер 8
Цис-форне
Н HNQN(1((, ЧИ
176-103
ДНСО +
КГЯН
СС! Бледно-шелтьй
OOPOIUOK
185
Gl Бледно-шелтое
>твердое вещество
Пнриднн
ДБ>
281-266
186
Ме нгм Х.."
ДНСО +
Кг Н
10ИЯО"dl)I 1,12(s>311), 2,16(brs,2Н), 2,75-2,95 (в, IП) ° 3 ° 05-3,15(m ID) 3,75-3>96(ш,20), 4,97(Ьгв,20) > S, \5(Бгв>2З0, 5,75-5,95(а, 110, 6,26(Ьг в, И0 ° 7,85(4,3 14, 1ВИв, |Н) ° 8,59(в, 110
204-200
187
СИ Блелно-шелтьй с>орешек
16$ |90!
Транс-форна (СОС),) с 1,4-2,0(,4Н), 2 |-г,З(а,ги), 2,4-2, 6(ш, IН), 2 ° 65-2,8(ш, IЫ) ° 3,0-3,25(зс, ЗН), 3, 6-3, 6 3 (ш, 2tl), $, 05-5 ° 3 (а, 410, 5, 55-5, 7 (ш, 1П), 6,52(d,J "6,84lls, 1Í), 8,05(d„! 13,2Нз, 10), 8.67(s.lН) ДНСО ь
Кг)Н
Gl Бледно-шелтьй порошок
188
Обозначения; ОИЯΠ— динетилсульфоо!сись, з - синглет, brs — широкий синглет, d - -дублет,ш - мультиплат, г - триплет>
q - кеар сет.
1836367
И2 О соон .(-.й
I l
Y N
Таблица
Соепине- И нне т г
Растворитель Н-ЯИР
1 и оа точки авлеиик, С
Реакцио иый раствор> тель
Т Океаний ви
5, — — — — -т-"---—
МЕ N сг
Бледно-иелтое тееодое веаестао
235-237
ptICO ь
Et1N
MEN
И H (й- сг
Блей>ю-ятелтое твердое яецество
266-271
ДИСО г
Есэл
Блелно-иелтое тверйое веыестао
251-2SÇ, 5
ДИСО +
Ес и н,й-С„й48
Слелнэ-ыелтое твердое вецество
233-237
ДНСО ь Ct 3tI
Блелнэ-ыелтое тверлое веь!егтво
I 70-100
ДИСОз
Ес Н
Нептый поровок
214-216
ДИСО
ЕСЭ
Ме- йtAl H ;й- с!>
205-209
Нелтый порок>ты
ntICO + 3 ней м и (.й- сг
Еептое теерпое веаество
190-201
ДИСО + э
Ме и
М12 Н ;й- сг
Д)тсо +
Г
НП Ho CN- CF
ДНСО +
Et1N
10!
НСй cF
ДИСО
Ме, Ме и йМе и
Ме н (;й- сг
tAI g
ДНСО +
Et э
ДНСО +
ЕсЭИ
О N/ Ъ
58 но
18! QN- сг
ДНФ а
Н2й
,мМеО
ДИСО +
Транс-Coma
112
ДИФ +
Et7N
118
ДНСО +
ЕсэИ
119 окравивание t 1 60 С разг>эвенке при 185 С н вьв>а
Блепно"келтый поровок
ДНСО +
Ес И
Ме г
Изонвр 4
120
Нелтый пороыок
«I!CO +
215-218
Ес38
Ме- и ., и н и- сг
49 м1т Нгй-Сй50 Мей н DN()2N сг и
Ме
"Нй и cF
Нгй
Ме йМе Иелтое тверлое 175 178 вацестао.Иелтое taaðïîa 250-253 вецество Нептое тверлое 217-220 . веце ство
Еелтое теарлое 217-220 вваество. Нелтое таерлое 224-227 вецество
Иелтое тверпое 240-250 вецество
Иелтое таерпое 260-262 вецество
Бесцветное тавр- 219-222 . лое аеааство
Бпелио-иелтое з2230 твердое вв ество (Реалов.) бесцветный погоагтк 262-265 (ОПБо-а,)т1 ОЗ(С,Э-7лг,ЭП), 7-2,1(m ZH)
2 ° 45-2,7(в,2И), 3,2-3,9(в,5Н) ° 4,85-5, 1!>>,41О, 5,75-5,9(m>ИО, 7 ° 74(d, 1 15 ° IUA, IН),8,64(a, !П) (DtlSO d6I> 1,6-2, 2(m> 2Н), 2 ° 44(s, ЗП), 2, Э3,8(т>,ЛО, 4,9-5,1(в,4И), 5,0-$,9(в, IU), 7,7$(4,315Иа> IП), 8,65(в ° IП) (0000 d61 1 ° 22(t ° J 7нз ° зп) > 1.7 2 ° 2(а>2П) °
2,4-2,7(в,ЭП), 2,9-3,1(а,2Н) > 3,2-3,9(m,aU), 4,9-5. 1(в,40), 5,8-6,0(в, 1И), 7, 8(d, J«1$Нз, ПО > 0,65(а ° IИ) (!тл«>-46) 3,7-3,05(а, lл), 3,9-4,1 4 ° 45-4,6 (в,4П), 4,9-5,05(m,410 > 5,7-5,95(m, IU), 7> 74(f >3!2> 2из, Iи), В, 63(в, ПО
f D 1 ISO-4 61: 3, В 5 4 > О (m > И1) ° 4 > О 5-4, 2 >
4,45-4 ° 5$(в, Н) 4,75-5,0(в,40), S,G-5,75(m,1И), 7>2(ЪГв>2П), 8 44(e, IП) (> ISO 6)I 1 ° 65-2,0(а,2Н) ° 2 ° 29(а>ЭИ) °
3, I-З,С(в>5П), 4, 75-5,0(а, 4И), 5,6-5,75(а, 01) > 7,15(Ьгв> 2Н), 8,43(s, IU) (DtISOM6)I 1>,08(С>ЭЛ!а>ЭП)> 1 ° 7-2,1(в,2И), 2 ° 62-2,66(в,2И), 3, 1-3,9(m,5Í), 4,75-5,0(m,4II), 5,6-5,75(m, ИО, 7,2(Ьга ° 2И), В ° 44(а,lU) (О ISOM6l. 1,55-2, 15(в,28) 2,34(а,ЗН), 2, 55-2, 7(в, IU) 2, 7-3 ° 8(в,6П) ° 4 ° 75-5,0(в, 4Н) > 5,6-5 ° 8(m, IÍ) ° 7, 15(Ьга>2Н), 8 ° 44(e, II!) (_#_ISO-d6J: 1 ° 03(t,J«6,90з,ЭИ), 1,55-2, 1(в,2П), 2>25 2>4(в ° IН) ° 2 ° 55-2 ° 7(а>2И) ° 3>0 Э ° 8(m>GII)>
4,0-5,0(в,ал), 5,6-$,0(m> IП), 7,2(Ьга,2П), 8,44(а, ИО (ИПЕО-461 т 4,0-4,1, 4,45-4,65(в,50)
4 75-5>0(ы,41О> 5,6-5,8(а, IП), 7,2(Ъга,2И), 0,43(а, IИ) (П!ВО-461 !2,ВО(ьге, 48), 3,2!(Ъга,48), 4, 75-5, 1(в>48), 5,65-5,8(в> IИ) > 7, 28(Ьга,20), 8,$4(а ° IП) (И!50-дс)I 2,05-2 ° 4(а,2П), 2 ° 75(а,6И), 3,6-4 ° 0(а,40) ° 4 ° 75-5,05(в,4И) °
5,6-5>В(В,IИ), 7,28(ЬГа,ZU), 8,47(З ° IИ) (ПП80-46)>1,4-2,2(в,2Н), 2 ° 5«2,(r(u,IU), 2,74(а,вл), 3,1-3,2(а,2!!), 3, 4-3,9(в,4!О °
4, 75-5,0(m,48), 5, 6-5 8(а, IU) ° 7,2(Ьгв, 2П) °
8 ° 43(а>!П) (О;ISO-d6 I + DEO) I 3,29(° >4Н),,3,71(а,4И)
4 8-5 1(а> 48) 5 65-5 8(в IU)
7 ° 3(Ъга,20) 8,54(° >IU) (И!100-46)т 1,7-2 0(в>2П) ° .3,3 3,9(m,40)
4 ° 25-4> 7>(Ъга> IИ) > 4 ° 75-5 ° 1(а,50)
5,6-5,8(в> И1), 7,16(Ьга,2И), 8,43(a ° 10) (О!!ЕО da+ 06041 3>30(в ЗН) 3 3-4 2(в 60)
4,8-5, !(в,4!О, 5,7-5,9(в, IU)
7, 75(d,J 13, Лlа, IИ) ° 8,6Э(а, 111) (СН!ЕО-46)т 2 7-3 ° 9(а>40) ° 4,Э-4 ° 8(в,20) °
4 ° В 5 ° 2(а>4Н)> 5>7-6>0(а ° III)i 7 ° 92(d>
J I2Uz,1U) ° 0. 47(а| lll), 8 ° 76(а, ИО, 9,23(а> ПО (D11SO-d )т 1> 2$(а ° ÇU) ° 1 ° 75(Ьга> 2Н) >
3,3-4,0(в>4Н), 4,85-5 ° 1(в,4Н), S 75-$,9 (>>,И!), 7 ° 73(4>1 !3,7Пз,lН), 8,62(а, НО
f01!SO-d6) т 1 ° 03(а,ЗП), 1,10(а,ЗИ),2,3-2,7 (в, IИ), 3,5-4 ° 0(в,41!) ° 4,85-S>15(m,4Н), 5 ° 75 6>0(а> IИ) ° 7 ° 76 (d ° J 13> Tlt* ° !П) > В>бб (s, IН) (DtISO d>l: I,21(4,J 6 ° ЗПз>2Н)> 1>6-1,8(m, IU), 2 ° 1-2,4 ., 7 I) 3, 1-3,9(в,4Н), 4 8-5, 1(m 4П), 5,7-5,9(т> П!), 7,75(4>3 14 ° IНз, lл), 8,64<а, ИО
1836367
4: 5
4ICCO +
ErsИ
CP Велтьй порошок Э264 С (окравивание н разложение) 12!
179-184
CP бледно-желтьй пор«>шбк
ДНСО + э
122
С!» бледно-желтьй
ceo pew»«»ec
ДНСО + вс и
125"!ЗЗ
123
193-204
CP Слегка желтьй пороаюк
АИСО +
Втэн
124
Слегка желтьй
tlc> pc>wc>ec
ДНСО +
231-238!
2$ в«зи
Слегка желтьй пороьюк
200-216
ДНСО э
Ваэв
Слегка мелтьй пороьюк
2!1-218
ДНСО +
Er1П и
127
225«229 (В!1эо да)гг>3 2>45(в>10) 3,28(в ЭН) 3 24>0(в>7Й)> 4,8 5,1(в,4П), 5,75-5 9(в Ш) 7,71(4,.! !2,Л!з, 110, 8,64(s !П), Слегка жвлтьй пороаюк
ДНСО +
EtIN
126
:Слегка желтьй
clce poUcc»cc
ДИСО +
ВВВИ
100-1 91
Слегка желтьй . порошок
rG "СЫ СВ
226-233
ДСНО-+
©Г ЬУ,,У4 ср
Слегка ь>алтьй . порошок
190-201
ЛНСО +
ErJN
1Э1
143 15Э фОО Уд ь,(6
ДНСО +
Е З. Слегка желтьь1 порошок
132
И.Слегка желтьй порошок т (И У»(15Э-159
ДНСО t
Вагн
133 ьг (ь(д Ь(Слегка желтьй поровюк
199-201
ДНСО +
Er7N
134
165-168
Ме
МЕ -bt btСлегка желтьй порошок
ДНСО +
ErsN
135
102-! 93 М МСлегка желтьй
clop«>Ure к
ДНСО + в«би
13á
НЫ Ы-
Ма($1 (ф
V Нр(7 ЫСлегка желтьй 245"253 .порошок
ДУ«СО + е«ЗН
131
ДНСО +
ErItl
13В
ДНСО + в«ЗН
Слегка желтИА 236-243 пороаюк
Нг Ь!
139
МЬ1 ЫNr(R) АНСО +
Е«ЗИ
140
746
НЗЫ.ЯЫИэоиер;8
Ме
НЕЬУД„.ЫЦис-Форнаг
Яс
Н,ИХ ", Тоан«-Ф«риа
),и-, Мс
Транс(-)-Форма
".(Т: -
Ьэв
Тран -ctrepeci
Нгвг р 7.Ы
Иэонер 8 р 1»1Иэонер А
Мг
Иэонер 8
t4td и-,,р ь-
; Слегка желтьй !28-133 . порошок
Cp . Слегка мелтьй Окрвшиаапорыюк ние прн
23О С ° разложен; е при 240тС. и вьвв!
Вибо-дэ) г 1,23(6,36 ° 4На,зи), 1,5-1,1(в, Ш), 1»9-2 ° 4(тг»2И) > 3 ° 3 ° 8(а>410 > 4»8 5 ° OS(w>410
5,1-5,9(в, !И) 7>75(deJ 14,1На, lи), 8,62(° ° 1И) (ВИБО-ds) c 0,95(d>J6,8иа,ЗИ), 2,Э-2,5(m>210>
2,6 2>9(m>2П), 3,3-3,9(в,48), 4,9"5 ° 1(а,4Н), 5,0-6,0(в,1И), 7 ° 8(d J 14!Is IÍ), 8>65(s И!) » (-з:
ИБО-»!з): !>05(6>344>9!1а>ЭН) > 1,9-2, !(а,2И),,6-3,0(гэ>2П), З,О-Э,9(m,4!0, 4,9-5,1(в,dtl), 5,8-6,0(m, IП) ° 7,6(4 314Наг1Н),: 8,66(з, IН) (pl!80-дз j! 1,06(d,7 4 ° 4Па,зи), 2 ° 3"2>5(m, 18), 3» 1-4, 1(в,5И), 4>85-5, 1(в,4Н), 5,75-5,9(в, IП), 7 ° 75 (6,J13, 7tts > 110, 6, 65 (в > 81) (ВПВО-дз)г2 7-3,0(а,2И) > Э, 15-3,8(а ° УИ), 4, 8-4, 9(в, IП) ° 4,85-5, 1(в,4Н), . 5,8-5, 95 (в>И0, 7,76(4>д t3 ° Itis>ttl) у 8 ° 68(в,lи) (ВУ!ЯО-д ) 2 2-2»5(а>IH) 3>1-4>05(а,5П)e
4,4-4>8(в>2И)> 4,85-5,.2(в,4й) ° 5,75-5,95 (а> 110, 7176td,J 14,28à, IÍ), 8,67(в> IП) (Dtt6O-6Sj г 2 >2-2,4 (в> 1И), 3,2-4,0(m,5П) °
4,45-4 8(в,2Й), 4,65-5,1(m,4И) 5,75-5,95 (в,lИ), 7,74(6,J12>УИа, Ш) ° 8,66(в, !П) (В!БА-44)г 2,9-3,6(а,7и) ° 4,s-4,75(а,2н)
4,9-5 ° 2(в,4И), 5>85 6»0(m> Ш) 1 90(4
J 1 l,20 а, Iи) ° в,78(з, !10 (СОСУ,) г !>О-1>4(в>би) > 1,8-.2.0(а>4И) ° 2,2-2 ° 4 (в,tllj; 2,73(а,4И), Э,41(а,4Й), 4,95-5 ° 25 (а,4п) 5,8-6,0(а, 110 ° 7 ° 93(4, 3 11,лlа, 110
8,78(в, П0 (СВС!т) г 2>бб(в,4Н), 3,24(д,.У 6,8иа, lи), 3,42 (в>4П) ° 5,0-5 ° 2(в>4Й) ° 15,75-6,0(в> IН), 6,2-6,4 (m, И0 ° 6>57(d>Ли!6> П1а, 110 ° 7,2-7,5(m ° 5Й) °
1,94(4,3!1>Л1а> 1И), 6,75(в, Ш), (СВСУэ) г 2>4-2,6(в,4Н), З>08(з,2Й), Э,42 (brs,3Í), Э,77(в ° IЙ) ° 4>9-5,2(а,4Н) > 5,66,0(а, lи), 7 ° 5-8,0(в,7Н), 8,75(а, 110 (CDC1s+ ВИБО-44)г 1,44(а,9Н) > 2>б(Ьзв>4П) >
3>2(Ьгв,4П), 4>95-5 2(а,4Н) ° $>8-6>0(а, IИ), 7,17б (6>611,31!з УП), 8;82(в> IП) (CDClI) 0,95(r,J 7 ° ЗИа,зи), 1,5-1,7(m,210, 2>40(«,Ю 7,8Иа, 2И), 2,61(Ьта,4П), 3,42 (brs, 4И) ° 4>9-5 ° 2(а,4Н) ° 5 ° 8-5,95(а, П0 °
7,95(64„У !2Нз>Э 1,6Из) ° 8,76(в, IН) (CDCI)c 1, 14(6,65,9Иа, 310 2,39(в,зи), 2, 3-2,5 (m>2tt) ° 2>853>0(m> lN) ° 3>I3 6(а,4Н), 4,9-5>2 (а,4И), 5,8-5>95(а,ll0 7,95(4,39>ВНз>1Й) °
В ° 71(s, Ш) fCDC1 j г t,35" I,б(а, IН), 1,7-2,0(а>ЗН) ° 2,1"2 ° 3 (а>И!)> 2,35- 2,5(а, Ш), 2, 95-3,2(а,зи), 3 ° 3-3>6 (а,з!О> 4,9-5>2(а,4И), 5,8-6,0(в,lН), 7>94(д,ди11>Л!з>IЙ), 8 ° 76(в,lИ) (ТИБО-44)г l>26(deJ 5,9Нз,ЗН) ° З,О-Э,б(а,7Н) °
4,85-5,1(в,4Й), 5 ° 8-5,95(а,1н), 7>90(4,3
« I 1,2Иа, IB) ° 8, 79 (s, II0 (В!БО dgj г2,6-3,5(в,бн), 3,85-3,95(а, !и), 4,85"5,1(в,4И), 5,85-6,0(в,110, 7,25-7,5 (а,5И), 7,87(4,,7 12,2Па,lИ)> 8>76(s>И1) (В!БО-4,)>1,ОУ(в,бН) ° 1,5-2,0(m>2tt)> 2,052,2(m, Hl), 3>1 3,9г(тв,411)> 4,85-5,1(в,4Й), 5, 75-5,95(m, . It) (DtIsa-дс 1,24(д,з-б,зи*ьз!О. З,о-з,б(,УИ), 4,85 5 ° l(m,4Í), 5,8 6,0(в,И0 ° 7,91(6,3
IЭ,Л!а, Ш), 8,79(а,lН) > 7,73(d> J I4,2Ís> 110, 8,63(в> IИ) 78
1836367
Продолженнс табл.7
Су бесцветньд по- 2!1-215 ловок (О-Ы Ы- л/
141 Н
Дмсо s
Гс 3.
142 tl
CF Бесцветньм 216-219 пороаок нэ>МСО ь
Ест!!
143 Н
СГ Слегка мелтьд 165-171 порсиьэк дмсо +
Г.с,t!
44 И
СУ Слегка мелтьь> 150-154 порраса
ДМСО +
Ес М
-Ьэ>ь >
CP бледномелтмц (олрзаивз. нне и рвэ145 Н
Пнрнднн
ДЕУ.146 И
НЫЯМ(tR,0AJ
Ме
Ын С )
Ме
СГ бледно-мелтьцэ ж2.75 С ! (рвзлом.J
Пнрнднн
ДБУ
147 П
Cs бледно-me»xt>tt поломок
215-220
ДНСО +
ЕсЗ ., Пернднн
«Бу
Нэонер А (г,о
; — - "Ф (-соон
Ревкомом пьат раст еоритель
Соеди Н немке
Бесцветное тавр- З200 С лое веце ство (разлом. ) Н)„ЛЬ„>
\/ а с!3
249,5 251 о,,ы/ 1
Бесцветное твердое вечество
63 И
aICI
ЬлЫ л /
265-266,5
64 H бесцветное твердое вецество спс! 1N-(7/300 (раалою. ) 65 И
Блелно-мелтое тверлое аецество
CHCI;
Ме
Ме нtd
3 зз
225 220, Бледно-желтое твердое вецестао
66 H бле лно-ю ел тою тверЛое вецество
2S9-261
67 И
0200ЬС (рвало!г.)
I бледно-желтое твердое веиество
68 И
С!г
Ес Н
210-213
69 H
И бледно-желтое твердое вецество
СНС!3+
Ес Н
Ме М н Г ы232-236
С!!С!2 ь
Ес Н
70 Н бесцветное теерлое вещество
216-218
И нгн 1
71 H бледно-желтое тверпое ee>te ство
СНСС) ь
KtJ t.
206-289
a1cI
Блелно-мел>ос твердое вецество
НО,ЫлН
Нгн не ино 1
Иэонер А, Нг(ц
Ме Ы но, Нэомер 8
7(e)>!@I>)(tt(,07(J
> обозмзченияс DIISÎ - диметилсульроокись, з - синглет, >t — - квартет,, m — - мультиплет,, Hz-Гц но
Мен н.
MeN
7 в (CDClgJ> 1 ° 35-1,55(m,4H), 1,6-1,8(m, lн), 2, 76(brs,4H), 3, 35(Ьга,4H), 4,9$-$, 2(m,4H), 5,8-5,95(в,ПИ, 7,93(0,310,3нг,IП),8,7$ (s, IИ) (CDC13 + DttSO-ба с2,5-2, 75(а,бН), 3,41(Ьгг,4Н), 3,6-3,8(в,2П), 4>95-5,25(m,4Í), 5,8-6,0(в, IH), 7,93(d,! !1,7ltz,lн), 8,79(s,IП) (DttSO-dgJ >1,10(s,ЗП), 3,2-4>1(в>7Н)> 4>8-$,1 (m,4П), 5,7-6,0(в,!П) . 7,76(6,.™13, Л!г,10), 0,66(з, IН) (ИИБО ddJ 1 02(s ЗИ) 2 0-4 0(в ЛИ 4 8-5 1 (а,4Н), 5,7$-6,0(ю, IП), 7 ° 75(>!э 313>бнг, ИИ
0,67 (а, IH) (aICI3+ ГН!СО-dsJ 1,07(>1,30,77нг, IH), 2,03 (d>J 9,70нг, !Н), 2,44(а,ЗН), 2,8-3,0(в,2И), 3,47(Ьгг, ИИ, 3,5-3,6(m, IН), 3,8-3,95(в, !П), 4,$6(в,lП), 4,9-$,1S(m,4Н), 5,65-5>05(m,1Н), 7,0$(6,3!2,2!!г, ПИ, 8 ° бб(а, IH) (D:fSO-dsJ:1.6-2,0(ю,2П), 3,05(brs,2И), 4,61 (Ьгз, ПИ, 4,7-5, t(m,40), 5,6-5,9(m, lн), 7 ° 75(d>JI3tts, ltl), 0,61(а, IН) (!0!SO >ß: >00(d ° 3 6,4нг,ЗП), 1,6-1,75(в, Ш)
2,0-2,25(в,211)» 2,30(а, ИИ 4,9-5,1(а,4Н), S>8-5,95(m,1H), 7,73(d, I )4,6Hs, IH),8,64 (s, IИ) Ьга - вирокнй смнглет, d - дублет, dd — двойной дублет; с - трнплет э лет, с трнплет, (ИИБО-ddJ !2,83(Ьга ° 48) ° Э>7Э(Ьга,4П), 4 ° 9-5,1(а>48), 5 ° 75-5 ° 95 (m>IH) ° 0>08 (d,J I3 ° 2на, Ш) ° 8,68(а, lн) fCDCI>J>3э8б(а,8U), 5 ° 0-5,2(в>4П), 5 ° 05-6,0(m, 1П) ° 8, 14(d,Jm13,2Нз, IН), .8,78(а>IИ) (СВС)3)сг>2-2 ° 9(в>4И), 4 05-4,2(e,4H), 5>0$>2(m ° 4H)ý 5>8-$ ° 95(e> IH) ° 8 14 (>!>3!3,2Йа, 1Н) ° 8,77(а,lн) (О!!БО-44) 1,6-2 ° 1(а,2Н), 3, 1-4 ° 0(а,58) °
4>9-5,1(в,4П), 5,7-5,85(в, IН), 7,96(d, 3!3,2нг, lн), 8,56(а ° IИ) (DttSO-dsJ.t1 ° 7-2 ° 3(в,2H), 2,22(а,бн), 2,7-2,9 (в, ИИ, 3,2-4,05(в,4Н) ° 4,9-5,15(в,4И), $,75,9(в, Ш) „7,99(>1,313,7H* IН) 8,60(а, IН) ССЦПВ-dSJ 1,0-2>!(в,2Н) ° 3 ° 55-4 0(в,4Н) °, СНС13+ (СЗ 5-4, 5 (ю, 1Н ), 4 ° 9-5 ° 1 (в, 4Н) ° 5 > 7-5 ° 9 (а, I П), K tg H
7 ° 98(dý J 13> 2нг ° IN) ° 8>59(s> IН) ьПИНЭ-йа) с1.8-2>1(>а>2И), 2 30(а,ЗН), 3>1-4,0 (m> 5tl) ° 7»9 5 > I (m>411) ° 5 ° 7-5 >85 (m> tlt);
7>98(d>J"13,2на,lн), 8,58(°,IН) г(Н!80-дз) 1,05(t ° ЭнЛ(г ° ÇH) ° 8-2,2(В,2Н) >
2,5-2 ° 7(m,2H) ° 3,2-3,9(e Sll) ° 4,9-$,!(m,40), 5,7-5,9(в, lli), 7,97(d,J 13,2На, ИИ, 8,57(s, Hl) (D!ISO-dsJ 1,6-2,2(а,2Н)> 2 ° 30(а ° ЗП), 2 ° 3-2,6 (а, IН), 3,2-4>0(а>б!И> 4,9-5> 1(в,4Н), S 7-5,9(в, IП), 7,97(>1,313,2!!а,!Й) ° 8,58(а, IН) (ИИБО-эф 1,6-2,2(а,2И) ° 2 ° $-2,7(ю, IП), 3,0-4,0 (а,бн) ° 4,9-5 ° 1(в,4Н), 5,7-5 ° 9(в> IН), 7,95 (0>Ю 13,2Пг, Ш), 8>56(e IП) (CDCI J tl,9-2 ° 1(Ьга,4Н), 3,6-4,0(в>4П) °
5,0-5,2(в,40) 5 ° 75-5,9(в,1Н) 7,90(>1, J I2 >7на, lll) > 8 ° 64(° ° IН), 80
1836367
Продолжение табл.8
6 (7 (8
1 (2
Т"" Г
t3
И CMS
264-267 бледно-желтое твердое веще-. ство (2302у и
Бесцветньй >юроаюк
155,S-156,5 снс3 +
at 9
И.
alcI9+
ВеЗИ
Бледно-желтый поровок
189
И аС(1ь
at. t3 бледно-желт вй пороеюх ( (>(!
Бледно-желтив перовск и
234-237
ale! +
Ее И
270 С (окражива- . ние и разложение) И.
192
Бесцветиий поровок сис! +
DSU кемЯм193 и (3В>ЕЙ) а1
256-260 бледно-желтый
I1OPOIUO К
Иирндин
ДБУ
3300 бледно«желтей
IIopomoK
СНС3 +
ДБУ
Бледно-желтьй пброаок
216-223
1 95 а!С!1+
Ве It
Иэонер В
Н (3SJI3S)ACOH
196 ф 475 (ревлон ) Иелтьй порожек ас3!+
Ее И (Обоаначенил> DtlSO - динетилсульФоокнсь| а - синглет, Ьгв - вирокий е - триплет, 9 - квартет, в - мультиплет, Иг - Гц. симглет, d дублет, dd - двойной дублет, Таблица9
Океаний енд тен-ра точки плавлении>ьС
|Н-яИР
Соеди- R> некие
Раек цнон ний раст воритель
Растворнтель
7 8
3 4
5 6
° >
Кем
Мъ С-ОИе .р бледно-желтое 212>5-214 CCDCf ) I1 ° 7-2,3(в,2Н), 2,33(в,бн), 2,6-2,8 твер|3ое веща- (в, И1), 3,$0(в,ЗИ), 3,5-4,0(в,4Н), 4,7-5,3(в,ьи), ство 5,8-6,0(m,|Н), 7 ° 85(d J«13,7Íe,lН), 8,63(а, Иl) И
ДМФ +
Ее И н QN coи
Ыелтое твер" дое вещество
18 (СОС13)31,99(Ьга>4Н) > Э,46(в,ЭН), 3,61(Ъгз,4Н), 4,8$-5,2(в,4Н), 5,8-5 ° 95(m>IÍ), 1>83(>3>./13 7На, IЙ), 8,60(в,Ш) (333!СО-dd) >1,22(Е,J 6 ° Знг,ЗН), 1,7-2 ° 2|в,231)
2,4-2,7(а, И|), 2,6-3,1(в,4Н), Э,48(в,ЗП), 3,3"
З,В(в,4П) ° 4,7-5,1(а,ьн) > 5,6-6,0(в, lн), 7 71 (d,J l3,7Йа, lit) ° 8,61(а ° IИ) 237-239 л
Н КЕ М = М- С-01|в
Мелтое твердое вещество
fl33C0 + бе И
347-149 н, Q|„с-ои
Иелтое твердое аецестео (ОИБО-ог):1,7-2,1(в,2И), 3,45(в ° ЗН) ° 3,2-4 ° 0(в, 4И) ° 4 ° 2-4,4S(m>|И) > 4 ° 6-5 ° 2(m,4Н) ° $,8-6>О (в,lн) > 7 ° 67(d,J 13,73!в> И1) > 8,59(а ° IЙ) 22$ 227
ДМФ +
Ее И
81 н HN N- с-ои
l (Dt3SOdd) I2 ° 82(Ьгв,431), 3,22(Ъгв 4Н) ° 3,67(в,ЭИ), 4,65-$,1(а,433), $>6-6 ° G(m, IH) f1,)6(4>J" 12,fitz>
Ш), 3. 66(в, lit) Бледно-желтое твердое"вещество
157-159
Al !CO ке м
62 Н, С-Оне (18|80-да) > 1,03(с,»1,63!е,331), 1,7-2,1(в,2П) °
2>4-2>6(в>2Н)> 3>46(e ° ЗН), 3,0-3;8(в,5Н) °
4>7-$,1(m,4Í), 5 ° 8-6>0(в,lн) ° 7,68(d, J«
«3 3 ° 2И в, И l), 8 ° 60 (s > 31! ) бесцветное .твердое еецество
382-104
Д||СО + 3
М>,Х
N.Í2
Транс Форне
И КЭМ-,-СММе
Транс (-) -йюрна н,м.
Ие
КЭМ (ми v )/
Иаомер Я
-КеNQN " (3)(,ц() НМЯЬ)
1 !(щМ)
8 ° Т-С". 3(,о
h, Окрааива» ние от
230 С,разложение
np>I.28ОвС н Вьью
266-269 (СОС1$ь DtlSO-d ) ° 3 ° 21(Е >д«6>333е>2Н) ° 4>0$4 ° 2 (в,2И), 4;68(а ° 2Н), 5,0-5 ° 2(а,4И) ° 5,6-6,0 (в, Ш) ° 8,10(В,112,2Йа,!Й), 6,17(в, IН) fDt3SO-dd+ DSO)I 3,32(в,ЗН), 3,3 4,!(а,би), 4 ° 85 5 2(а,4И), 5 ° 7-5,9(в,|Н), 7,98(d, J 12 ° 2нв,н0,.6>59(в,IН) (DlfSO-ddl3 1,03(в,ЗИ), 2,15 2 3$(m>18), 4,85 5,2(а,4Н) > 5 ° 7-5,9(в> IП), 7>93(>3>
313,2нв,lн), 8,55(а, Ш) fDl3SO»dd) I l ° 29(в>313) > 1 ° 1 1>9(а>213) > 4>85
5,1(а,4И) ° 5,7-5,9(а,lн), 7,93(4>З«13>2ив>
ИО, 8,5$(в,1И) (ОИЭЭ-аа) I 1 05(а, ЗН), 2,О$-2.,2(в,23|), 2 ° 75-2 ° 9(а, IИ), 4,95-5,05(в,4Н) ° 5375
5,85(в, IН), 8>0(d,J3333e ° IП) 8 Э2(в, !И) ° - ° ° ° ° ° ° °
t1S0»dd)I 1,8-2,05(а,2И), 2,Э5(в, Эн) °
° 6-2 7(а,lЙ), 2,85-2 ° 95(m> lн) 3,6-3 ° 9
6,02(о,ь»12,7Па ° 1Н), 8 ° БО(в ° Ilt) (ЬИЮ->3>): 2,0-2,25(в,2Н) ° 2,65(e ° Çll) °
3,4"3,8(в,4И), 4,03(Ьгв,lН); 4,82(°, Ио, 4,9-5,2(в,4И), 5,8-6,0(а,1Н), 6>46(d>
J«6.,35f3z,Ш), 7,89(d, З«IЭ,57нв, lll), 8,65(s, IЙ) (DtlSO-Я I 1 ° 7-1 ° 9(m,211), 2 ° 9-3 1(а,ZII), 3,77(Ъгв ° IИ) ° 4,9-5,2(в,5Н) 5,7-5 ° 9(в, Ш), 7,98(й, Э«12>2Йв, И|), 8,59(в ° IН) (DI3SO-d4): 1,23(Ьгз ° 331)»6-3,65(а, И|) °
1,96-2,2(в, Иl), 2,2-2,42(в, IН), 3>0-3,25 (в,1И), 4,05 5,2(в,4И), 5,7-5,9(m> fit), 7,9$((3,3 12,Л|з IИ)УО 50(в,lн)
ТО!360">3ь)|1>6$-1 95(в,2И), 1,88(в ° Зн), 2,8-3,1(а,и!), 3,$-3,9(а,2Н) ° 4,10(а,ls)
4 ° 8-5,15(в,4И), 5,8-5 ° 95(в, IЙ), 6 ° 36(d, 1 7,63на, ИО, 7,83(d,J34,2éç,fÍ), 8,60 (в,!И) 1836367
Иролол»ение табл.9
7 ч
1 (2
4 5 6
:":.... Г
НгЫ-(Ы,C-ctfo
ДНСО +
Вс и бледно-иелтое твердое вещество
83 I И
ДНСО +
3ttH
Бесцветное твердое вещество
ДНСО +
Бледно-келто актов,зеленов тв>вещество
ltHC0 +
Серое твердое вецество . бледна-ивлтое твердое Фещасгло -. э
fDtISO-бв)с 3,45(в,ЗН), Э,2-3,9(а,бц), 4,8-5,1 (m>4H) 5,75-5,9(а,ц1), 7 ° 73(d>J»13 ° Я(г,18)
8>64(в, И0
l9 t-195
ДНСО +
Всзм
Бледно-квлтое твердбе вещес тво
Ос{адно--келтое твердое вещество
ДНСО +
Etg tt
133-137
ДНСО + всзц
252 254
Си{611-двТ сO ° 96(d,J»6 ° 841lз,ЗН), 2,29(в,38), 2,2-2>4(m, IЙ), э,О 3>9(а>58), .4,7-5>0(а,цй), 5,6-5,8(а, 18), 7,1-7,3(Ъг,2Н) > 8>43(в, IH), f О!СПС->14) с >03(с{> J»6,348a > 38), 1,95-2, t (m, IH), 2,31(в ° ЗИ), 2,64>0(а ° 58) ° 4>8-5,1(а,цц), 5,1-5,9(а, 18), 7,74(d J»1Э,ТЙг, IЙ), 8,65(в, lц) .э бледно-иелтое твердое вещество
ДНСО +
Вс М
191-201
Бледно-келтое твердое вецество
IIHC0 +
ВСЗИ
{И!83 дв1с1>ОЭ(6>J 6 ° Ззца>ЗН)> 1,9-2 ° !(а,И0 °
2>31(в>ЭИ), 2,6-3 ° 9(а>58), 4,7 5,0(а>410, 5,6-5>8(а, IИ), 7,0"7,3(Ьг,2Н), 8 ° 43(в ° !H)
5 (Ж160бв + 0 Îjt 1 ° 9 гсз(а,гц) > 2,57(в,бц), Э,О-З>9{а>58 > 4,8-5,1(а,48), S,7-5,9(а, fH), 7,73(Й,J 13>SÉe>1È) > 8,66(в, IH) Бледно-иалтое твердое веце» ство
ДНСО + ес и
203-206 !
I с
Бледно-кентов I 150-151, твердое вещество
ДНСО +
Et u
Пелтое твердое зевес тво
4HC0 +
Et3H
Пелтое твердое вещество
f tEfS0 j t, 10 (d, J»6, 31!в > ЗЦ) ° 2,0-2, 2 (а, 1Н) °
2,8-4,2(а,sH) 4,75-5,1(а,4Н) ° 5,6-5,8(а,lH) 7,17 ° 4(Ьг>28) ° 8,45(в ° tt0
j С>СОСгвв Dt l| С 1 ° 13(d>д»6>84цг>ЗИ) 2 ° 2 2 ° 45 (а, 1И), 3,4-4,1(а>5Й), 4,85-5 ° 1(а,4Н), 5,75-5,95(а,!Й) ° 7,76(д>Ю»!3> 7Йв, И0 > 8,69(в, tH) ДНСО + всзи
217-220 бледно-иелтое. твердое вецество
ДНСО +
Всзи
227-230
ДНСО +
Etta бледно-иелтое твердое ащество
С!э Бледно-аелтов твердое вецество
106 A
ДНСО +
ВсЗИ
lO7 .-88
Мо-ЫЯЬ{ . ОУ
ДНСО +
Вс)8
Нелтое твердое веаастео
Обозначения: !Вйц> " динетилсульфоокись, e - синглет, d - дублет, dC - дробной дублат, с - триялвт, >t " квартет, bre - аирокид синглет, а нулютиллет, Пг Гц, br акрон>в{!
84 H It С-ОИа ,Нгм
36, -мс!2 ИеО ! сТранс-Форне)
НИ
31!, Il
СИ
ИеО- (Транс-форма)
Нг)4
89 fl Ы >С!э меО (Цнс-Форма)
H2N
90 -Httз,Ь{ИеО
{Цис "Форма)
° 91 и МЦИ cF .
И )4
ИЕ . (Транс-Форма!
92 с412
l Ме ..
93; ц (Транс-Форне) Су
Ме
Ией
14 {Цис-фобия
Ме Э- (Цнс-Форма)
Ме
95 i Н Ы- Ct>.
МеЬ{
Н
И -М, -!312 Ме Н 1 И- сУ
Ме
+И- э
101 мц Ме .В (7+ су
2 (Цис-Форне) н2 4
10г ц, г
Ме (Транс-форна) и)3 смнз гмел!,ь{-, НI4-, {Трайс-Фepна) 200,5-203 ИБО-йв1>3>50(в,ЗИ) ° 3>7-4,0, 4,35&,ss(m,sl0, 4 ° 1-5 ° 1(а ° 48) ° 5 ° 3 6>О(аэll0 ° 7>63(d>1»
° IЗ,Л(г, И0, 8,59(в,сц)
20г-204 (ПИВО-ав)>1,5-г,г(а,МО, г,ЗО (в,ЗИ), 3,49(>,ЗИ), 2, 3-3,3{а,7Й) 4,6-5, 1.(а,4ц), S,3-6,0(m, IH), ; 7,63(д, Э»14,2цг>!П) °, 3 (ttt(a,tH)
161 164 { fCDC13+ DIIS04-44)сЗ>43(e,зН), 3,2-4,2(а,бц), 4,3-5,2(а,4И), 5>6-5>8(а, !Ц), б, 6-6,9(bt,28), 3>52(а, И0
1 !
32 133 (!сС!30-44+ ОвО!с Э>ЭЭ(в,ЗЦ), 3,2-4,1(m,68),4>8Ээ2(а>4И)> 5эВ 6 ° 0(m ° IH)> 6>2"6 ° 4(m ° IH)> 7 ° 83
; {d> J»13 ° бцз,lц) ° 8,61(в ° 18) {)СИВО-эЯ 3,34(В,ЗЦ) 3>1 3,9(а,6Н), 4,75-5 ° О (ы,4И), 5>6-5 ° 3(m, !П) > 7,1-7,3(Ьг,28), 8,44(в, 18)
1 (Dt g1l0>97(d °,1 6>84Нв,зц) ° 2,29(в,зц),2,2-2,4 (а, И0> Э>0-3,9(а,58), 4,8-5>1(в,48) ° 5>7-5 ° 9(а>
Iи), 1,72(В,J»13,7цв,!П), 8,64(в, Iц) 242 245 !ШВО-д )с 2,0-2>4(а>28) ° 2,79(в,бц), 2 ° 9-3,9, (а,5П), 4,7 5,0(а,48) ° 5,6-5,3(а, IН), 1,17,3(Ьг,28), 3,47(в,lц) 234-233 (0830-4 ) 0,98(а,з-б,ВЗН*,ЭН), 2,05-2,25(m> 18)
Э>1-3>3{а,58), 4,75 5 1(а>48) ° 5,6-5,8(m,18), 7,05-7 ° 3(br >2Й), 8,42(в ° 18) 242 245 !ОИВО-бв! сг>5-3,5(а,BН), 4,8-5,! (а,48), S,á-б ° О (зс, fH) ° 7 ° 83(d,J«12 ° 2Пв,1Н), 8 ° 76(в,fB) °
224-227 {)ПцсО-б j с2 ° 5-3,S(m>88), 4,7-5,0(а,48), 5,6-5,8 (а,lц), 7>2 7,4(Ьг,2Н), 8,54(e, IH) 1836367
П,о соон
z Т
Таблице 10
Соеди нение
r Реакционный растворителе
2>2-2 ° 4(e, ИО,,ДНФ+ЕГ>И
5,6-5,8(е,1И) » .к " ". .. дпавВгзй бледно-желтое 220-224 вевестао
Иелтое твердое 237 240 вещество
Дне+.Нсзй! оо -»z
Пиридин+,".БУ бледно-желтое 202-207 твердое веце-, ство
197 Н ь.
1 бледно-желтое 240-243 аецестао
ИиридинздБУ
198, Н
199 !! ! г
Пиридии+ДБУ бледно-желтое . 234-237 твердое еецество!
200
Слегка желтый 168-175 порошок. дНСО+Вг И бледно-желтый 221-224 порозюк д)!СОВ!ай
2О! Ией
I, 202.
Бледно- нелтый 197-201 порошок
ДНСОвЕСЗН
Иелтьй порозюк 224-248
ДНСО+ВГ й
203 йн дНСО+Вс И бледно-желтый 203-208 порошок
204 Н
Иелтьй порошйк 228-2Э1
ДНСОВг и
205 дНСО+Вг и бледно-желтьй 160-178 порошок
206
Иелтьй порошок 230-234
ДНСО+Вт И
207 нгй
lItIC0+8rJ й
Иелтьй порозюк 152-160
288
ДНСОвеа К бледно-нептьй 246-248 порошок
299 нм,(н- . СГэСООН сн
CF ÑÎOÍ
CF Пелтьй порошок 250-.252
ДНСО+кггй
210 йгй !
21! бледно-желтьй 131-140 порошок
ДНСО+Вггй
СИ
" Нгг{ сг Nме CECOOH I!He op
Ме ;Т нс N е-(, CF3COOH сгэсоон; д ннЯН(($.48), ° СгэСООН
HN N-, .! / (IS,4S)
° сг,соой нмЯм- (18.4S)
Н,„СГЭСООН но нНгм
Изонер А CF5COOH .
Нгм CF
Изонеа А
Нгн 5 с!
° CF5COOH
Н0
Изонер В CF3COOH
Нгм, . - cF.
HO 1
Изонер 8 .
Ме
Н2N, cp.
N° сгэсоой.
Изонер д
» н>в в> сгэсоон
Изонер А
Нгм СГ
° сг соон !Иэонер В
Ме
Нгм CFgCOOH
Изонер 8 сг,со он
Е{
НЭН
Цис-Фариа!
Транс-фюрна1:!
HNmN И
CF5COOH
Внешний вид ) Тен-ра точки1раствооитель .И-ЯНР ! плавления,,с) е (Иелтое теер- 229 234, fDEISO">!з)>1,12(d.36,35йз,ЭН); дое вашество, Э, 1-.4, (m, 5Н) 4; 7-5,0(m,4Н), 7,1 7,3(br,2Н), В ° 46(з,lЙ) (DE!SO>ð 1 > 10(Ьгз, ЗИ) ° 2, 4-2 > 7 (а> lit) ° Э, 1-4 > 2 (m>5H), 4,8-5>2(а,4Н), 5,7;6,0(а> IИ), 7,78(dyJ 13>2Hr>IEl), 8,86(з,lН), (DtlSO-dI) 1>08(d,J"5>86Hz 38)э 2,4-2,6(а,lH) °
j 3,2-4,2(е,5И), 4,7-5,1(е,бй), 5,6-5,8(е, lй), I 7,1-7 ° 5(Ьг,ЯО, 8,45(в, IЙ)
fDtlS0-dg)11,9т-2,2(а,2Н), 3,94(в,28), 4,53(а,lН), 4,95-5,2(в,48), 5,17(a,lH), 5,7-5>9(в,!Н) „
8>15(д>Ю!272Из,lЫ), 0,65(е, ИО,9>1-9>G(bz ° 2И) I
fDttSO-Век): 1,85-2,25(в,2И). 3,5-,3.7(е.2И), Э,85-4,0(в IИ), t4;47(4,1Н),4,82(в, ИО, 4,85-5,1(в,>!П), 5,75-5,95(а ° il0 7,83 (d,JI4,2Из, ТН) 8,67(е, IИ), 9,10(Йга,2lt) fDEtSOMе): 1,8-2,0(в, IИ), 2 ° 05-2 ° 2(в,110 °
Э,45-3,6(е, ИО, 3,8-4,0(в, СИ), 4 ° 44(в,111)
4,6"5 ° 1(а,48), 5 55-5,8(в, IН), 7 ° 29(Ьга>2Й), В, 46(в,lн)! 8,6-9,2(br,2И) .
fDtISO-dr)t 2>3»2,55(е, ИО 3,55(Ьгв,2Ы) ° 4>85-5>05(а 4Н)э 5,75-6,0(m, 18) ° 7>81 (d J I3 ° Л!з, 1И), 8,22(Ьге,ЗЙ), 8,68(в, IH) fDIISO-d6)E2 35-2,5(e, IH); 3,54(Ьге,210, 3,69(Ьгв,2И), 4,75-5,1(а>4Н), 5,6-5,8 (m,1H); 8,20(Ьга,ЗН) 8,,48(в, tlt) (РИБО->!э) >2>55 2,7(в IИ) ° 4,0-4, 15(в,lН), 4,8-5,03(e,4П) ° 5 ° 75-5,9(m,lн) ° 7>60 (d>J 13>67Из,1Н), 8,04(Ьгв,38), 8,68(з ° СН) (D1ISOdg) 2>52-2,7{а,lИ) ь 3,9-. 4,1(а ° IÈ), 4 ° 75 5>0(а>4И) э 5 ° 6"5 ýÂ(e> 00 ° 6>9"7 >6 (br,2il), 8,04(Ьгв,ЗП), 8,47(в,1П) (DE!SO&6) i 1>13(д>ЛЗ>868з,ЗН), 2,0-2,35 (m,2H)> 4,3-4,5(а,tll) > 4,85-5>I(m,4Н) >
5 ° 8-6 >0(а,!Н), 7 > 87 И >312, 70з> IИ), 8,16(Ьгв ° ЗИ), 8,72(е, IП) (О!180-да) .1,! (6>Э"6>84ИЗ >ЗП) ° 2,0-2,38 (а,2И) ° 3,8-4 ° 1(е,2И), 4,3-4,45(а, 1И), 4,75 5>1(e,411)> 5,6-5,9(в,lИ), 7,1-7 ° 5 (Ьг ° 2È), 8,13(Ьге,ЭН), 8 ° 51(r,18) (ЬПБО-Вз)!! ° 19(>!>35>ббйз>ЗН)> 1,85-2,05 (е,1И)> 2,25 2,4(в,lЙ), 3,45 3,6(а,2И), 4,1-4>3(а, ИО, 4,85-5>1(в>4Н), 5,8-6,0 (а,lИ) ° 7,85(d,313>7Йз,1Й), 8,35(Ьгв,ЭН) °
8,71(е,1Н) (ОИБО">!З) 1,19(6,36,35Нз,ЗН); 1,8-2,05 (а, IИ), 2, 2-2,4(а,lй), З>8 4>0(а>IИ), 4 ° 05-4>25(а> 110 ° 4>8-5>05(в>4П) > 5>65-5>8 (m,1H), 7,1-7,5(br,2И), 8,31(Ьгв,ЗЙ), 8>,5О(е, IИ) (01!$0 в!6)ьо>8"1,0(е,ЭН)э 1 3 1 65(в>2Н) °
2,1-2,3 к:. 2,3-2,45(а,1И), 3,45-4,2(а,5И), 4,87-5,3(в,410 5>8-5 ° 95(в>!Ы) ° 7,79 (dýJI3вЛ1зв ИО > 8>05 8>35(а>ЗИ) ° B ° 68 и 8,67(сынглет, дев пика,lй) fDEtS0 )1 3,04(з,4И), 3,4 3,75(а,6Н), 4>05 5>1(в,410, 5,8-5 ° 95(e IÍ), 7,8Э (в!6,3!1,2!!з,Э1,95Из, !Н), 8,70(з ° IH)
8, 97 (Ьг в,210 (DE!SO ) в 3,01(е,4Н), 3,35-3,75(в ° 610, 4 ° B-5>0(e>410 ° 5 ° 6-5>8(e>.IÍ) ° 7 ° 7 ° 5 ° (а,28), В>47(>E>IÏ) 8,99(Ürr ° 2И) О!!Ю-Е,) ь1,18(6,3-6,84Ыз,ЗЫ), Э, I 3,6
1...,,; -, ° в, 78),.4,95-5,1(в,410, 5 ° 95-6,1(m,1Й) °
7>00(В,Э6>84йз>1И) ° 8>00(d>J I2 ° 7Ér,llt)
8,77(в> IН), В>8-9,1(br> IH) > 9,1-9,4 (br, IИ) 1836367
НЕ 1 нн мСР,СаОН (01180-Я -1«00(d,J 6,35НХ ° Çll) > 2,8-3,05 (а, IH) ДНСО+Еотр
3, 1-Зэ4 (в«5Н) ° 3 ° 6-3,75 (m 1Н) 4,85-5 ° 1 (в, 4Н)
5,75-6,0(в, 1И), 7,97(d,J 12,2НХ>111), 8,83 (в,1И), 8,9-9,2(в,2И) 212 Н
CP Иелтьвй лоро» 198-205 тюк
CP Иелтьй поро- 259-264
2!3 82Н
67 0>96(t,J 7 ° 4ИХ>38), 1,2S-1 ° 6(в>2Н), ДИСО+Ес)И
2>3-2>45(m>1Н) ° 3>5-3>75(в>2Н) > 3>8-3>9(m>181>
4,0-4,1(в,lИ), 4,75 5,0(â,4И), 5,6-5,75(а, 1Н), 7,25(Ьта,28), 8,47(в,lН) CP Иелтьв гюрсвок 219-225
214 НИ
1Р;150dg) 0,94(с ° J,,ЗИХ,ЗН), 1,25-1,45(в, 1Н)
1 55-1 75(в !Н) 2 05- 2(в 1Н) 3 55-3 75 (m,ill), 3,8-4,0(в,2Н), 4,75-5,0(в,4Н), 5;6-5,8(m,lИ), 7,26 (отв,2Н>, 8,48(в>ТЙ) ДНСО+Ес Н
Обозначения! ДНСО- динетилсульфоокись, в - сннглет, Ьта - вирокий сииглет, d - дублет, dd - двойьок дублет, t - трнплет, - квартет, а - нультиплет, br - ввврокий, Ыа - Гц. аблица 11
8невний вид
Тен-рв Рвстворитель Н-ЯНР тОчки >лввлания
P еах ц ионн ей растворнтель
БсОН+ДБУ
jfD7lSO-dj): 2,34(e,30), 3,1-3,8(m 88)
4,75-5,1(Н,4Й), 5,6-5>9(в,18), 7,2-7,6{Ьт,2И), 8,56(в,lН) Иелтое твердое 232-235 ввцество
109 12 НС!
7 1 10
Иелтое твердое 102-185 вещество бесцветное 270-273 твердое вещество НС1
ОООВНачввнль РИЗО - дииетнлс)«льфООхнСЬ; В - Сннглет, Ьт - вирокий, m - нуль гиплет, d - дублет ° Пв - Гц
F,, соон
v м
Таблица
Нневний вид
Соеднение
Тен-ра точки астворнтепь Ч-ЯИР
r т ялавления С
1 70-! 74
Реакционннй растворнтель (р)!ЯО-441! 1>05-1,15(а,ЗН), 1,6-1 ° 8(а ° 18), ДНСО+ВХЗИ
2 ° 3-2,45(в, 1Й), 3,55-3,7(в>1И) > 4,87-5 ° 10 (в,4Н) ° 5, 8-5 > 95(в, 1Н) ° 7 ° 75(d, J 12éç > Ш) °
8,7(в,lИ) 216 бледно-велтьй воровок (а,48), 5,65-S,8(m,lÍ), 7,31(Ътв,28), ! >,В>(,ill) Мелт>ьв поровок 160 169
217 н" энпсу ьфоокнсь1 в ну>ьтн,>лет б "
- ТРанс->boo»o
-н н
° СРЗСООН "
Цис-форма
ЕЬ
;СГзСаОН
"го
h о
НЫ). г- ОР
)(p
И
° ° сн5 CP (28>ЬS) (ЦНБСООН
»
ИИ СНЗ «СР
" (2S,bS)
ынрсоон (0880-а ): 1,7-2,2(в,28), З,З-2,9(,58), ВСОН+ДБУ
4>7-5 ° 1(а,4Н), 5,6-5,8(в,)Н), 7,1-7,3 (br,2Í), 7,60(в,lИ), 8,4!(в>18) вн««И$0-d j> ° 8 2э4(а>210> 3 ° 2 4 ° 4(в>5Н) ° ВсОН
4 >9-5,1 m>411) ° 5,7-5,9(в,1Н), 7,92(в,lН), 6,07(Й,J13,7Пв,!Ы), 8,61(в,.lН)"
1836367
1 1
u i- I
Z 1
А Сб б
I
1
О(1.
I - б дб - С
ВИСВ !
I а в со
О, 33 3
«ож б
«о С
1 1
Ыч б
03 О 1
«С 3 1
ВСВ В(0 !. ль
ОСО В (0
Аg"
«О» 1
«л
-Е- I О
1 X о ч
t! о 1 ч 1 к I сс б
1 (l (i
:Т I д -с в
° 1 мЪ 1
«с(В! В
CO I
I е l
4l Тб «t Т(Ol (ОВ Е . ° е
1 1 i
1 Ф Z (а. о !
I I
1 1
1 I
l 1
3 1
1 В ! 1
I 1
1 1
1 t
1 I
1 (I I
1 1
I i
1 I
1 1
1 1
1 (1 В
1 1
1 I
1 1 о с,э
X сд
ТОЬ(Ойаб
I о
О(Ф
В 1
Ол с 3 р(*0
С В
1 -е
C(C(ТС 03 с 1
sco
«
O(°
С( е
-AO вод
««с» сч ! ««!
CO glj сч в«сс ...Г о
Л.
I ol» о
«(! сч
-в ль сб
ТВ л
°,В
° (В
lO
О
С
-SM
1 s ! б«а«с
Ф I б ОВ с(М I
1 1 1 М
Т 1 1 «С
1 ВО M
С(С I Тб
В
I y
lD I CC 1 л
O (С В- и
I 1
I- l (МЕ
1 1 и
4 (ОЛ
1 б ОВ 03 ! с 2 *.л ь б О»(ч эо
1 Z б ф - I В ° «*
М Е б !.Т(С!
I-- - !
I Ь Т
1 д
Л (= с (0 У ! с
1 б ! <-
I r
I 1
I O3 1
1 !
° Я
Се (— — (1 I
° (1 с
{бе(«С
ЧТ (сч
1 О, О3 1, В"\ (3;!
ВЧМ
° .
1
1 !
1 б 1 ! и а е (В Л Pg «1 1 ауХ д с Я с 5 Я
) o s
+ «
ТЫ
3С, :! оз с (- 3 р 1 !.
Т
I! - ° .1 б р!
1 O с
1 Ъ ! Т
I (в
l !
1 ф
1 с Ф
О\ м
ВЧ! ч т 1
CO е (ч! ОВ!
8 о о Qz«,Р ф Дъ1
1 Е а и (30 Т, С
Ф с
С в с « (3 3 с с с тс (3
I с
l щ б. а
1 !
1 I
1 1
I 1
I 1 ! 1
1 ° I
t I ! I
1 t
1
1 1 ! 1
1 ! 1 б 1
ВО 3 1.1
i) с%
:с
5 В с
В.
I u j3 (3 1. х
1836367
1
t ! и а о
ol 1
I A I
v c а э I
a l1
1 а и4
Ы
+ н о и
tI3
+ л
ct O3 Qf
l4
,О (О l
Ъ(4 (ММ л и сО мЪ
3 Оъ * (! (Ч ° и л (Ч(Р
1 О(О
3П
«Н 1
Н
СЧ «4 » Ci
" ссс (Ч «И
1 С Ъl
° И (О(Л о о сч (Ъ и
Ф «О( ОЙ П«л а о PO3 "а
О-M7М
Ф(I И оо с! с«4 M In
Ю . (.3 к
I
1
1
I
I
1
1
I
I
I
1
1 (1
1
t
3 !
t !
1
1
l
4 !
1 р
Й(о и л «СО
1 Ф
«(Ъ ао 4 ъ,О (««3 (Ч
1 (4,M k
«Н ч
D3(«Р
О 3
И ° (4 I Cl
4 Ф -«,О 41
» cn ol
C4 *
«л л (Ъ Dt M
1 (3! с»ъ Пл
О ж 23
Фай о 4О(«.О ((П Р оо «1
ИМ
° « О сп «Р -«
М «(»
«л л
MO( ч л Нл (О (О сЧИП «Н
О
In оФ м Т
ОЪ
«И о
«л « с-ъ П со О
41
ОР л
«а и
Я (Ъ
» «4O О О» с!
L4 M И Ф
I«« (4 «3
О3
О «
«л (1«1 л П
Н 44
«л
Ч
D In
«о и
° Ъ
I о» о
ОЪ Оъ
-Лсо Нсч о
«о
=7Й
- СО (4 * (! Р
41
3(° °
t4 О
44 4g (:0l «Оъ ((ъ л
4l с
И.
О Ос
О
1Л
l3I
Р3 л
e * и
° O3
ОС
ОЪ OO
И (Ч и
Н" л
OM -Ф
D3
33
In л
О
В
lg
Е
5.
4 .О
I а са
44
I((О
1 о
B (4
Р4
\3 с Ъ
It В Р
1 IO Ol 1 хо фо
l сч !
«Ъ
С4
С4 с 4
СЧ !
И
Y (Ф сЧ (4
\Ч
CI (4 а сф (ЛО (3
1 I с и I
1 " 1
1 3 1
I 1
1 !
1 I
3 5
1! 1
1 I (4 1
1 I
1 3
1! 3
I 1
Q 1
34l с
В с z о
П
Д
ОЪ
ID C«I а В
g Ç
Е
Р эЯ
СО Y
В о а о с
2
Ч
cI x
z
I- Y
Ч
3О
I. е
Ц
1.
X
v с е
ID Z
О О е о о с
v
X х
I () ,z
1
3 с !
1 !
1
t Лс
1
,,CJ
1 !
l о
Ч и у
I1 ч
Z ъ,3
Я
3 м
И (Ч
-Р, И сч
И
«Ъ сч! о
I 1
3 I
1 l I I
Х CIA!
I и Я ф ахи(3 Ol X IO u I (аoaal о«
1 3
i I IO
1 ИО(I 1 СО
1 3 «С»
I l М ! 1 °
I 1 л
3 ««D3 ! ! О(1 *Н
1 I П
1 О4
1 l Ф *
I О
I I сЪ
1 t oo
1 I И
1 с Ф ! I a
1)(\««
1 (3I
1 1 « О!
1 О. 1 л(Ч к б «41 сС о Н
1 (3
° Ф ао
l l
1 о
1 .О l и 3 °
1 I «Оо и
1 ID 1 (Ъ л мл х а 1 (Ъ
1 Q I л(л»
I чФ4
1 I (O|ò 1
1 а
3 О. 1
I I (— — 1
° 1 Хо °
Уо I ! ! Рit
3 Z 1«1
3 e e I
1 1 афс (ч ! 3
1 Хф (о
1 ID 1 (1-С (СЧ
I ! 1
1 X 1 (У
° 4l u a (z с ео, I 44 t 4D C
1 1
1 ! Ь
1 1
1 I
1 —
1 1
1 I
1 I
4 1
1 1
О
I 1 б
ЕZ 1(Ч (3e (ю
IC4Z (сч о о 4-(У
z о
I X ( (Y
1 m
1 Э
I О.
1
1
3 !
I
t
mt.
1
IO б
1
1
1 с r
O3
lO 1 О. ! r
I-(с
I 7t
I \-! л
1 Х а (В и
1 О
1
I ! (1 Х х
I Х о б I
I в z ! о е 3 О ох !сч
1 л(ОИ(1
+ .(! у
Д 1
I
1
I
1
t
«
1 I
1
t
I 4l с
1 L х х и
5 Ф
3 О
1 !
1 3
I u а В 4
Q**t 3
ХО 3
3
l e а л z
Н па 1 и
o0t 6 ! !.ф и о t o
1 а
v (3,„
I
I 5
3 О ! !
1 Z
1 Z
Z е ! У
l IO
I Z (и
M ° ОО
1836367
i at х л и
Ы
С3
Сс
K сс х и
Ь(t о
° 3
С3
С3 х
33 о (.3
z. (Р о а3
ЧР х и
Р3
О
Ф
О с\ (О
I ф I Ос И
° Р I n(ncn ! Р I a«(! и
ИО I! ъ ( б !
1 I I
1 t
1 < 1
О (Ч
1 сч
Оа сч
\ Ъ (ч
1 (O (Ч
Ч
4 м
z( .,1 и со Р а3 О.I!
1 са а о Я е о о с
C)
С) т (Р
3х с
1 O
1 а
1 Z
1 а
CO
t с ° (ч л
ns (ДО I,Î л сч
° о
Z t 3
I Z Z 1
РОа(1 !S O t и(-!
o us
I O lO 1 (О.as
I 1 — 3
I 1
1 1
I I
I 1
1 1
1 I! I
Ol б 1
1 3
1 3
1 I
Z 1 1 с s, I 1
1 I
lO I 1
1 1
I- 1 I! 1
3 1
I О 1
I 1
1 с 1
I (!(! +.1 (Ъ 1 (I
I Л 1
o zs
) — 1
t f
3 ! Р
t 3 1
1 Д 3
à — ) 1
1! с сч
1 1
1 !
1 а1
„(ЪРЪ 1 OS ° с 1 I
1 !
1 1 ( О Ф и и
1 л(О
0 °
° CO и
Р3 х х в о м
«съ и
Ol П Р3 и ю л о1
ОС» Ф (С О ° ъ О
Ф (л(сч
«Ос а В и л .О Ъ о °
Ос Х сЧ °
LJ . «t х °
Р3 всчаъ Н в .И
О
° и
° с °
3 (O °
ЧЪ чъ ° ° C3 (3 Я
° Ос в
Р(«л
Т а Ф « и(х
О Оа пп н
«сч (Ъ а (Ъ
Z3
° т л (° ° Х
Ча«3»
G(n (ф в
Рф с" Ъ л
57 с!
И ОП .О с ° и
«Ид в ч! сп х
Ф Ф аА" и «х ,О (Ъ
OO Cn g (Ч Р3 ОЪ
° 8aO» (с °
МЛ 3» tn л ОЪ
\ (О
Р3
В1
» (Ч
-о счо»
3 (O
ЧЪ °
Oa ««t
=#i х
-sz:л
33мь «а
-о н
ВУЙ О
«л
«(3 В
I Ъ
an
O««О
Ими
° (O 3 (л (.-" чс о -вч
С 43\ Ъ о «л ъ CO
-в сч лх и (ъ
«О Л °
И -1»
g (n съ а
Ъ О сЧ о«»o t«
° Ъ СО с Р3
-so O
«СО
СЧ Ol х
«и
° и и в
О (.чм an ч (4
5-хАА
° - «о
iS -3 (° Оч
Ос °
Ф
Р\ I !
»»ап
° n Oc л В
«ч (Ъ
О (О
« (Ч д осл
- -в
И (Ч «" O
Д с с (х д so -3 Ъ
««s «в и ° п (ъ an (Ъ * ° (Ч (Ч
Р3 О мъ ч! о!
° в ° ((О мъ хпд .О, (ЪВ «В (Ч!
1
I
I
1
1 (1
1 1
1 N ! х
1
О
Р а
S 3I
1 S
1 и
3
1 3 с
I Z
z ! (1 .б
3 %!
t ! .
Р
1 O с с
1 и!
%
1! л
1ф
1 1,3 а
I (Z
1 1
g )л х .1. о
О
Ри и
Щ м
-! о и (.> (Ъ (J
1)
4 м
С>
С) .3
ff
4 и (.> и
Ю б
t1
I !
7 г
f
Н G о>
U> зъ
< 1
О с
Lf
CL
I х и г о
О. о
1"
U о
CJ
lG в
f f о
О
О I - о
О о) л
° H оз
1 г
I
1
I с
1
1
«J
Ñ1 О .= x з îo
Ъ (О CL
t63
О а
3л
Г
О о
z o
З с (7 -)
О О
1<
<з
I и
f6
З )
О
z сз о о
Ъ п сз (О
С4
ГЗ—
Э
О С)
f C>
Ъ: лЪ
О о х г
3 о
Г-
z. т
ГЗ а
fn и с 3
С> с> с I
С7 с
cl
C О с! !
z. со О с4 т г>
СЪ
° О О
Г4 л« и
l—
1 с
Iо о
:с X
3 П
О г) П
f c. о о г
r, :3
\- (l v а о
В о«4
1 С1 о о
z c
f. 1
I- \
М
С; V З н о ! г о. о ., с со з( о >I с о
QI З
Z O
I C. а о с:
f т
О О
"J Б
=.г г а о
G O о а г)
3 (6 )I. (J 3 а о
СЪ О
X о
<1
3 г—
I
1
l
L1
t4 л л
tJ
z о со
О з и
О
I
О
X (с
I! C«
<.3
:E L
1
1
I
I
I !
1 !
3 с»
1 1 о
Ъ !
1с
О.
z т.
С( т
ГП ч о
lD
С>
О
ic о о
f г.(1
I с4
ОЪ с
С 1 о
О) 3 г, i
О I
1z а I а
С) I
1- 1 о 1
О 1 с i
I» — 1
I
1
l
1
I !
I
I
t !
1
f
I
1
I
3
1
I
I
I
I (I
I
t !
I
I
C> f
I
О
z с,) I
L1
ff!
f6 t
С; 1
С I — 1
1
l
t
1
I
I
I
1
3
I
1
1
1 (3
l
I
3
I !
П
«и
I
П и - о л
«,О с ъ
C 1 с"Ъ (4
«О
- и <О
f.Ч <О >
1 .О
О
° л (Ч . ., Г4 т— («tl (о (Ъ «) О 3 °
1 О (J
Ю о> (4 т
:! о
iJ .3 ОЗ
Н" ст са
f6
3f д
ЪО .
М! (6
*Ни
Х:1 (3 гl СО и (Ъ
1 Гт- и с 1
«С3 (Ъ
Х с 4 т
П
L! () о
О) О <4
3 — с ъ c) с 1 о>
П ъо
7 и и (гъ с 3 с.( О х
Н О ! .О
«
С, 4L> -3 о(Ъ
Ю i
67 г4
> !
I .3
П С4
n o с(I
-о
Г 4 t6
I О
M о «л с((О
:О . с.l
Н х з (О ПЪ M tl
I оз . (ъс". с) о
«П сч т >ъ о>
О ОЪ
П с> .-„ т! . О .1
/ ) х (4
Н о—
ЧС> О с4 с с ъ л л
I о ° c>
<4 (I
-НХ т, т х
«т )
CI
I О
cfJ
f)
1 т о! 1 т
"о «и
4„1 "-, О
О =- сч (3
1 г\ т гт с4
cl П с4 И с 4 N .т х (l
11 .О II
Х " 3
П сl оь
Н зл и ио
- П" (-1(Ъ о и (3 . с, I
ОХ О
«о
<1
<. > О!
Р
43
«Ъ
4 у
О и
С4
Ъ
GÕ
I6 ъа
««(О
= (о
С 4
П л т N
I иГ !
Ъ т
ll
1 чо> I
ГЪ
If
П т
С( о о
3- С> -"
О О
О
«О О(Lt О г>ОО о 3-О
